CC BY
12
УДК [616.91-002.151+616.61-008.6]-036
В.Г. ШАКИРОВА1, Е.В. МАРТЫНОВА2, С.Ф. ХАЙБУЛЛИНА24, И.М. ХАЕРТЫНОВА1, А.Р. САУБАНОВА3, А.Х. ВАЛИУЛЛИНА2, A.A. РИЗВАНОВ2
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань 2Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань
3Республиканская клиническая инфекционная больница имени профессора А.Ф. Агафонова МЗ РТ, г. Казань
4Университет Невады, Рино, США
Показатели липидного профиля и уровня фактора роста эндотелия сосудов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Контактная информация:
Шакирова Венера Гусмановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Адрес: 420110, г. Казань, пр. Победы, д. 83, тел. +7-987-224-10-80, e-mail: vene-shakirova@yandex.ru
Гэморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — острая природно-очаговая инфекция, вызываемая хантави-русами, характеризуется циклическим течением, синдромом интоксикации, геморрагическими проявлениями, развитием острого почечного повреждения.
Цель исследования — оценить изменения общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) и активации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с ГЛПС, в зависимости от пола, тяжести и уровня тромбоцитов.
Материал и методы. Обследовано 228 пациентов с ГЛПС (190 мужчин, 38 женщин), контроль — 56 здоровых человека соответствующих полу, возрасту и региону. Диагноз ГЛПС устанавливали с серологическим подтверждением. Уровень VEGF в сыворотке анализировали с использованием мультиплексных наборов для обнаружения антител (Bio-Rad, Hercules, CA, США). Уровень ОХ, ТГ, ЛПВП определяли с использованием набора Холестерин-Ново-200, Триглицериды-Ново, ЛВП-Холестерин-Ново-А (Вектор-Бест, Россия).
Результаты. У больных ГЛПС наблюдалось повышенные уровни ТГ и снижение ЛПВП, тогда как уровень ОХ не отличался от контролей. Высокие ТГ были связаны как с самым низким показателем тромбоцитов, так и с высоким уровнем VEGF сыворотки, а также с тяжелым течением ГЛПС. Кроме того, у мужчин определялись более высокие уровни ТГ по сравнению с женщинами. Эти комбинированные данные повышают понимание патогенеза ГЛПС и указывают на роль гипертри-глицеридемии в формировании тяжелого течения заболевания.
Ключевые слова: хантавирусная инфекция, триглицериды, холестерин, тромбоциты, фактор роста эндотелия сосудов.
(Для цитирования: Шакирова В.Г., Мартынова Е.В., Хайбуллина С.Ф., Хаертынова И.М., Саубанова А.Р., Валиуллина А.Х., Ризванов А.А. Показатели липидного профиля и уровня фактора роста эндотелия сосудов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 8, С. 103-108) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-103-108
V.G. SHAKIROVA1, E.V. MARTYNOVA2, S.F. KHAYBULLINA24, I.M. KHAERTYNOVA1, A.R. SAUBANOVA3, А.К. VALIULLINA2, A.A. RIZVANOV2
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MH Russia, Kazan 2Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan
3Republican Clinical Infectious Diseases Hospital named after Professor A.F. Agafonova of the MH of RF, Kazan
"University of Nevada, Reno, the USA
Indicators of lipid profile and the level of vascular endothelial growth factor in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome
Contact:
Shakirova V.G. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases,
Address: 83 Pobedy Ave., Kazan, Russian Federation, 420110, tel. +7-987-224-10-80, e-mail: vene-shakirova@yandex.ru
Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS), an acute feral herd infection caused by hantaviruses, is characterized by cyclical course, intoxication syndrome, hemorrhagic events, development of acute kidney injury.
The aim of the study was to assess changes in total cholesterol (TC) in blood serum, high-density lipoproteins (HDL), triglycerides (TG), and vascular endothelial growth factor (VEGF) activation in patients with HFRS, depending on gender, severity and platelet count.
Material and methods. 228 patients with HFRS (190 men, 38 women) were examined, control - 56 healthy people corresponding to gender, age and region. The diagnosis of HFRS was established with serological confirmation. Serum VEGF levels was analyzed using multiplex antibody detection kits (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). The levels of TC, TG, HDL were determined using the Cholesterol-Novo-200 kit, Triglycerides-Novo, HDL-Cholesterol-Novo-A (Vector-Best, Russia).
Results. In patients with HFRS, high levels of TG and a decrease in HDL were observed, whereas the overall level of TC did not differ from controls. High levels of TG were associated with both the lowest platelet count and high serum VEGF level, as well as with severe HFRS. In addition, men had higher TG levels than women. These combined data increase understanding of the pathogenesis of HFRS and indicate the role of hypertriglyceridemia in the formation of a severe course of the disease. Key words: hantavirus infection, triglycerides, cholesterol, platelets, vascular endothelial growth factor.
(For citation: Shakirova V.G., Martynova E.V., Khaybullina S.F., Khaertynova I.M., Saubanova A.R., Valiullina A.K., Rizvanov A.A. Indicators of lipid profile and the level of vascular endothelial growth factor in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 8, P. 103-108)
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — острая природно-очаговая инфекция, вызываемая хантавирусами. Заболевание имеет в своей основе иммуноопосредованные механизмы с преимущественным поражением сосудистого эндотелия и развитием мультиорганной патологии [1, 2]. Характеризуется циклическим течением, синдромом интоксикации, геморрагическими проявлениями, развитием острого почечного повреждения [3-5].
Типичное течение ГЛПС характеризуется цикличность. Традиционно различают следующие периоды болезни: инкубационный (в среднем продолжительностью 2-3 недели), лихорадочный (начальный, общетоксический), продолжающийся в среднем от 3-х до 5-и дней, олигурический (в среднем 6-12 дней), полиурический (6-14 дней), период реконвалес-ценции [3-5].
Эндотелиальные клетки являются мишенью для хантавирусов, вызывающих ГЛПС [2]. Проникнув в клетку, вирусы используют внутриклеточные механизмы для собственной репликации, таким образом, внося нарушения в ее нормальные физиологические процессы. Несмотря на интенсивные исследования, молекулярные механизмы патогенеза ГлПс остаются недостаточно исследованными.
Повышенная сосудистая проницаемость является признаком патогенеза ГЛПС. Клинически повышенная проницаемость сосудистой стенки проявляется в виде петехий, субконъюнктивальных и желудочно-кишечных кровотечений, а в тяжелых случаях развитием ДВС синдрома [6, 7]. Кроме того, признаки нарушенного гемостаза проявляются в лабора-
торных тестах, включая длительное кровотечение, увеличение протромбинового времени и активированного частично тромбопластинового времени, тромбоцитопенией [8]. Снижение количества тромбоцитов является патогномоничным признаком ГЛПС [9, 10]. Тяжелые формы ГЛПС ассциируются с более низкими показателями тромбоцитов [9]. Тромбоцитопения при ГЛПС связана с потреблением тромбоцитов из-за активации и восстановления эндотелиальных клеток [9, 11]. Недавно была показана корреляция между показателями тромбоцитов и уровнем фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке [12]. Уровень сывороточной VEGF повышался при хантавирусном легочном синдроме (ХЛС) [13, 14], но мало известно об ассоциации между VEGF и тромбоцитами при ГЛПС.
Ряд исследователей отмечают повышение уровня сыворточной липазы при ГЛПС [15], повышение уровня холестерина, триглицеридов [16], а также повышенного перекисного окисления липидов [17]. В другом исследовании продемонстрирован низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и общий уровень холестерина, а также высокий уровень триглицеридов у пациентов с ГЛПС [18].
Однако мало известно о гендерных различиях в липидемии или какой-либо связи между липидами сыворотки и активацией VEGF при ГЛПС.
Цель исследования — оценить изменения общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови, ЛПВП, триглицеридов (ТГ) и активации VEGF у пациентов с ГЛПС, в зависимости от пола, тяжести и уровня тромбоцитов.
Таблица 1. Показатели липидного профиля у больных ГЛПС Table 1. Lipid profile indicators in patients with HFRS
Показатели Контроль Больные ГЛПС Р
Стадия олигурии Стадия полиурии
1 2 3 4 5
ЛПВП (ммоль/л) 1,6 (1,1) 1,2 (1,1) 1,8 (1,0) 2-3, 3-4 <0,001
Общий холестерин (ммоль/л) 3,6 (1,9) 4,1 (2,0) 4,2 (1,1)
Триглицериды (ммоль/л) 1,7(1,2) 3,5 (1,4) 3,5 (1,9) 2-3, 2-4 <0,001
Материал и методы
Обследовано 228 пациентов с ГЛПС (190 мужчин, 38 женщин, 38,6 (12,6) года), которые были госпитализированы в Республиканскую клиническую больницу инфекционных заболеваний им. Агафонова. У 64 пациентов образцы сывороток были собраны дважды (первая на 2,1 (1,5) и вторая 7,5 (2,3) дни болезни), у 164 пациентов был исследован один образец сыворотки.
Диагноз ГЛПС устанавливали на основании общепринятых клинических, эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных с серологическим подтверждением путем обнаружения антихантавирусных антител IgM и IgG.
В качестве контроля были собраны образцы сывороток от 56 здоровых человека соответствующих полу (41 мужчин, 15 женщин), возрасту (32,7 (11,7) года) и региону.
Уровень VEGF в сыворотке анализировали с использованием мультиплексных наборов для обнаружения антител (Bio-Rad, Hercules, CA, США) в соответствии с инструкциями производителя.
Образцы сыворотки собирали натощак рано утром. Общий уровень холестерина определяли с использованием набора Холестерин-Ново-200 (Вектор-Бест, Россия) в соответствии с инструкциями производителя.
Триглицериды сыворотки определяли с использованием набора Триглицериды-Ново (Вектор-Бест, Россия) в соответствии с рекомендациями производителя. Уровни ЛПВП сыворотки определяли с использованием набора ЛВП-Холестерин-Ново-А (Вектор-Бест, Россия) в соответствии с рекомендациями производителя.
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica-version 10.0». Из числа основных характеристик описательной статистики для исследуемых групп вычисляли среднюю арифметическую величину и стандартное отклонение М (SD), статистическую значимость различий средних величин и показателей доли по t-критерию, линейный коэффициент корреляции. Для определения связи между признаками, измерения её тесноты и оценки статистической значимости различий полученных результатов использовали корреляционный анализ и критерий х2. Статистическая значимость изменений признавалась при р<0,05.
Результаты исследования
Проведен анализ результатов обследование 228 больных ГЛПС (190 мужчин, 38 женщин). Средний период госпитализации составил 13,5 (3,5) дня. В начальном периоде заболевания наблюдалось снижение количества тромбоцитов (105,1 (62,1) х109/л), которое к концу госпитализации было восстановлено до контрольных уровней (449,2 (78,3) х109/л). Геморрагический синдром различной степени выраженности определялся у 46 пациентов (20,2%). У 6 пациентов развился ДВС синдром (2,5%).
При анализе проявлений геморрагического синдрома было выявлено, что у 42,4% (100 больных) признаки кровотечения отсутствовали, единичные петехиальные элементы на коже определялись у 43,2% (102 больных), множественные геморрагические элементы на коже, кровоизлияния в склеры, желудочно-кишечные кровотечения — у 11,9% (28 больных), у 6 пациентов (2,5%) развился ДВС синдром.
В зависимости от степения тяжести пациенты были разделены на группы. Первую группу составили 100 человек (42,4%) с легким течением болезни, вторую группу — 102 человека (43,2%) со среднетяжелым течением и третью группу — 31 человек (14,4%) с тяжелым течением.
Анализ липидного профиля выявил значительные проявления дислипидемии. Так, на ранней стадии заболевания выявлен повышенный уровень триглицеридов и низкий ЛПВП по сравнению с контролем (табл. 1). В период полиурии уровень триглицеридов по-прежнему сохранялся высоким, а ЛПВП повышался до величины контроля. Общий холестерин в сыворотке не изменялся и оставался на уровне контроля.
Ранее было продемонстрировано, что тяжелые формы ГЛПС характеризовались «липидным парадоксом», когда уровень холестерина снижался, а триглицеридов повышался по сравнению с контролем [19]. Однако в проведенном исследовании было выявлено, что у больных тяжелой формой ГЛПС общий уровень холестерина в сыворотке и уровни ЛПВП не отличались от контрольных. Уровень холестерина у больных тяжелой формой ГЛПС составил 4,2 (1,3) ммоль/л, а в группе контроля — 3,6 (1,9) ммоль/л, уровень ЛПВП соответственно 1,3 (0,9) ммоль/л и 1,6 (1,1) ммоль/л. В то же вре-
Таблица 2. Показатели липидного профиля и VEGF у больных ГЛПС в зависимости от пола и стадии болезни
Table 2. Lipid profile indicators and VEGF in patients with HFRS depending on gender and stage of the disease
Показатели Контроль женщины (n = 15) Женщины больные ГЛПС (n=38) Контроль мужчины (n=41) Мужчины больные ГЛПС (n=190) Р
Период олигурии Период полиурии Период олигурии Период полиурии
1 2 3 4 5 6 7
ЛПВП 1,7 (1,2) 1,2 (1,0) 1,8 (1,1) 1,2 (0,9) 1,2 (0,9) 1,3 (1,1) 2-3, 3-4 <0,001
Общий холестерин 3,5 (1,3) 4,5 (1,8) 4,1 (2,1) 3,9 (1,6) 4,2 (2,4) 4,3 (2,3)
Триглицериды 1,7 (0,9) 2,8 (1,2) 3,7(1,9) 1,6 (1,4) 3,5 (2,0) 3,6 (2,7) 2-4, 5-6, 5-7 <0,001
VEGF (пг/мл) 11,8 (12,1) 103,2 (213,6) 19,35 (20,1) 22,2 (19,8) 163,8 (245,4) 24,47 (29,8) 2-4, 3-4, 5-6, 6-7 <0,001
мя, триглицериды у больных тяжелой формой ГЛПС были значительно выше, чем в контрольной группе (3,8 (1,8) ммоль/л и 1,7 (1,2) ммоль/л, р<0,001). Эти данные поддерживают Clement и др., проводившие наблюдение за высокими триглицеридами при тяжелом течении ГЛПС [19].
Проведенный анализ сывороточных липидов по признаку пола показал, что у мужчин уровень три-глицеридов был значительно выше, чем в группе контроля (табл. 2), причем его повышение происходило в период олигурии и сохранялось высоким в период полиурии. У женщин уровень триглицеридов в период олигурии не отличался от контроля, тогда как в период полиурии он повышался по сравнению с контролем. Когда был проанализирован уровень ЛПВП, то оказалось, у мужчин он не отличался от контроля, тогда как у женщин отмечалось существенное снижение ЛПВП в период олигурии. В период полиурии уровень ЛПВП у женщин повышался и находился в пределах контрольных величин. Общий уровень холестерина у больных ГЛПС не различался между мужчинами и женщинами, а также между соответствующими тендерными контрольными группами. Кроме того, у женщин имело место
более легкое течение заболевания. Тяжелые формы ГЛПС у женщин регистрировалось в 2,6% случаев (1 человек), у мужчин в 15,7% (30 человек), (р=0,01). Геморрагический синдром развивался реже (у 5,2% женщин (2 человека), против 23,1% мужчин (44 человека), р=0,01). Уровень тромбоцитов у женщин был также выше (125,7 (63,5) и 94,2 (52,1), р=0,01).
Далее проведен анализ изменения сывороточных липидов в зависимости от уровня тромбоцитов. Есть исследования, показывающие зависмость между показателями тромбоцитов и липидами низкой плотности у пациентов с тяжелой формой лихорадки денге [20], что указывает на роль метаболизма липидов в патогенезе тромбоцитопении. Поэтому была поставлена задача определить, связаны ли низкие показатели тромбоцитов с изменениями ли-пидного профиля у больных ГЛПС.
Все больные ГЛПС были разделены на 2 группы. В первую группу вошли пациенты с уровнем тромбоцитов менее 50000 клеток в мкл, во вторую — более 50000 клеток в мкл. Показатели тяжести заболевания не различались между пациентами с высоким и низким показателями тромбоцитов.
Таблица 3. Анализ показателей липидного профиля в зависимости от уровня тромбоцитов Table 3. Analysis of lipid profile indicators depending on the level of platelets
Показатели Контроль (n=56) Больные ГЛПС с уровнем тромбоцитов n 50х109 кл/л (n =58) Больные ГЛПС с уровнем тромбоцитов > 50х109 кл/л (n =170) Р
1 2 3 4 5
ЛПВП (ммоль/л) 1,6 (1,1) 1,9 (1,4) 1,1 (0,9) 2-3, 2-4, 3-4 <0.001
Общий холестерин (ммоль/л) 3,6 (1,9) 4,1 (2,2) 4,0 (2,0)
Триглицериды (ммоль/л) 1,7 (1,2) 3,7 (2,8) 3,4 (2,7) 2-3, 2-4 <0,001
Таблица 4. Показатели липидного профиля в зависимости от уровня VEGF сыворотки Table 4. Indicators of lipid profile depending on the level of VEGF serum
Показатели Контроль Больные ГЛПС с высоким VEGF (> 93 пг/мл) Больные ГЛПС с низким VEGF (< 93 пг/мл) р
1 2 3 4 5
ЛПВП (ммоль/л) 1,6 (1,1) 0,9 (0,7) 1,3 (0,9) 2-3<0,001
Общий холестерин (ммоль/л) 3,6 (1,9) 4,7 (1,4) 3,9 (1,9) 2-3=0,01
Триглицериды (ммоль/л) 1,7 (1,2) 3,9 (2,3) 3,2 (2,6) 2-3, 2-4 = 0,01
Уровень общего холестерина, триглицеридов не отличались между двумя группами пациентов, хотя упоказатели триглицеридов были выше, чем в контрольной группе (табл. 3). Однако, уровень ЛПВП был значительно увеличен в группе больных с низким уровнем тромбоцитов, тогда как у пациентов с высоким количеством тромбоцитов уровень ЛПВП значительно снижался.
Исследования, проведенные ранее, показали корреляцию между уровнями VEGF сыворотки и концентрациями холестерина и триглицеридов [21, 22], что вероятно происходит из-за повреждения эндотелия. В связи с чем, была предпринята попытка определить, отличаются ли липидные профили у пациентов с высоким или низким содержанием VEGF в сыворотке. В исследовании выявлено, что уровень VEGF значительно повышался у больных ГЛПС по сравнению с контролем в период олигурии и снижался в полиурическом периоде (табл. 2).
Пациенты с ГЛПС были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты с уровнем концентрации VEGF не превышающем 93 пг/мл, во вторую группу — более 93 пг/мл. Первая группа с низкими уровнями VEGF характеризовалась значительно меньшим количеством тромбоцитов (118,7 (67,3) х109 кл/л) по сравнению со второй группой с высоким VEGF (226,6 (86,1) х109 кл/л, р<0,001). Кроме того, группа с низкими показателями VEGF имела более частые проявления геморрагического синдрома относительно пациентов с высокими показателями VEGF, хотя различия не были статистически значимыми (8/3,5% и 38/16,6%, р>0,05). Интересно, что все 6 случаев ДВС синдрома оказались в группе с низким уровнем VEGF, что указывает на то, что низкий VEGF связан с более высокой вероятностью развития сильного кровотечения.
Обе группы имели высокий уровень триглицеридов по сравнению с контролем; однако в группе с высоким VEGF были обнаружены значительно повышенные концентрации холестерина и триглицеридов по сравнению с группой с низким VEGF. Уровень ЛПВП был значительно ниже у пациентов с высоким уровнем VEGF, тогда как в группе с низким VEGF он не отличался от группы контроля (табл. 4).
Обсуждение
В проведенном исследовании у больных ГЛПС было выявлено увеличение уровня триглицеридов. Эти данные подтверждают предыдущие наблюдения, которые продемонстрировали, что высокие концентрации триглицеридов присутствуют в
сыворотке у больных с ГЛПС [18]. Интересно, что уровень холестерина в сыворотке крови у больных оставался неизменным, в отличие от других наблюдений, где холестерин был ниже по сравнению с контролем [18]. Результаты исследования показали, что существует связь между увеличением три-глицеридов и тяжелым клиническим проявлением ГЛПС Это наблюдение подтверждает выводы других исследователей, которые продемонстрировали повышенные концентрации триглицеридов у пациентов с хантавирусной инфекцией [19] и, что повышенные уровни триглицеридов были более выраженными у больных тяжелой формой. Выявлено, что высокие концентрации триглицеридов связаны с тяжелым течением ГЛПС. Продемонстрировано, что триглицериды были значительно увеличены у пациентов мужского пола, у которых ГЛПС протекала в более тяжелой форме по сравнению с женщинами. Кроме того, 5 пациентов из 6, у которых развился ДВС синдром были мужского пола.
Показатели тромбоцитов являются прогностическим маркером кровотечения [23, 24]. ГЛПС характеризуется низким количеством тромбоцитов, и развитием геморрагического синдрома различной степени выраженности в виде петехий, кровоизлияний в склеру, желудочно-кишечными кровотечениями или развитием ДВС синдрома. Поскольку не обнаружено никакой связи между концентрацией триглицеридов и количеством тромбоцитов, это говорит о том, что гипертриглицеридемия и тромбо-цитопения являются независимыми событиями.
Значительно более высокие уровни VEGF в сыворотке были обнаружены у пациентов с высоким уровнем триглицеридов. Ранее повышенные уровни VEGF были выявлены у пациентов с гиперхолесте-ринемией, а также у животных, получавших диету с высоким содержанием жиров [21, 22]. Важно отметить, что проведенное исследование впервые показало связь между гипертриглицеридемией и повышенным уровнем сыворотки VEGF у больных ГЛПС. VEGF может играть двойную роль в регуляции целостности эндотелия. Например, VEGF может быть защитным, способствуя выживанию эндотели-альных клеток [22, 25]. Однако VEGF может также увеличить проницаемость эндотелия и способствовать протеканию сосудов [26].
В заключение полученные данные подтверждают предыдущее наблюдение о повышении триглицеридов при ГЛПС. Исследование подтверждает понимание роли триглицеридов в патогенезе хан-тавирусной инфекции, демонстрируя связь между
высокими уровнями триглицеридов, степенью тяжести заболевания, количеством тромбоцитов и уровнем VEGF в сыворотке крови больных ГЛПС.
Шакирова В.Г.
http://orcid.org/0000-0003-1174-8279 Мартынова Е.В.
http://orcid.org/ 0000-0001-5883-0718 Хайбуллина С.Ф.
http://orcid.org/ 0000-0002-5064-570X Хаертынова И.М.
http://orcid.org/ 0000-0001-5347-4670 Саубанова А.Р.
http://orcid.org/ 0000-0001-9089-9184 Валиуллина А.Х.
http://orcid.org/ 0000-0002-9460-917X. Ризванов А.А.
http://orcid.org/0000-0002-9427-5739
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванис В.А., Попов А.Ф., Томилка Г.С., Фигурнов В.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом — проблема здравоохранения настоящего времени // ТМЖ. — 2015. — №1 (59). -С. 21-25.
2. Хайбуллина. С.Ф. Молекулярные и клеточные механизмы патогенеза хантавирусных инфекций: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Казань, 2015. — 31 с.
3. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клинико-патогенетические и терапевтические аспекты // Вестник МГУ. — 2017. — №3. — С. 315-329.
4. Khismatullina N.A., Karimov M.M., Khaertynov K.S., et al. Epidemiological dynamics of nephropathia epidemica in the Republic of Tatarstan, Russia, during the period of 1997-2013 // Epidemiol Infect. — 2016. — Vol. 144, №3. — Р. 618-26. doi:10.1017/ S0950268815001454.
5. Шакирова В.Г., Хаертынова И.М., Хаертынов К.С., Гайфул-лина Э.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС при различных формах тяжести на территории РТ// Практическая медицина. — 2011. — №3. — С. 181-184.
6. Hepojoki J., Vaheri A., Strandin T. The fundamental role of endothelial cells in hantavirus pathogenesis // Front. Microbiol. — 2014. — 5. — P. 727. doi:10.3389/fmicb.2014.00727.
7. Park K.H., Kang Y.U., Kang S.J., et al. Short report: experience with extrarenalmanifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome in a tertiary care hospital in South Korea // American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. — 2011. — Vol. 84, №2. — Р. 229-233.
8. Laine O., Mеakelеa S., Mustonen J. et al. Enhanced thrombin formation and fibrinolysis during acute Puumala hantavirus infection // Thrombosis Research. — 2010. — Vol. 126, №2. — Р. 154-158.
9. Rasche F.M., Uhel B., Ulrich R. et al. Thrombocytopenia and acute renal failure in Puumala hantavirus infections // Emerging Infectious Diseases. — 2004. — Vol. 10, №8. — Р. 1420-1425.
10. Settergren B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe: a review. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 32, №2. - P. 125-132.
11. Connolly-Andersen A.M, Sundberg E., Ahlm C. et al. Increased thrombopoiesis and platelet activation in hantavirus-infected patients // Journal of Infectious Diseases. — 2015. — Vol. 212, №7. — P. 1061-1069.
12. Xu Y., Xiao Y.-Y., Simon M. et al. Plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) levels correlate with thrombocytopenia of various etiology // Blood Journal. — 2014. — Vol. 124, №21. — P. 4991.
13. Li M., Ji Y., Dong Y., et al. The detection of vascular endothelial growth factor in serum of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome // Inflammation. — 2013. — Vol. 36, №4. — P. 962-967.
14. Ma Y., Liu B., Yuan B. et al. Sustained high level of serum VEGF at convalescent stage contributes to the renal recovery after HTNV infection in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome // Clinical and Developmental Immunology. — 2012. — Article ID812386.
15. Kitterer D., Artunc F., Segerer S., et al. Evaluation of lipase levels in patients with nephropathia epidemica—no evidence for acute pancreatitis // BMC Infectious Diseases. — 2015. — Vol. 15. — article 286.
16. Koval'skii. G. Blood lipids and the indicators of lipid peroxidation in patients with hemorrhagic fever with nephritic syndrome // Terapevticheskii Arkhiv. — 1988. — Vol. 60, №6. — P. 82-85.
17. Koval'skii G., Makarevich N.I., Piotrovich A.K. The pathogenesis of the renal syndrome in hemorrhagic fever // Urologiia i Nefrologiia. — 1992. — №1-3. — P. 35-36.
18. Mustonen J., Brummer-Korvenkontio M., Hedman K., et al. Nephropathia epidemica in Finland: a retrospective study of 126 cases // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. — 1994. — Vol. 26, №1. — P. 7-13.
19. Clement J., Colson P., Saegeman V.K., et al. Bedside assessment' of acute hantavirus infections and their possible classification into the spectrum of haemophagocytic syndromes // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. — 2016. — Vol. 35, №7. — P. 1101-1106.
20. Durban A., Carrero R., Parra B., et al. Association of lipid profile alterations with severe forms of dengue in humans // Archives of Virology. — 2015. — Vol. 160, №7. — P. 1687-1692.
21. Trape J., Morales C., Molina R., et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patients // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. — 2006. — Vol. 66, №3. — P. 261-267.
22. Wada H., Ura S., Kitaoka S. et al. Distinct characteristics of circulating vascular endothelial growth factor-A and C levels in human subjects // PLoS ONE. — 2011. — Vol. 6, №12. — Article ID e29351.
23. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology. American Society of Hematology. Education Program. — 2012. — Vol. 2012. — P. 191-197.
24. Sekhon S.S., Roy V. Thrombocytopenia in adults: a practical approach to evaluation and management // Southern Medical Journal. — 2006. — Vol. 99, №5. — P. 491-498.
25. Domigan C.K., Warren C.M., Antanesian V., et al. Autocrine VEGF maintains endothelial survival through regulation of metabolism and autophagy // Journal of Cell Science. — 2015. — Vol. 128, №12. — P. 2236-2248.
26. Gavard J., Gutkind J.S. VEGF controls endothelial-cell permeability promoting ß-arrestin-dependent endocytosis VEcadherin // Nature Cell Biology. — 2006. — Vol. 8, №11. — P. 1223-1234.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «ПРЕССА РОССИИ» АГЕНСТВА «КНИГА-СЕРВИС» 37140
