CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показатели овариального резерва в условиях гиперлептинемии
Азизова К.В., Волкова А.Р., Дора C.B., Галкина О.В., Ермолинская Т.С.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ожирением, что неизбежно ведет к увеличению распространенности целого ряда ассоциированных сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Жировая ткань - эндокринный орган, вырабатывающий активные белковые гормоны - адипокины, из которых наиболее изучены адипонектин и лептин. Показано, что их дисбаланс может приводить к нарушениям репродуктивной функции у женщин.
Цель исследования - оценить концентрацию лептина, адипонектина и показателей овариального резерва у женщин с различным индексом массы тела (ИМТ).
Материал и методы. Проведено наблюдательное проспективное исследование 84 пациенток в возрасте от 18 до 44 лет. Соответственно критериям Всемирной организации здравоохранения, пациентки разделены на группы по наличию избыточной массы тела или ожирения различной степени и уровню антимюллерова гормона (AMГ).
Всем участницам исследования был выполнен забор крови для определения следующих показателей: АМГ на 3-5-й день менструального цикла, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон, эстрадиол, лептин, адипонектин, глюкоза, инсулин, рассчитан индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (от англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance).
Результаты. В настоящем исследовании показано, что у пациенток с избыточной массой тела и ожирением наблюдается повышенный уровень лептина по сравнению с контрольной группой и пониженный уровень адипонектина по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. При увеличении ИМТ увеличивается и показатель HOMA-IR. Также с увеличением ИМТ снижалась концентрация АМГ в сыворотке крови испытуемых (г= -0,28; р<0,05).
По результатам анализа была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем лептина и ФСГ (г= -0,26; р<0,05), а также между уровнем лептина и уровнем эстрадиола (г= -0,34; р<0,05).
У обследованных женщин по мере увеличения концентрации лептина снижались уровни ФСГ и эстрадиола. Адипонектин, в свою очередь, коррелировал с уровнем лептина (г= -0,33; р<0,05) и ИМТ (г= -0,44; р<0,05). Между уровнем лептина и АМГ значимой корреляционной связи не выявлено.
Заключение. Следует полагать, что своевременная профилактика метаболических нарушений позволит улучшить показатели фертильности. Снижение массы тела, интенсивная физическая нагрузка, модификация образа жизни женщины необходимы для восстановления овуляции, а следовательно, для увеличения шансов на физиологичное зачатие и улучшения исходов беременности.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Азизова К.В., Волкова А.Р., Дора С.В., Галкина 0.В., Ермолинская Т.С. Показатели овариального
резерва в условиях гиперлептинемии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 2. С. 14-19. D0I:
https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-2-14-19
Статья поступила в редакцию 06.02.2024. Принята в печать 06.06.2024.
Ключевые слова:
овариалъный резерв; ожирение; адипонектин; лептин; фертилъностъ
The indicators of ovarian reserve in conditions of hyperleptinemia
Azizova K.V., Voikova A.R., Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry Dora S.V., Gaikina 0.1/., of Health of the Russian Federation, 197022, Saint Petersburg,
Ermolinskaya T.S. Russian Federation
Abstract
In recent years, there has been a widespread trend towards an increase in the incidence of obesity, which inevitably leads to a rise in the prevalence of a number of associated cardiovascular and metabolic diseases. Adipose tissue is an endocrine organ that produces active protein hormones - adipokines, the most studied of which are adiponectin and leptin. It has been shown that their imbalance can lead to reproductive dysfunction in women.
Purpose of research - to evaluate the concentration of leptin, adiponectin and ovarian reserve indicators in women with different body mass index (BMI).
Material and methods. A prospective observational study of 84 patients aged 18 to 44 years was conducted. According to World Health Organization criteria, the patients were divided into groups according to the presence of overweight or obesity of varying degrees and the level of Anti-Mullerian hormone (AMH). Blood sampling was performed for all participants of the study to determine the following indicators: AMH on the 3-5 day of the menstrual cycle, follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone, estradiol, leptin, adiponectin, glucose, insulin, the Homeostasis ModelAssessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) index was calculated.
Results. This study shows that overweight and obese women have increased levels of leptin compared to the control group, and decreased levels of adiponectin compared to women with normal body weight. With an increase in BMI, the HOMA-IR index also increases. Also, with an increase in BMI, the concentration of serum AMH decreased (r= -0.28,p<0.05).
According to the results of the analysis, a negative correlation was revealed between the level of leptin and FSH (r= -0.26, p<0.05), a negative correlation between the level of leptin and the level of estradiol (r= -0.34, p<0.05).
In the examined women, as the concentration of leptin increases, the level of FSH and estradiol decreases. Adiponectin, in turn, correlated with leptin levels (r= -0.33,p<0.05) and BMI (r= -0.44,p<0.05). There was no significant correlation between the level of leptin and AMH.
Conclusion. It should be assumed that timely prevention of metabolic disorders will improve fertility rates. Weight loss, intense physical activity, and lifestyle modification of a woman are necessary to restore ovulation, therefore to increase the chances of physiological conception and improve pregnancy outcomes.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Azizova K.V., Voikova A.R., Dora S.V., Gaikina O.V., Ermolinskaya T.S. The indicators of ovarian reserve in conditions of hyperleptinemia. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions,Training], 2024; 13 (2): 14-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-2-14-19 (in Russian) Received 06.02.2024. Accepted 06.06.2024.
Keywords:
ovarian reserve; obesity; adiponectin; leptin; fertility
В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ожирением, что неизбежно ведет к увеличению распространенности целого ряда ассоциированных сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них более 650 млн страдали ожирением. К 2025 г. распространенность ожирения во всем мире превысит 18% у мужчин и 21% у женщин. Таким образом, в XXI в. ожирение приобрело характер пандемии [2].
Широко известно, что увеличение массы тела часто сопровождается развитием инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, запускает каскад патологических процессов в орга-
низме. Помимо метаболических нарушений, имеются данные о влиянии ожирения на репродуктивную функцию. Изменения могут затрагивать как центральную, так и периферическую регуляцию половой функции, что клинически проявляется в виде нарушений менструального цикла, снижения способности к зачатию,увеличения процента выкидышей и ухудшения результатов экстракорпорального оплодотворения [3,4]. Нарушение репродуктивной функции у пациенток с ожирением и избыточной массой тела может быть связано, в частности, со снижением овариального резерва, одним из показателей которого считается антимюллеров гормон (АМГ) [5]. Патогенетические особенности снижения фертильности у женщин с ожирением в настоящий момент до конца не изучены.
Жировая ткань - эндокринный орган, вырабатывающий активные белковые гормоны - адипокины, из которых наиболее изучены адипонектин и лептин. Показано, что их дисбаланс может отражаться на гипоталамо-гипофизарно-гонадной регуляции половой функции, фолликулогенезе, оогенезе и сте-роидогенезе [1].
Лептин - пептидный гормон, вырабатываемый в основном клетками белой жировой ткани и регулирующий изменения пищевого поведения, массы тела, эмбрио- и ангиогенеза, ли-полиза, иммунного ответа и репродуктивной функции. Его уровень в сыворотке крови прямо пропорционален массе жировой ткани [6]. Рецепторы к лептину были обнаружены в тека-клетках, клетках гранулезы, ооцитах, клетках эндотелия кровеносных сосудов яичников, эндометрии. В исследовании 1. МегЫ и соавт. показано, что лептин в высоких концентрациях подавляет уровень АМГ, и это препятствует овуляции, снижает продукцию эстрадиола и прогестерона, нарушает развитие фолликулов, приводит к апоптозу клеток яичника, снижает рецептивность эндометрия и ведет к его истончению [7]. В эксперименте показано, что повышение уровня лептина пропорционально снижает уровень и другого показателя ова-риального резерва - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у крыс [8]. В контексте изучения потенциального влияния лептина на репродуктивную функцию женского организма важно отметить, что пик уровня лептина совпадает с пиком лютеи-низирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола [9]. В исследовании А. АЬсШ1а11 и соавт. была выявлена значимая отрицательная связь между содержанием лептина в крови,уровнями ФСГ и ЛГ у фертильныхженщин и женщин с идиопатическим бесплодием. Положительная связь наблюдалась между уровнями лептина и эстрадиола, АМГ, а также соотношением ЛГ/ФСГ [10]. Однако в исследовании М. Ватд и соавт. значимой разницы между содержанием лептина в крови у женщин с идиопатическим бесплодием и фертильными женщинами не выявлено, но также была показана положительная взаимосвязь уровней лептина и эстрадиола [11].
Другой не менее важный адипокин - адипонектин. Хорошо изучены его протективные свойства, такие как антиапоптоти-ческие, антифибротические, противовоспалительные, а также способность усиливать чувствительность клеток к инсулину [12]. В тканях репродуктивных органов рецепторы адипонектина расположены в основном в яичниках, маточных трубах и эндометрии [13]. В некоторых работах в области репродуктивной эндокринологии были получены результаты, отражающие наличие взаимосвязи адипонектина и показателей овариаль-ного резерва [7,13].
На сегодняшний день недостаточно данных о взаимосвязи овариального резерва и дисбаланса адипокинов, вырабатываемых жировой тканью. В настоящее время исследований по изучению влияния эндокринной дисфункции жировой ткани на репродуктивный потенциал женщин представлено относительно немного, что подтверждает актуальность данного исследования.
Цель исследования - оценить концентрацию лептина, адипонектина и показателей овариального резерва у женщин с различным индексом массы тела (ИМТ).
Дизайн исследования. Одноцентровое одномоментное сравнительное исследование.
Материал и методы
В исследование были включены 84 пациентки в возрасте от 18 до 44 лет, наблюдавшихся в Клинике ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.
Критерии включения: женщины репродуктивного возраста (18-44 лет), подписавшие информированное согласие.
Критерии исключения: наличие новообразований любой локализации, беременность, лактация, ранняя/хирургическая менопауза, синдром поликистозных яичников, любые хронические заболевания в стадии декомпенсации, оперативные вмешательства на органах малого таза, химио- или лучевая терапия в анамнезе, прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних б мес.
Соответственно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), пациентки разделены на группы по наличию избыточной массы тела или ожирения различной степени и уровню АМГ.
Выборка формировалась случайным способом на основании медицинского осмотра, включавшего сбор анамнеза, определение антропометрических и лабораторных показателей в соответствии с заданными критериями.
Всем участникам исследования был выполнен забор крови для определения следующих показателей: АМГ на 3-5-й день менструального цикла, ФСГ, Л Г, эстрадиола (иммунохемилю-минесцентный анализ, анализатор DxI800 Beckman Coulter), лептина (иммуноферментный анализ, ИФА), адипонектина (ИФА), глюкозы (SPOT-фотометрия Beckman Coulter AU), инсулина (метод иммунохемилюминесцентного анализа, анализатор Liaison XL Diasorin). Рассчитан индекс инсулинорезистентности H0MA-IR (от англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле: инсулин (мкМЕ/мл)хглюкоза, ммоль, л/22,5. За референс-ные показатели были приняты следующие значения: АМГ -0,07-3,39 нг/мл, ФСГ - 3,5-12,5 мМЕ/мл, ЛГ - 2,4-12,6 мМЕ/мл, эстрадиол - 68-1269 пмоль/л, лептин - 1,1-27,6 нг/мл, адипонектин - 18-39 мкг/мл, глюкоза - 4,1-6,1 ммоль/л, инсулин - 2,6-24,9 мкМЕ/мл, индекс H0MA-IR - 0-2,77.
Обработка результатов исследования выполнена с помощью статистической программы SPSS 16.0 (SPSS Inc, США). Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение (при нормальном распределении значений признака) или в виде медианы (25-й; 75-й процентили) при распределении, отличающемся от нормального. Межгрупповое сравнение значений количественных признаков проводилось с применением t-критерия Стьюдента и ¿/-теста Манна-Уитни соответственно. Сравнение частотных показателей в независимых выборках проведено с помощью критерия Пирсона х2, а при числе наблюдений в одной из ячеек четырехпольной таблицы <5 - с помощью точного критерия Фишера. Корреляционные связи и различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Средний возраст обследованных женщин составил 27,1+0,4 года. Участницы исследования были сгруппированы по ИМТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Основную часть обследуемых составили пациентки с избыточной массой
Концентрация адипоцитокинов, НОМА-1Р и показателей овариального резерва у пациенток с различным индексом массы тела
Показатель Пациентки р-критерий
с нормальной массой тела (п=27) с избыточной массой тела (п=23) с ожирением I-III степени (п=21)
Лептин, нг/мл 17,76 44,74 109,9 Ho,ooi
Адипонектин, нг/мл 2,76 1,35 1,09 0,005
HOMA-IR 2,06 2,36 5,66 0,002
АМГ, нг/мл 4,5 3,8 3,09 0,5
ФСГ, мМЕ/мл 7,5 6,4 6,1 0,68
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
250,000-
200,000-
¡.150,000-
100,000-
50,000-
0,00
о
о
° 0
о 0
©
®о о
ОО 0
О&ЦдО О
°° ° R Sq Linear=0,066
,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 ФСГ
Рис. 1. Корреляция между уровнями лептина и фолликулости-мулирующего гормона
тела и ожирением (п=44). Статистически значимых различий по возрасту, национальной принадлежности между участницами не выявлено. У всех пациенток были оценены уровни адипонектина, лептина, АМГ, ФСГ и эстрадиола, рассчитан НОМА-И} на момент обращения. Результаты данного сравнения представлены в таблице.
У пациенток с избыточной массой тела и ожирением наблюдалось повышение уровня лептина и индекса инсу-линорезистентности НОМА-И} по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. У пациенток с избыточной массой тела и ожирением отмечалось снижение уровня адипонектина в сравнении с женщинами с нормальной массой тела. Также у обследованных с увеличением ИМТ снижалась концентрация АМГ в крови (г= -0,28; р<0,05).
По результатам анализа были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем лептина и ФСГ (г= -0,26; р<0,05), а также между уровнем лептина и уровнем эстрадиола (г= -0,34; р<0,05) (рис. 1,2).
У обследованных женщин по мере увеличения концентрации лептина снижается уровень ФСГ и эстрадиола. Адипонектин,
<9 ° „о 0-О о
0 о
о ОО
о о°° о
100 150
RSq Linear=0,106
120,000100,00080,000-
ш
I 60,00040,00020,0000,00
50 100 150
Эстрадиол
Рис. 2. Корреляция между уровнями лептина и эстрадиола
в свою очередь, коррелировал с уровнем лептина (г= -0,33; р<0,05) и ИМТ (г= -0,44; р<0,05). Между уровнем лептина и АМГ значимой корреляционной связи не выявлено.
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что у женщин с избыточной массой тела и ожирением наблюдается повышенный уровень лептина по сравнению с контрольной группой и пониженный уровень адипонектина по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. При увеличении ИМТ увеличивается и показатель НОМА-И}. Полученные в исследовании результаты в целом сопоставимы с данными отечественных и зарубежных исследований.
В представленном исследовании уровень лептина в крови отрицательно коррелирует с уровнем ФСГ (г= -0,26; р<0,05). У пациенток с гиперлептинемией фиксируются более низкие значения ФСГ, эстрадиола (г= -0,34; р<0,05), чем у женщин без избытка жировой ткани. В исследованиях, проводившихся ранее по данной тематике, было описано влияние гиперлептинемии
и лептинорезистентности на секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса [14]. Изменения центральной регуляции репродуктивной функции могут способствовать супрессии го-надотропин-рилизинг-гормона, что сопровождается снижением секреции ФСГ и эстрадиола соответственно. Эти патофизиологические процессы нарушения сигнальной функции центральной нервной системы вполне могут объяснять полученные результаты.
Нарушение синтеза и секреции эстрадиола при повышении концентрации лептина может быть обусловлено различными патофизиологическими механизмами. Так, известно о процессе ингибирования лептином инсулиноподобного фактора роста, который в физиологических условиях стимулирует выработку ФСГ и соответственно эстрадиола. Помимо вышеперечисленного, отрицательная корреляционная связь между лептином и эстрадиолом могла быть результатом лептинорезистентности и снижения центрального влияния лептина на пульсаторную активность гонадотропин-рилизинг-гормона [15].
В немногочисленных зарубежных исследованиях, посвященных оценке влияния гиперлептинемии на синтез и секрецию главного маркера овариального резерва - АМГ, описывается отрицательное влияние данного процесса на его продукцию клетками гранулезы. По результатам данного исследования не
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
выявлена отрицательная связь между уровнем лептина и концентрацией АМГ, однако выявлена отрицательная корреляция между АМГ и ИМТ (г= -0,28; р=0,001). Вероятно, полученные результаты связаны с относительно недлительным анамнезом ожирения и еще не сформировавшейся резистентностью к лептину. Также существует потребность в проведении дальнейших исследований в этом направлении с большей выборкой пациенток.
Заключение
Крупных рандомизированных проспективных исследований в данной области проводилось относительно немного. В условиях пандемии ожирения особенно актуальна проблема своевременного выявления и лечения пациенток с избыточной массой тела и ожирением, особенно на этапе планирования реализации репродуктивного потенциала.
Следует полагать, что своевременная профилактика метаболических нарушений позволит улучшить показатели фертиль-ности. Снижение массы тела, интенсивная физическая нагрузка, модификация образа жизни женщины необходимы для восстановления овуляции и, следовательно, для увеличения шансов на физиологичное зачатие и улучшение исходов беременности.
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация:
Азизова Каринэ Валентиновна (Karine V. Azizova)* - аспирант кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой имени академика Г.Ф. Ланга E-mail: rika94@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2462-3320
Волкова Анна Ральфовна (Anna R. Volkova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой имени академика Г.Ф. Ланга E-mail: volkovaa@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5189-9365
Дора Светлана Владимировна (Svetlana V. Dora) - доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой иимени академика Г.Ф. Ланга E-mail: doras2001@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8249-6075
Галкина Ольга Владимировна (Olga V. Galkina) - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией биохимического
гомеостаза Научно-исследовательского института нефрологии
https://orcid.org/0000-0001-7265-7392
Ермолинская Татьяна Сергеевна (Tatyana S. Ermolinskaya) - студент IV курса лечебного факультета
E-mail: tatiynf4ka@mail.ru
https://orcid.org/0009-0009-4464-5912
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдусаламова А.И., Беттихер О.А Руденко К.А., Беляева O.A., Ней-маркА.Е., Зазерская И.Е. Роль адипокинов и грелина в регуляции овариальной функции при ожирении // Ожирение и метаболизм. 2022. Т. 19, № 3. С. 324331.
2. Всемирная организация здравоохранения. Ожирение и избыточный вес. 2021 [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/ detail/obesity-and-overweight
3. Barbe A., Bongrani A., Mellouk N.. EstienneA., Kurowska P, GrandhayeJ. et al. Mechanisms of adiponectin action in fertility: an overview from gametogenesis to gestation in humans and animal models in normal and pathological conditions // Int. J. Mol. Sei. 2019. Vol. 20, N 7. P. 1-37.
4. Yong W., Wang J., Leng Y., Li L., Wang H. Role of obesity in female reproduction // Int. J. Med. Sei. 2023. Vol. 20, N 3. P. 366-375.
* Автор для корреспонденции.
5. Григорян О.Р, Михеев Р.К., Андреева Е.Н., Дедов И.И. Овариальный резерв у женщин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 69-75.
6. Obradovic М„ Sudar-Milovanovic Е„ SoskicS., Essack М„ AryaS., Stewart A.J. et al. Leptin and obesity: role and clinical implication // Front. Endocrinol. 2021. Vol. 12. P. 1-14.
7. Merhi Z., Bazzi A.A., Bonney E.A., Buyuk E. Role of adiponectin in ovarian follicular development and ovarian reserve // Biomed. Rep. 2019. Vol. 1, N 1. P. 337342.
8. Хуссейн Ю. Лептин и половые особенности метаболических нарушений при ожирении // Juvenis Scientia. 2022. Т. 8, № 1. С. 19-31.
9. Salem A.M. Variation of leptin during menstrual cycle and its relation to the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis: a systematic review // Int. J. Womens Health. 2021. Vol. 13. P. 445-458.
10. Abdulslam Abdullah A., Ahmed M., Oladokun A., Ibrahim N.A., Adam S.N. Serum leptln level In Sudanese women with unexplained Infertility and Its relationship with some reproductive hormones // World J. Biol. Chem. 2022. Vol. 13, N 5. P. 83-94.
11. Balg M., Azhar A., Rehman R., Syed H., Tarlq S., Gazzaz Z.J. Relationship of serum leptln and reproductive hormones In unexplained Infertile and fertile females// Cureus. 2019. Vol. 11, N 12. P. 1-9.
12. Straub L.G., Scherer PE. Metabolic messengers: adlponectln // Nat. Metab. 2019. Vol. 1, N 3. P. 334-339.
13. Barbe A., Bongranl A., Mellouk N.. Estlenne A. et al. Mechanisms of adlponectln action In fertility: an overview from gametogenesls to gestation In humans and animal models In normal and pathological conditions// Int. J. Mol. Sei. 2019. Vol. 20, N 7. P. 1-37.
14. Childs G.V., Odle A.K, MacNIcol M.C., MacNIcol A.M. The Importance of leptln to reproduction // Endocrinology. 2021. Vol. 162, N 2. P. 1-18.
15. Misch M., Puthanveetll P. The head-to-toe hormone: leptln as an extensive modulator of physiologic systems// Int. J. Mol. Sei. 2022. Vol. 23, N 10. P. 1-20.
REFERENCES
1. Abdusalamova A.I., Bettlkher O.A., Rudenko K.A., Belyaeva O.A., NeymarkA.E., Zazerskaya I.E. Adlpoklnes and ghrelln role In regulation of ovarian function In obesity. Ozhlrenle I metabolism [Obesity and Metabolism], 2022: 19 (3): 324-31. DOI: https://dol.org/10.14341/ometl2825 (In Russian)
2. World Health Organization. Obesity and overweight. 2021 [Electronic resource], URL: https://www.who.lnt/ru/news-room/fact-sheets/detall/obeslty-and-overwelght(ln Russian)
3. Barbe A., Bongranl A., Mellouk N.. Estlenne A., Kurowska P., Grandhaye J., et al. Mechanisms of adlponectln action In fertility: an overview from gametogenesls to gestation In humans and animal models In normal and pathological conditions. Int J Mol Sei. 2019: 20 (7): 1-37.
4. Yong W., Wang J., LengY., LI L., Wang H. Role of obesity In female reproduction. Int J Med Scl. 2023: 20 (3): 366-75.
5. Grlgoryan O.R., Mlkheev R.K, Andreeva E.N., Dedov I.I. Ovarian reserve In women with obesity. Ozhlrenle I metabolism [Obesity and Metabolism], 2019: 16 (3): 69-75. https://dol.org/10.14341/omet9862 (In Russian)
6. Obradovlc M., Sudar-Mllovanovlc E., SosklcS., Essack M., AryaS., Stewart A.J., et al. Leptln and obesity: role and clinical Implication. Front Endocrinol. 2021: 12: 1-14.
7. Merhl Z., Bazzl A.A., Bonney E.A., Buyuk E. Role of adlponectln In ovarian follicular development and ovarian reserve. Blomed Rep. 2019:1 (1): 337-42.
8. Hussein Yu. Leptln and gender characteristics of metabolic disorders In obesity. Juvenls Sclentla. 2022: 8 (1): 19-31. DOI: https://dol.org/10.32415/ jsclentla_2022_8_l_19-31 (In Russian)
9. Salem A.M. Variation of leptln during menstrual cycle and Its relation to the hypothalamlc-pltultary-gonadal (HPG) axis: a systematic review. Int J Womens Health. 2021: 13: 445-8.
10. Abdulslam Abdullah A., Ahmed M„ Oladokun A., Ibrahim N.A., Adam S.N. Serum leptln level In Sudanese women with unexplained Infertility and Its relationship with some reproductive hormones. World J Biol Chem. 2022:13 (5): 83-94.
11. Balg M., Azhar A., Rehman R., Syed H., Tarlq S., Gazzaz Z.J. Relationship of serum leptln and reproductive hormones In unexplained Infertile and fertile females. Cureus. 2019: 11 (12): 1-9.
12. Straub L.G., Scherer P.E. Metabolic messengers: adlponectln. Nat Metab. 2019: 1(3): 334-9.
13. Barbe A., Bongranl A., Mellouk N.. Estlenne A., et al. Mechanisms of adlponectln action In fertility: an overview from gametogenesls to gestation In humans and animal models In normal and pathological conditions. Int J Mol Sei. 2019: 20 (7): 1-37.
14. Childs G.V., Odle A.K, MacNIcol M.C., MacNIcol A.M. The Importance of leptln to reproduction. Endocrinology. 2021:162 (2): 1-18.
15. Misch M., Puthanveetll P. The head-to-toe hormone: leptln as an extensive modulator of physiologic systems. Int J Mol Scl. 2022: 23 (10): 1-20.
