Показатели гуморального иммунитета у больных раком шейки матки при лучевой терапии и при сочетании ее с иммунотерапией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА... 59

УДК 618.146-006.6-085.849.1-059:615.37 Д.К. Кенбаева ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И ПРИ СОЧЕТАНИИ ЕЕ С ИММУНОТЕРАПИЕЙ Городской онкологический диспансер, Астана, Республика Казахстан Контактная информация

Кенбаева Динара Кумаровна, заведующая гинекологическим отделением Городского онкологического диспансера г. Астана

адрес: G1GGGGG, Р. Казахстан, г. Астана, пр-т Шакарима Кудайбердиева, д. 24/1, кв. 11б; тел.: 8(7G1)543-G599 e-mail: dikenb@mail.ru

Статья поступила 3G.G9.2G12, принята к печати 31.1G.2G12.

Резюме

Проведено исследование динамики показателей гуморального звена иммунной системы у 77 больных раком шейки матки IIB и III стадий при проведении сочетанной лучевой терапии и комбинации с иммунотерапией путем определения содержания иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови. Выявлено, что при использовании комбинированной терапии имеется тенденция к коррекции показателей гуморального иммунитета за счет повышения концентрации иммуноглобулинов и снижения - иммунных комплексов.

Ключевые слова: рак шейки матки; лучевая терапия; иммунотерапия; гуморальный иммунитет.

D.K. Kenbaeva

CONDITIONS OF HUMORAL IMMUNITY IN PATIENTS WITH CERVICAL CANCER IN RADIOTHERAPY AND IN ITS COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY

Oncologic dispensary, Astana, Kazakhstan

Abstract

The investigation of dynamics of indicators of a immune system humoral link is carried out at 77 patients with cervical cancer of IIB and the III stage at carrying out radiation therapy and a combination with a immunotherapy by definition of the maintenance of antibodies and circulating immune complexes at blood. It is revealed that when using the combined therapy there is a tendency to correction of humoral immunity indicators at the expense of increase of concentration of antibodies and immune complexes decrease.

Key words: cervical cancer; radiotherapy; immunotherapy; humoral immunity.

Введение

Состояние гуморального иммунитета не относится к числу ключевых показателей, обусловливающих основные механизмы противоопухолевой иммунной резистентности [2]. Гораздо более значительную роль в состоянии противоопухолевого иммунитета играют, как известно, клеточные механизмы [8; 9].

В то же время известно, что развитие злокачественных новообразований сопровождается определенными изменениями со стороны гуморального иммунитета, и последние имеют патогенетическое значение. В частности, ряд авторов указывают на возможность «маскировки» опухолей гуморальными факторами - компонентами системы гемостаза и иммунными комплексами [1; 3]. Тем не менее, другие исследователи указывают на возможность формирования полных антител к опухолевым тканям [5]. Кроме того, само по себе состояние гуморального иммунитета является существенным индикатором, позволяющим оценивать общий уровень иммунной, в том числе противоопухолевой, защиты. В частности, определенное значение в изучении состояния общего иммунитета имеет определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), снижение содержания которых в крови свидетельствует о недостаточности гуморального иммунитета, неполноценности антител, а выраженное повышение - о подавлении механизмов элиминации ЦИК за счет уменьшения функциональных свойств фагоцитирующих клеток [6].

Одним из наиболее перспективных подходов к лечению злокачественных новообразований в настоящее время считается активация собственного противоопухолевого иммунитета организма [7]. При этом возможны два основных пути его коррекции - активация специфических механизмов противоопухолевого иммунитета и неспецифическое повышение иммунной резистентности [4]. В то же время, следует указать на тот факт, что непосредственная активация противоопухолевых механизмов является, по мнению большинства авторов, более адекватным путем лечения.

Цель исследования - оценка степени нарушений гуморального иммунитета у больных раком шейки матки при сочетанной лучевой терапии и при комбинации ее с иммунотерапией.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе Областного онкологического диспансера №2 г. Семей и Областного онкологического диспансера г. Астаны в 2006-2009 гг.

Критерии исключения: возраст менее 30 и более 70 лет; отсутствие согласия пациентки или отказ от участия в исследовании на любом этапе; проведение оперативного вмешательства; наличие тяжелых соматических заболеваний; летальный исход в течение первых 3 месяцев после первичного исследования.

Учитывались этические аспекты. Все использованные медикаментозные препараты разрешены фармакокомитетом РК; методика специфической иммунотерапии не предусматривала применения гетеро- и аллогенных биологических материалов, а также препаратов, не включенных в национальную фармакопею; на использование дополнительных методов лечения и включение данных исследования в научные работы и публикации получено согласие больных в письменной форме.

Было обследовано 77 больных РШМ в возрасте от 36 до 66 лет (ср. 53,0±2,3 года). 40 обследованных имели 11Б клиническую стадию заболевания (T26N0M0), 37 - III клиническую стадию (T2-3N0_iM0).

В зависимости от лечения все больные были распределены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 41 пациентки, получавшие только сочетанную лучевую терапию (СЛТ), в том числе 21 - с РШМ IIB клинической стадии, 20 - с РШМ III клинической стадии; 2-ю группу составили 36 пациенток, которые в сочетании с СЛТ получали специфическую иммунотерапию (СЛТ+СИТ по клиническим стадиям - 19 и 17 соответственно). Группы были сравнимы по возрасту больных и стадиям злокачественного новообразования.

СЛТ осуществлялась в виде дистанционной гамма-терапии, чередуясь с сеансами внутриполо-стной гамма-терапии. Суммарная очаговая доза в точке В от дистанционного облучения при завершенном курсе - 40 Гр. Внутриполостное облучение осуществлялось до суммарной очаговой дозы 50-60 Гр в точке А.

СИТ проводилась по методике, включающей реинфузию аутолимфоцитов, инкубированных с опухолевыми антигенами и стимулятором роста T-лимфоцитов и хелперным фактором для киллеров (интерлейкин-2 - ронколейкин, Биотех, РФ).

Обследования проводились при поступлении больных для лечения в стационары онкологических диспансеров, до начала специфической противоопухолевой терапии.

Для определения показателей гуморального иммунитета у больных осуществлен количественный анализ содержания иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) в крови методом радиальной иммунодиффузии в геле, определение ЦИК в сыворотке крови пациентов проводилось преципитацией ПЭГ.

В качестве контрольной группы обследованы 45 практически здоровых женщин-добровольцев в возрасте от 30 до 67 лет (средний - 50,3±2,0 года).

Для статистического анализа полученных данных использованы параметрические и непараметрические методы. В качестве параметрического метода применен анализ статистической значимости различий по Стьюденту (при соответствии результатов теста Колмогорова-Смирнова параметрам нормального или близкого к нормальному распределения и равенстве дисперсий в группах), непараметрического

- по критерию Манна-Уитни, проведенные с использованием пакета для статистического анализа SPSS Statistics 17.0.1.

Результаты и обсуждение

Данные, полученные при обследовании больных раком шейки матки IIB ст. при проведении сочетанной лучевой терапии, представлены в табл. 1, III ст. - в табл. 2.

На фоне проведения СЛТ у больных раком шейки матки IIB стадии отмечалось снижение содержания иммуноглобулинов основных классов в

крови. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между показателями до начала терапии и на фоне ее проведения, различия с контрольной группой достигли степени значимости по содержанию IgA (p<0,05). Уровень IgM относительно исходного снижался незначительно. Если до начала СЛТ было выявлено статистически незначимое превышение содержания IgG над уровнем, зарегистрированным в контрольной группе, то при проведении СЛТ была выявлена динамика к его снижению.

Статистически значимых различий с исходным средним уровнем содержания ЦИК в ходе проведения сочетанной лучевой терапии в данной группе обследованных больных выявлено не было, но отмечена тенденция к его повышению, и различия с контрольной группой достигли 115,4% (p<0,01).

Т.е. в ходе СЛТ было выявлено снижение общего содержания иммуноглобулинов в крови больных РШМ IIB ст. относительно контрольной группы на фоне превышения концентрации ЦИК.

При раке шейки матки III ст. проведение СЛТ приводило к развитию статистически значимых изменений - в первую очередь в сравнении с контрольной группой, но также и в динамике.

Степень снижения концентрации IgA достигла 25,4 % относительно контрольной группы (p<0,05), IgM - 25,8 % (p<0,05). Исходно статистически незначимо сниженный уровень IgM уменьшился в ходе СЛТ на 25,8 % относительно среднего показателя контрольной группы (p<0,05).

Относительное снижение концентрации IgG в крови, в исходном периоде исследования бывшее минимальным, в ходе проведения СЛТ достигло уровня статистической значимости (на 19,3 %, p<0,05).

Содержание ЦИК увеличилось относительно исходного, но степень превышения показателя над контрольным была статистически значимой и составила 359,8 % (p<0,01).

Таким образом, и на фоне СЛТ различия между группами больных РШМ IIB и III ст. заключались в основном в более выраженном повышении содержания ЦИК в крови.

В табл. 3-4 представлены данные, характеризующие результаты применения комбинированной терапии (СЛТ + СИТ).

У больных РШМ ПВ ст. при проведении СЛТ+СИТ наблюдалось статистически незначимое превышение содержания иммуноглобулинов всех основных классов над показателями группы СЛТ. При этом значимые различия с контрольной группой по концентрации IgA и IgM, выявленные при проведении СЛТ, были скорректированы при СИТ.

В то же время, уровень ЦИК в основной группе не имел значимых различий между группами больных и в обеих значимо превышал средний показатель контрольной группы.

В табл. 4 представлены показатели гуморального звена иммунитета в сравниваемых группах больных РШМ III ст. Показатели гуморального звена иммунитета в данной группе также имели определенную тенденцию к нормализации, то есть в сторону повышения содержания иммуноглобулинов основных классов в крови. Однако ни по одному из данных параметров существенных различий между группами больных не было зарегистрировано (p>0,05).

Кроме того, отмечавшееся умеренное снижение содержания ЦИК не позволило добиться какой бы то ни было коррекции относительно их содержания в контрольной группе.

Таблица 1

Динамика показателей гуморального звена иммунитета у больных раком шейки матки ІІВ ст. при проведении сочетанной лучевой терапии_________________________________________________________________________________

Показатель Контрольная группа, п=45 Больные РШМ ІІВ ст., п=21 Р1 Р2 Р3

До начала СЛТ На фоне СЛТ

І&Л, г/л 1,38±0,08 1,16±0,09 1,09±0,07 >0,05 <0,05 >0,05

ІдМ, г/л 1,86±0,11 1,55±0,09 1,43±0,09 <0,05 <0,05 >0,05

Ійв, г/л 10,55±0,59 11,24±0,73 9,76±0,57 >0,05 >0,05 >0,05

ЦИК, ЕОП 11,7±0,8 23,7±2,1 25,2±1,8 <0,01 <0,01 >0,05

Р1 - статистическая значимость различий больные / контроль до начала противоопухолевой терапии,

Р2 - статистическая значимость различий больные / контроль на фоне проведения противоопухолевой терапии, Р3 - различие показателей до начала и на фоне терапии.________________________________________________

Таблица 2

Динамика показателей гуморального звена иммунитета у больных раком шейки матки ІІІ ст. при проведении сочетанной лучевой терапии_________________________________________________________________________________

Показатель Контрольная группа, п=45 Больные РШМ ІІІ ст., п=20 Р1 Р2 Р3

До начала СЛТ На фоне СЛТ

ІйЛ, г/л 1,38±0,08 1,08±0,07 1,03±0,07 <0,05 <0,05 >0,05

ІйМ, г/л 1,86±0,11 1,70±0,12 1,38±0,09 >0,05 <0,05 <0,05

І£в, г/л 10,55±0,59 9,57±0,61 8,51±0,52 >0,05 <0,05 >0,05

ЦИК, ЕОП 11,7±0,8 49,5±3,7 53,8±4,1 <0,01 <0,01 >0,05

Р1 - статистическая значимость различий больные / контроль до начала противоопухолевой терапии,

Р2 - статистическая значимость различий больные / контроль на фоне проведения противоопухолевой терапии, Р3 - различие показателей до начала и на фоне терапии.________________________________________________

Таблица 3

Динамика показателей гуморального звена иммунитета у больных раком шейки матки ІІВ ст. при проведении СИТ после лучевой терапии__________________________________________________________________________________

Показатель Контрольная группа, п 45 Больные РШМ ІІВ ст. Р1 Р2 Р3

До начала СЛТ, п=21 На фоне СЛТ+СИТ, п=19

І&Л, г/л 1,38±0,08 1,09±0,07 1,18±0,07 <0,05 >0,05 >0,05

ІйМ, г/л 1,86±0,11 1,43±0,09 1,60±0,10 <0,05 >0,05 >0,05

Ійв, г/л 10,55±0,59 9,76±0,57 10,22±0,58 >0,05 >0,05 >0,05

ЦИК, ЕОП 11,7±0,8 25,2±1,8 26,4±1,84 <0,01 <0,01 >0,05

Р1 - статистическая значимость различий больные / контроль до начала противоопухолевой терапии,

Р2 - статистическая значимость различий больные / контроль на фоне проведения противоопухолевой терапии, Р3 - различие показателей до начала и на фоне терапии.________________________________________________

Таблица 4

Динамика показателей гуморального звена иммунитета у больных раком шейки матки ІІІ ст. при проведении СИТ после лучевой терапии__________________________________________________________________________________

Показатель Контрольная группа, п 45 Больные РШМ ІІІ ст. Р1 Р2 Р3

На фоне СЛТ, п=20 На фоне СЛТ+СИТ, п=17

І&Л, г/л 1,38±0,08 1,03±0,07 1,16±0,07 <0,05 <0,05 >0,05

ІйМ, г/л 1,86±0,11 1,38±0,09 1,44±0,09 <0,05 <0,05 >0,05

Ійв, г/л 10,55±0,59 8,51±0,52 9,35±0,54 <0,05 >0,05 >0,05

ЦИК, ЕОП 11,7±0,8 53,8±4,1 47,9±3,4 <0,01 <0,01 >0,05

Р1 - статистическая значимость различий больные / контроль до начала противоопухолевой терапии,

Р2 - статистическая значимость различий больные / контроль на фоне проведения противоопухолевой терапии, Р3 - различие показателей до начала и на фоне терапии.________________________________________________

Заключение

В целом полученные данные свидетельствуют как о значительных нарушениях показателей иммунной реактивности со стороны гуморального

Литература

1. Гадецкая Н.А. Специфические показатели гуморального иммунитета у больных раком молочной железы. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 25 с.

2. Гордиенко С.П. К вопросу о противоопухолевом иммунитете // Вопросы онкологии. - 1997. - № 4. -С. 87-90.

3. Гриневич Ю.А., Алферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лабораторное дело. - 1981. - №8. - С. 493-5.

4. Танатова З.А. Особенности и повышение эффективности лечения злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин в регионе Семипалатинского ядерного полигона. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Астана, 2007. - 44 с.

звена системы иммунитета, так и о развитии динамики к ее коррекции при применении метода иммунотерапии. Однако нарушения, в первую очередь со стороны содержания ЦИК, сохраняются и в группе комбинированного лечения.

5. ТюряеваИ.И. Опухолевые антигены // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 3. - С. 189-209.

6. Kryczek I., Zou L., Rodriguez P. et al. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian cancer // J Exp Med. - 2006. - 203. - P. 871-81.

7. Lesterhuis W.J., Haanen J.B., Punt C.J. Cancer immunotherapy - revisited // Nat Rev Drug Discov. - 2011.

- 10(8). - P. 591-600.

8. Matsuzaki J., Qian F., Luescher I. et al. Recognition of naturally processed and ovarian cancer reactive CD8+ T cell epitopes within a promiscuous HLA class II T-helper region of NY-ESO-1 // Cancer Immunol Immunother. - 2008. - 57. - P. 1185-95.

9. Sato E., Olson S.H., Ahn J. et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - 102. - P. 18538-43.

НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН