CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2024-18-1-K707
ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ФАКТОРАМИ РИСКА
С.С. Веденская1, О.Г. Смоленская1, В.Г. Грачев1, Е.С. Клячина1, И.Н. Куприянова1, В.А. Веденский2
1ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; Россия, 119991 Москва, Ленинские Горы, 1
Контакты: Светлана Сергеевна Веденская ssveden@yandex.ru
Цель исследования - установление особенностей нарушений системы гемостаза и возможности их коррекции у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и мультифокальным атеросклеротическим поражением (МФАП), в том числе при наличии факторов риска.
Материалы и методы. В исследование вошли 135 больных (средний возраст 53,70 ± 7,76 года), из них 80 пациентов с контролируемой АГ I и II стадий (1-я группа) и 55 пациентов с контролируемой АГ III стадии, перенесших ишемический инсульт (2-я группа). Среди всех обследованных пациентов 33 (24,4 %) человека курили. Все 135 пациентов имели МФАП, целевые показатели липидного спектра и получали сопоставимую антигипертензивную, анти-агрегантную (ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг/сут) терапию.
Результаты. Прокоагулянтные сдвиги отмечаются уже у пациентов с АГ I и II стадий, особенно у курящих. Такие показатели глобального теста тромбодинамики, как начальная и средняя скорость роста сгустка и его размер, значимо превышают референсные значения и свидетельствуют о высоком протромбогенном потенциале у пациентов с АГ и МФАП. Назначение двойной антитромботической терапии позволяет нормализовать выявленные нарушения. Наличие факторов риска (курение) усугубляет имеющиеся аномалии гемостаза у пациентов с АГ и МФАП. Заключение. Комплексная антигипертензивная, гиполипидемическая и антитромботическая терапия, а также оптимизация факторов риска (отказ от курения) являются основой лечения пациентов с АГ и МФАП и могут быть рассмотрены в качестве приоритетных мер для снижения заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, мультифокальный атеросклероз, коагулограмма, гемостаз, гиперкоагуляция, тест тромбодинамики, скорость роста сгустка, профилактика ишемического инсульта, антитромботическая терапия, курение
Для цитирования: Веденская С.С., Смоленская О.Г., Грачев В.Г. и др. Показатели гемостаза у пациентов с артериальной гипертензией, мультифокальным атеросклерозом и факторами риска. Клиницист 2024;18(1):49-58. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2024-18-1-K707
BY 4.0
Hemostasis parameters in patients with arterial hypertension, multifocal atherosclerosis and risk factors
S.S. Vedenskaya1, O.G. Smolenskaya1, V.G. Grachev1, E.S. Klyachina', I.N. Kupriyanova1, V.A. Vedensky2
1Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Repina St., Ekaterinburg 620028, Russia; 2Lomonosov Moscow State University; 1 Leninskie Gory, Moscow 119991, Russia
Contacts: Svetlana Sergeevna Vedenskaya ssveden@yandex.ru
Aim. To determine the features of hemostasis system disorders and the possibility of their correction in patients with arterial hypertension (AH) and multifocal atherosclerotic lesions (MFA) with risk factors indicated. Materials and methods. The study included 135 patients (mean age 53.7 ± 7.76 years), including 80 patients with controlled AH stage and II (group 1) and 55 patients with controlled AH stage III who had ischemic stroke (group 2).
Among all patients studied, 33 patients (24.4 %) were smokers. AH 135 patients received comparable antihypertensive, antiplatelettherapy (acetylsalicylic acid at a dose of 100 mg/day), had MFA and target lipid spectrum values. Results. Procoagulant shifts are noted already in patients with AH stage I and II, especially in the presence of smoking. Such indices of global thrombodynamics test as initial clot growth rate, average clot growth rate, clot size significantly exceed the reference values and indicate high prothrombogenic potential in patient with AH and MFA. Prescription of dual antiplatelet therapy allows normalization of identified disorders. Presence of risk factors (smoking) aggravates existing hemostasis disorders in patients with AH and MFA.
Сonclusion. Smoking cessation, optimization of risk factors and complex antihypertensive, hypolipidemic and antithrombotic therapy are the basis of treatment of patients with AH and MFA and can be considered as priority measures to reduce morbidity and mortality in this patient population.
Keywords: arterial hypertension, multifocal atherosclerosis, coagulogram, hemostasis, hypercoagulation, thrombodynamics test, clot growth rate, prevention ischemic stroke, antithrombotic therapy, smoking
For citation: Vedenskaya S.S., Smolenskaya O.G., Grachev V.G. et al. Hemostasis parameters in patients with arterial hypertension, multifocal atherosclerosis and risk factors. Klinitsist = The Clinician 2024;18(1):49-58. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2024-18-1-K707
Введение
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием. У большинства больных артериальное давление умеренно повышено, но в связи с постоянно увеличивающейся численностью пациентов с АГ именно в этой категории развивается большое количество тяжелых осложнений в виде ишемическо-го инсульта (ИИ). Сочетанное поражение сосудов в связи с наличием АГ (артериолосклероз) и атеросклероза (АС) значительно повышает риск осложнений и ухудшает прогноз.
Проблема мультифокального атеросклеротиче-ского поражения (МФАП) актуальна и приоритетна в связи с высокой распространенностью и недостаточной диагностикой. По данным международного регистра проспективного наблюдения за пациентами с риском развития атеротромботических осложнений REACH (REDuction of Atherothrombosis for Continued Health), распространенность МФАП среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) составляет 19,5 % [1]. Практически идентичной (18,4 %) этим данным была частота выявления МФАП в исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [2].
По мере увеличения числа пораженных сосудистых бассейнов возрастает риск церебральных, кар-диальных осложнений и смертности. МФАП более связано с выраженным увеличением риска основных сердечно-сосудистых осложнений (ССО), чем с наличием в анамнезе ранее перенесенного инфаркта миокарда или инсульта [3]. Среди пациентов с АГ 14 % имеют проявления заболеваний периферических артерий (ЗПА) [4], в то время как среди пациентов с ЗПА распространенность АГ составила 81 % [5]. Пациенты с МФАП чаще страдают АГ, и прогноз у них значительно хуже в отношении цереброваску-лярных осложнений, чем при поражении 1 сосудистого русла [6].
Хотя современные схемы лечения значительно снизили частоту сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с АГ и МФАП, остаточный риск ССЗ остается высоким даже при оптимальной терапии. В качестве дополнительных предикторов остаточного риска ССЗ у этой категории пациентов могут выступать нарушения в системе гемостаза. Взаимодействие субэн-дотелиального матрикса и циркулирующей крови из-за повреждения атеросклеротической бляшки приводит к активации агрегации тромбоцитов и эритроцитов, запуская гемостатический каскад с формированием окклюзирующего тромбоза артерии [7]. Несмотря на то что тромбоцитарные механизмы играют ведущую роль в развитии артериальных тромбозов, коагуля-ционное звено гемостаза вносит значительный вклад в этот процесс.
После перенесенного ИИ повышенный уровень тканевого фактора (ТФ) может способствовать усилению свертываемости крови, способствуя образованию тромбина [8]. Тромбин является не только важным медиатором коагуляционного каскада, но и индуцирует активацию и агрегацию тромбоцитов, воздействуя на активируемые протеазой рецепторы 1 (Proteinase-activated receptor-1, PAR-1) и 4 (PAR-4) [9]. По мере нарастания тяжести и сложности атеросклеротическо-го поражения увеличивается генерация тромбина, что свидетельствует о более значительном вкладе плазменного гемостаза в процесс тромбообразования [10].
Наличие модифицируемых факторов риска, таких как курение, усугубляет течение АГ и МФАП. Длительное курение снижает роль оксида азота в регуляции базального тонуса сосудов, что ослабляет эндотелий-зависимый вазодилатирующий эффект и антиатеро-склеротическую защиту, приводя к возникновению и прогрессированию АС и АГ [11]. Дисфункция эндотелия, возникающая при курении, сопровождается высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1), которые
могут инициировать и усугублять атеросклеротическое поражение [12].
У курильщиков повышен уровень метаболитов тромбоксана А2, включая 11-дегидротромбоксан В2 (11-dh-TXB2) — широко признанный маркер активации тромбоцитов [13]. Протромботические эффекты воздействия сигаретного дыма вызывают изменения функции тромбоцитов, антитромботических/протромбо-тических и фибринолитических факторов [14]. Кроме того, в плазме крови курильщиков через 2 ч после выкуривания сигарет отмечается повышение активности циркулирующего ТФ, что также приводит к активации системы гемостаза и повышенному риску церебральных осложнений. В поражении эндотелия, изменении баланса антитромботических и протромботических факторов ключевую роль играют именно продукты горения табака [15]. Никотин хотя и небезвреден, но не обладает канцерогенным или цитотоксическим эффектом [16]. Стандартная профилактика с применением антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов с АГ и МФАП обеспечивает выраженное снижение частоты ССО, однако не учитывает дополнительный остаточный риск, особенно у курящих. Терапия таких пациентов должна быть направлена как на улучшение прогноза больного, так и на коррекцию факторов риска развития ССЗ, что позволит снизить риск инсульта у данной категории [17].
Цель исследования — установление особенностей нарушений системы гемостаза и возможности их коррекции у пациентов с АГ и МФАП, в том числе при наличии факторов риска.
Материалы и методы
В исследование включены 135 больных (средний возраст 53,7 ± 7,76 года) с МФАП с гемодинамически незначимыми стенозами (до 50 %), у 80 пациентов была контролируемая АГ I/II стадии (1-я группа), у 55 пациентов — контролируемая АГ III стадии и атеротром-ботический ИИ в анамнезе (2-я группа). Все пациенты получали сопоставимую гипотензивную, гиполипиде-мическую терапию и антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота, АСК) монотерапию. Среди всех обследованных курили 33 человека (24,4 %).
Исследование одобрено Этическим комитетом УГМУ (протокол от 19.11.2021 № 10). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения пациентов в исследование были симптомное атеросклеротическое заболевание (ишемическая болезнь сердца и/или заболевания сосудов нижних конечностей), высокий риск кровотечения (>10 баллов по шкале REACH [18], язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, крупные кровотечения в анамнезе, недавно перенесенное хирургическое вмешательство, прием нестероидных противовоспалительных препаратов). Также в исследование не включали больных с наличием
сахарного диабета, фибрилляцией предсердий, геморрагическим инсультом в анамнезе, ИИ в ближайшие 3 мес, а также с тяжелыми и декомпенсированными заболеваниями сердца, печени и почек, тяжелым и де-компенсированным течением эндокринных заболеваний, аутоиммунными, психическими и соматическими (в острой стадии) заболеваниями.
Диагноз МФАП устанавливался при поражении 2 и более артериальных бассейнов (по данным ультразвукового дуплексного сканирования артерий каро-тидного бассейна), а также брюшной аорты и артерий нижних конечностей. Диагноз АГ определялся согласно положениям российских клинических рекомендаций «Артериальная гипертензия у взрослых» 2020, разработанных Российским кардиологическим обществом РКО (доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/ 62_2?ysclid=lw7l0wzisn899257853).
Для выявления нарушений гемостаза всем пациентам с помощью скрининговых тестов определяли показатели коагулограммы: тромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, уровень фибриногена и D-димера. С учетом того, что у пациентов с МФАП и АГ происходит активация коагуля-ционного гемостаза, а скрининговые тесты (по данным литературы) недостаточно информативны в отношении верификации состояния тромботической готовности, показатели системы гемостаза нами оценивались с помощью глобальных тестов тромбодинамики (ТД) на анализаторе регистратора тромбодинамики Т-2 (OOO «ГемаКор», РФ), что дало возможность интегральной оценки работы свертывающей системы в сосудистом русле. Из крови пациента путем центрифугирования получают плазму, свободную от тромбоцитов, которую помещают в кювету для проведения теста ТД. На торце специальной вставки помещен активатор свертывания — ТФ. При контакте исследуемой плазмы с ТФ имитируется повреждение сосуда и инициируется рост сгустка. Рост сгустка после инициации продолжается только за счет прокоагулянтных свойств самой плазмы, так как перемешивания не происходит. Помимо роста основного сгустка может наблюдаться спонтанное образование сгустков в плазме, не контактирующей с активатором. К основным параметрам теста относятся:
— хронометрические (начальная скорость роста сгустка Vi, мкм/мин, скорость роста сгустка V, мкм/мин, стационарная скорость роста сгустка VSt, мкм/мин, время задержки роста сгустка Tlag, мин);
— структурные (размер фибринового сгустка CS, мкм и плотность сгустка D, усл. ед.);
— время спонтанного тромбообразования (в норме спонтанные сгустки образовываться не должны). Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics (версия 27). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению (с помощью
W-критерия Шапиро—Уилка и критерия согласия Колмогорова—Смирнова). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Ме) и нижнего и верхнего квартилей [Q1—Q3]. Парные сравнения 2 независимых выборок по количественным характеристикам проводили с помощью и-критерия Манна— Уитни, множественные межгрупповые сравнения — с помощью критерия Краскела—Уоллиса с учетом поправки Бонферрони.
Результаты
Данные интегральных тестов системы
гемостаза
Показатели скрининговых тестов у пациентов обеих групп не выходили за пределы референсных интервалов и значимо не различались между группами. Глобальные тесты способны отразить полную картину состояния системы свертывания крови, а не отдельных ее звеньев. Параметры теста ТД представлены в табл. 1. Все тромбодинамические показатели находились в пределах нормокоагуляции в обеих группах, за исключением начальной скорости роста сгустка, которая превышала референсные значения у лиц с перенесенным инсультом. Во 2-й группе в сравнении с 1-й группой отмечены более быстрая начальная скорость роста сгустка Vi [56,5 мкм/мин (53,9; 59) против 54,5 мкм/мин (51,5; 58,4), р = 0,02] и тенденция к увеличению стационарной скорости VSt и размера CS сгустка. Параметр времени задержки роста сгустка Та оказался статистически значимо выше у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с пациентами без церебральных осложнений [0,95 мин (0,9;1) против 0,87 мин (0,8; 0,9), р = 0,003]. В обеих группах отмечен рост спонтанных сгустков, что свидетельствует о высоком протромботическом
потенциале плазмы, однако статистически значимых различий по этому параметру обнаружено не было.
Влияние курения на параметры гемостаза
Для анализа влияния курения на параметры гемостаза всех пациентов разделили на 2 группы в зависимости от статуса курения: 1) некурящие — никогда не курившие пациенты или отказавшиеся от курения больше года назад (п = 102) и 2) курящие (активные курильщики) пациенты, которым необходимо более 1 сигареты в сутки (п = 33). Курящие пациенты были старше некурящих, но это не достигало значимых различий между группами. В группе курящих преобладали мужчины, однако разница также не составляла статистически значимых различий. Пациентов, перенесших инсульт, среди активных курильщиков было19 человек (57,6 %). Параметры теста ТД в зависимости от статуса курения представлены в табл. 2.
При анализе воздействия курения на параметры гемостаза статистически значимые различия у курящих и некурящих пациентов получены для таких показателей, как увеличение стационарной скорости роста (р = 0,012) и размера (р = 0,029) сгустка. Значения параметра Та оказались статистически значимо выше у курящих пациентов (р = 0,04), однако находятся в пределах нормальных значений.
В процессе исследования влияния курения на показатели гемостаза все пациенты с АГ и МФАП были распределены на 4 подгруппы: 1) некурящие с АГ I, II стадии, п = 66, 2) курящие с АГ I, II стадии, п = 14,
3) некурящие с АГ III стадии, перенесшие инсульт, п = 36,
4) курящие с АГ 3-й стадии, перенесшие инсульт, п = 19. Множественное сравнение между подгруппами с использованием критерия Краскела—Уоллиса представлено на рис. 1.
Таблица 1. Параметры теста «Тромбодинамика» у пациентов с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклеротическим поражением, Me (25 %; 75 %)
Table 1. Parameters of the test "Thrombodynamics" in patients with patients with arterial hypertension and multifocal atherosclerotic lesions, Me (25 %; 75 %)
Параметр роста сгустка Норма Референсный диапазон Группа 1, n = 80 Группа 2, n = 55
The clot growth parameter Norm Group 1, n = 80 Group 2, n = 55
Скорость, мкм/мин: The rate of growth, mkm/min: начальная initial стационарная stationary 27,9 46,6 27,9 20-29 38-56 20-29 28,0 (25,5; 29,4) 54,5 (51,5; 58,4) 28,0 (25,5; 29,4) 28,5 (26,2; 30,0) 56,5 (53,9; 59,0) 28,5 (26,2; 30,0) 0,083 0,020 0,083
Время задержки, мин Delay time, min 0,9 0,6-1,5 0,87 (0,8; 0,9) 0,95 (0,9; 1,0) 0,003
Размер фибринового сгустка, мкм The size of the fibrin clot, mkm 992 800-1200 1 142,6 (1066,0; 1211,0) 1 168,6 (1098,0; 1248,0) 0,068
Плотность сгустка, усл. ед Clot density, arb. Units 23 536 15 000-32 000 23 094,2 (21 381,0; 24 844,5) 23 246,0 (21 866,5; 25 052,0) 0,625
Таблица 2. Параметры теста «Тромбодинамика» у курящих и некурящих пациентов с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклеротическим поражением, Me (25 %; 75 %)
Table 2. Parameters of the test "Thrombodynamics" in smoking and nonsmoking patients with arterial hypertension and multifocal atherosclerotic lesions, Me (25 %; 75 %)
Параметр роста сгустка Норма Референсный Некурящие, n = 102 Курящие, n = 33 P
The clot growth parameter Norm Nonsmokers, n = 102 Smokers, n = 33
Reference nrnge
Скорость, мкм/мин: The rate of growth, mkm/min: начальная initial стационарная stationary 27,9 46,6 27,9 20-29 38-56 20-29 27,7 (25,5; 29,2) 54,9 (51,5; 58,4) 27,7 (25,5; 29,2) 29,5 (27,4; 31,6) 56.4 (52,8; 60,6) 29.5 (27,4; 31,6) 0,012 0,098 0,012
Время задержки, мин Delay time, min 0,9 0,6-1,5 0,89 (0,8; 0,9) 0,98 (0,9; 1,1) 0,004
Размер фибринового сгустка, мкм The size of the fibrin clot, mkm 992 800-1200 1 144,7 (1 073,8; 1 209,0) 1 179,6 (1130,5; 1 239,0) 0,029
Плотность сгустка, усл. ед Clot density, arb Units 23 536 15 000-32 000 23 094,0 (21 278,5; 2461,3) 23 471,0 (22 109,5; 24 981,5) 0,351
Курение оказывает статистически значимое влияние на скорость роста сгустка V, что подтверждено расчетом критерия Краскела—Уоллиса. В результате апостериорного сравнения установлено, что статистически значимое отличие по скорости роста сгустка Vустанов-лено только между некурящими и курящими пациентами с АГ (р = 0,005). Между другими подгруппами не установлено статистически значимых различий по этому и другим параметрами гемостаза. Несомненно, данные выводы имеют ограниченное значение, поскольку основаны на малой выборке. Различия, возможно, будут выявлены только при наличии большего числа наблюдений, носящих репрезентативный характер.
Клиническая эффективность комбинации «ацетилсалициловая кислота + ривароксабан» у пациентов с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклеротическим поражением
В связи с тем, что на фоне стандартной антиагре-гантной терапии АСК выявлены нарушения в системе гемостаза (гиперкоагуляция), пациентам потребовалась коррекция антитромботического лечения. Все больные были рандомизированы «методом конвертов» на 2 подгруппы: 1-я принимала ривароксабан (2,5 мг 2 раза в сутки) и АСК (100 мг/сут), 2-я - АСК (100 мг/сут) в виде монотерапии. Всем пациентам к схемам лечения добавлен ингибитор протонной помпы. Ежемесячно проводились контроль режима приема лекарственных препаратов и оценка нежелательных явлений, 1 раз в 3 мес или чаще (при необходимости) анализировался уровень гемоглобина и креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации.
Период наблюдения составил 6 мес. При оценке влияния двойной терапии больные отмечали положи-
60
- §
го -Sc
É S
Si tf
50
40
8.8 -O
s: £
8°
о ^
и
30
20
О
! î t
АГ / AH Инсульт / Stroke
Некурящие / Курящие / Некурящие / Курящие /
Nonsmokers Smokers
Nonsmokers
Smokers
Рис. 1. Медианные значения скорости роста сгустка в зависимости от статуса курения у пациентов с мультифокальным атеросклеротическим поражением; максимальные и минимальные выбросы данных обозначены * и АГ — артериальная гипертензия. Fig. 1. The median values of the clot growth rate depending on the smoking status in patients with multifocal atherosclerotic lesions; the maximum and minimum data emissions are indicated *и AH — arterial hypertension.
тельную динамику в своем состоянии уже через месяц: уменьшились жалобы на слабость, головную боль, шум в ушах, тяжесть в ногах, отмечалось общее улучшение самочувствия. При проведении антиагрегантной терапии не выявлено больших кровотечений. Малые кровотечения отмечались у 2 (1,5 %) пациентов на терапии АСК + ривароксабан. Они проявлялись кровотечениями из десен, геморроидальных узлов и не требовали специального лечения. На фоне проводимого лечения через 6 мес показатели ТД пришли к нормальным значениям у 94 % больных (рис. 2 и 3).
Параметр роста сгустка / Parameters of the clot growth rate Норма/ Norm Показания пациента / Patient Indications
до лечения / before treatment после лечения / after treatment
Скорость V, мкм/мин/Rate V, mkm /min 20-29 31,6 27,5
Время задержки Tlag, мин / Growth delay time Tlag, min 0,6-1,5 0,9 1,5
Начальная скорость Vi, мкм/мин / Initial clot growth rate Vi, mkm /min 38-56 58,3 49,6
Стационарная скорость Vst, мкм/мин / Stationary rate Vst, mkm /min 20-29 31,6 27,5
Размер сгустка CS (на 30-й мин), мкм / Clot size CS (on the 30th min), mkm 800-1200 1239 1062
Плотность сгустка D, усл. ед. / Clot density D, arb. Units 15 000-32 000 24 099 25 296
Время появления спонтанных сгустков Tsp, мин / Time of occurrence of spontaneous clots Tsp, min Нет / No Нет / No Нет / No
Снимки: / Pictures: 5 мин / 15 мин / 30 мин / 5 min 15 min 30 min
\ 2500
2000
: 1500
-g 2500
с
2000 ~ 1500
Снимки: / Pictures: 5 мин / 15 мин / 30 мин / 5 min 15 min 30 min
и
! 1000
5 10 15 20 Время, мин
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Время, мин / Time, min
До лечения / Before treatment
Рис. 2. Параметры системы гемостаза у пациентов группы 1 до и после лечения Fig. 2. Hemostasis parameters in patients group 1 before and after treatment
После лечения / After treatment
500
0
Параметр роста сгустка / Parameters of the clot growth rate Норма/ Norm Показания пациента / Patient Indications
до лечения / before treatment после лечения / after treatment
Скорость V, мкм/мин /Rate V, mkm /min 20-29 29,3 25,4
Время задержки Tlag, мин / Growth delay time Tlag, min 0,6-1,5 0,9 1,3
Начальная скорость Vi, мкм/мин / Initial clot growth rate Vi, mkm /min 38-56 60,8 52
Стационарная скорость Vst, мкм/мин / Stationary rate Vst, mkm /min 20-29 29,3 25,4
Размер сгустка CS (на 30-й мин), мкм / Clot size CS (on the 30th min), mkm 800-1200 1204 1058
Плотность сгустка D, усл. ед. / Clot density D, arb. Units 15 000-32 000 24 480 24 037
Время появления спонтанных сгустков Tsp, мин / Time of occurrence of spontaneous clots Tsp, min Нет / No Нет / No Нет / No
и
2500 2000 1500
S.
I 1000
(D
f£ 500
и
i 0 р
е
Снимки: / Pictures: 5 мин / 15 мин / 30 мин / 5 min 15 min 30 min
0 5 1015 20 25 30 35 4045 Время, мин / Time, min
До лечения / Before treatment
и
2500 2000 1500
I 1000
га
£ 500
и
i О р
е
I—40 I —20 0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Время, мин / Time, min
as 5 мин /
& 9 $ 5 min
1С и ^ >- a b о
Si I U
га 3
x 8
с §
Л S
S- ° Ц # (D
С
/ After treatment
Снимки: / Pictures:
15 мин / 30 мин / 15 min 30 min
Рис. 3. Параметры системы гемостаза у пациентов 2-й группы до и после лечения Fig. 3. Hemostasis parameters in patients group 2 before and after treatment
Обсуждение
Несмотря на применение антигипертензивной, гиполипидемической и антиагрегантной терапии у пациентов с АГ и МФАП сохраняется высокая частота атеротромботических событий и летальных исходов. Повреждение интимы сосудов при АГ и АС приводит к усилению агрегации тромбоцитов и последующей активации системы гемостаза с развитием гиперкоа-гуляционного состояния.
Клинические проявления данного патологического процесса несколько отличаются в зависимости от стадии заболевания. Для ранних стадий АС, когда отсутствуют гемодинамические стенозы, более характерно развитие острых сосудистых катастроф без предшествующей клиники ишемии различных органов. На поздних стадиях при наличии гемодинамически значимых стенозов уже присутствуют стабильные проявления ишемического поражения органов-мишеней и возможность острых сосудистых катастроф возрастает. Этим обусловлено значительно большее число исследований именно поздних проявлений АС. Активация агрегации тромбоцитов и повышение свертываемости крови присутствует как на ранних, так и на поздних стадиях АС. Кроме того, МФАП сопряжено с неблагоприятным прогнозом для пациентов и увеличением риска ССС, который зависит не только от гемодинамической значимости стеноза, но и от состояния покрышки атеросклеротической бляшки, ее свойств. Небольшие молодые атеросклеротические бляшки имеют маленькое атероматозное ядро под рыхлой покрышкой из пенистых клеток, что при дестабилизации может привести к разрыву и последующему атеротромбозу, тогда как при толстом фиброзном покрове чаще имеется наружный надрыв покрышки.
В нашем исследовании пациенты с АГ I, II стадии МФАП, несмотря на прием АСК, уже имели нарушения в системе гемостаза:
— начальная скорость роста сгустка Vi превышала нормальные значения у 41,3 % пациентов;
— скорость роста сгустка V была выше референсных значений у 30 %, что свидетельствует о высоком протромбогенном потенциале.
У пациентов с перенесенным инсультом отмечались более выраженные изменения гемостаза в сторону гиперкоагуляции, а именно: повышение начальной Vi и стационарной VSt скоростей роста сгустка регистрировались у 58 и 51 % больных соответственно. В результате ИИ очаги распада ткани мозга становятся источником поступления в кровь ТФ и других активных веществ, обладающих прокоагулянтными свойствами [19]. Активация функции свертывания крови является основной причиной повреждения нейронов при ИИ [20].
Прокоагулянтная готовность (активация ТФ, фактора свертывания Х1а) у части пациентов может наблюдаться 3 года и более после перенесенных церебровас-
кулярных ишемических событий [21]. В атерогенезе тромбоциты играют ключевую роль. В соответствии с действующими рекомендациями европейских и российских экспертных сообществ назначение АСК в качестве первичной профилактики может быть рассмотрено у отдельных лиц с высоким риском сосудистых осложнений.
Согласно шкале SCORE 2 все пациенты в нашем исследовании относились к категории высокого и очень высокого риска, поэтому всем пациентам с учетом индивидуального подхода на основании имеющихся поливаскулярного поражения, АГ и дислипидемии может быть показана антитромботическая терапия при небольшом риске кровотечений. Несмотря на это, влияние антиагрегантов, помимо подавления активации и агрегации тромбоцитов, остается спорным. Низкие дозы аспирина могут оказывать местное противовоспалительное действие на стенку сосуда, однако отсутствуют доказательства уменьшения явлений АС, связанного с приемом аспирина [22].
В исследовании G.C. Cloudet и соавт. низкие дозы аспирина не приводили к статистически значимому снижению риска развития ИИ [23]. В этом аспекте воздействие на оба пути тромбообразования кажется более целесообразным, так как позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов со стороны сердечнососудистой системы. Такой инновационный подход двойного пути ингибирования тромбообразования изучен в исследовании COMPASS [24]. Результаты данного исследования по изучению комбинированной антитромботической терапии свидетельствуют о значимом (на 42 %) уменьшении числа инсультов в группе комбинированной терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК. Независимыми предикторами инсульта в COMPASS были предшествующий инсульт, АГ, возраст, сахарный диабет и раса. Результаты исследования COMPASS показали, что схема лечения, включающая комбинацию ривароксабана и аспирина, связана со значительно меньшим числом ССС у пациентов.
Первое крупное рандомизированное контролируемое исследование антитромботической терапии VOYAGER PAD дополняет и расширяет данные, полученные в COMPASS: двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин + ривароксабан) уменьшает риск неблагоприятных ишемических событий со стороны конечности и значимых нежелательных ССС на 15 % у пациентов с ЗПА, перенесших реваскуляризацию нижних конечностей [25].
В настоящее время в России одобрена стратегия применения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с аспирином у пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием коронарных артерий и/или ЗПА [26, 27]. Прямых исследований эффективности двойной антитромбоцитарной терапии
(аспирин + ривароксабан) у больных с АГ не проводилось. Учитывая это, в нашей работе мы оценили клиническую эффективность комбинации АСК + ривароксабан у пациентов с АГ и МФАП после тщательного сопоставления ишемического и геморрагического риска. На фоне применения двойной антиагрегантной терапии нормализовались лабораторные показатели гемостаза и отмечалась положительная клиническая динамика у пациентов с АГ и МФАП.
Одним из неблагоприятных предикторов прогрес-сирования АГ и МФАП, независимо от традиционных факторов риска, является курение. Полученные нами результаты совпадают с данными исследований других авторов, которые также отмечали выраженные изменения системы гемостаза у курящих пациентов по сравнению с некурящими. Отрицательное влияние курения на показатели гемостаза отмечается у пациентов с МФАП и АГ уже при I и II стадии болезни. Важная роль в развитии атеротромботических осложнений, помимо действия никотина, принадлежит твердым частицам продуктов горения, которые увеличивают воспалительную реакцию и окислительный стресс [28, 29]. У курильщиков инсульт возникает на несколько лет раньше, чем у некурящих [30]. Многие протромботиче-ские эффекты, вызванные курением, быстро обратимы после прекращения курения. Однако часто даже перенесенный ИИ не приводит к отказу от курения.
В нашем исследовании после перенесенного инсульта продолжали курить 57,6 % пациентов, несмотря на то что постоянное курение увеличивает риск рецидива инсульта на 9,5 % [31]. Для тех пациентов, кто категорически не мотивирован на отказ от курения, в качестве промежуточной стратегии снижения вреда на этапе полного отказа от курения может быть рассмотрен переход на продукты пониженного риска, исключающие горение, к которым относятся системы нагревания табака (СНТ). В проведенном в Римском университете Сапиенца исследовании SUR-VAPES (Sapienza University of Rome — Vascular Assessment of
Proatherosclerotic Effects of Smoking), посвященном оценке проатеросклеротических эффектов курения на сосуды, установлено, что при использовании СНТ снижался уровень маркеров воспаления (ICAM-1, 11-dh-TXB2 и др.) и улучшалась функция эндотелия в сравнении с продолжением курения сигарет [32]. Подобные результаты были получены в другом рандомизированном исследовании: выраженность эндотели-альной дисфункции, оксидативного стресса и агрегации тромбоцитов была меньше в группе пользователей СНТ [33]. Однако влияние последних также нельзя считать абсолютно безопасным, поэтому полный отказ от курения должен стать важнейшим компонентом лечения любого пациента на каждой стадии развития заболевания.
Таким образом, комплексная антитромботическая терапия и оптимизация факторов риска (отказ от курения) являются важными составляющими лечения пациентов с АГ и МФАП и могут быть рассмотрены в качестве приоритетных мер для снижения заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов.
Заключение
Остаточный сосудистый риск у пациентов с АГ и МФАП на фоне антигипертензивной, гиполипидеми-ческой и антиагрегантной терапии может быть обусловлен дополнительными изменениями в системе гемостаза, особенно у курящих пациентов. Прием антиагрегантов данными больными не обеспечивает нормализацию системы гемостаза, особенно коагуляционного звена. В связи с этим комплексное влияние на ингибирование двойного пути тромбообразования может рассматриваться как патогенетически обоснованный подход к лечению данных пациентов с высоким ишемическим и низким геморрагическим риском. При наличии курения в анамнезе и отсутствии мотивации к отказу от него может быть рассмотрен переход на продукты пониженного риска, исключающие горение, в качестве промежуточного этапа на пути полного прекращения курения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M. et al. REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295(2):180-9. DOI: 10.1001/jama.295.2.180.
2. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) / CAPRICE Steering Committee. Lancet 1996;348(9038):1329-39.
DOI: 10.1016/s0140-6736(96)09457-3
3. Anand S.S., Aboyans V., Bosch J. et al. Identifying the highest risk vascular patients: Insights from the XATOA registry. Am Heart J 2024;12;269:191-200. DOI: 10.1016/j.ahj.2024.01.001
4. Farkas K., Kolossvary E., Ferenci T. et al. Brachial Index is a strong predictor of mortality in hypertensive patients: results of a five-year follow-up study. Int Angiol 2022;41(6):517-24.
DOI: 10.23736/S0392-9590.22.04930-6
5. Alghanimi I.A., Al-Sharydah A.M., Alqutub A.A. et al. Anatomical distribution patterns of peripheral arterial disease according to patient characteristics: a unicentral cohort study. Vasc Health Risk Manag 2023;19:447-57.
DOI: 10.2147/VHRM.S416967
6. Adam L., Strickler E., Borozadi M.K. et al. Prognostic role
of polyvascular involvement in patients with symptomatic peripheral
artery disease. J Clin Med 2023;12(10):3410. DOI: 10.3390/jcm12103410
7. Ойноткинова О.Ш., Никонов Е.Л., Крюков Е.В., Баранов А.П. Терапевтические аспекты выбора антитромботической терапии у пациентов с мультифокальным поражением периферических артерий. Терапевтический архив 2019;91(9):
158-64. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000407 Oinotkinova O.Sh., Nikonov E.L., Kryukov E.V., Baranov A.P. Therapeutic aspects of the choice of antithrombotic therapy in patients with multifocal lesions of peripheral arteries. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive 2019;91(9):158-64. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000407
8. Grover S.P., Mackman N. Tissue factor: an essential mediator
of hemostasis and trigger of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38(4):709-25. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309846
9. Perera K.S., Ng K.K.H., Nayar S. et al. Association between low-dose rivaroxaban with or without aspirin and ischemic stroke subtypes: a secondary analysis of the COMPASS trial. JAMA Neurol 2020;77(1):43-8. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.2984
10. Borissoff J.I., Joosen I.A., Versteylen M.O. et al. Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence
and severity of CT angiographic coronary atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5(12):1201-10. DOI: 10.1016/j.jcmg.2012.01.023
11. Явная И.К. Влияние курения табака на эндотелий сосудов и микроциркуляторное русло. Дальневосточный медицинский журнал 2012;2:136-9.
Yavnaya I.K. Smoking influence on cardiovascular system: micro-circulatory tract and endothelium. Dal'nevostochnyj medicinskij zhurnal = Far Eastern Medical Journal 2012;2:136-9. (In Russ.).
12. Shiffman S., Oliveri D.R., Goldenson N.I. et al. Comparing adult smokers who switched to JUUL vs continuing smokers: biomarkers of exposure and of potential harm and respiratory symptoms. Nicotine Tob Res 2024;22(4):494-502.
DOI: 10.1093/ntr/ntad197
13. Patrono C., Rocca B. Measurement of thromboxane biosynthesis in health and disease. Front Pharmacol 2019;10:1244.
DOI: 10.3389/fphar.2019.01244
14. Ramotowski B., Undas A., Budaj A. Altered platelet reactivity, coagulation, endothelial and inflammatory markers early after smoking cessation verified with cotinine plasma concentration. J Thromb Thrombolysis 2023;56(1):75-81.
DOI: 10.1007/s11239-023-02819-5
15. Barua R.S., Ambrose J.A. Mechanisms of coronary thrombosis in cigarette smoke exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33(7):1460-7. DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300154
16. Murray R.P., Connett J.E., Zapawa L.M. Does nicotine replacement therapy cause cancer? Evidence from the lung health study. Nicotine Tob Res 2009;11(9):1076-82.
DOI: 10.1093/ntr/ntp104
17. Jang S.H., Kwon D.H., Han M.K. et al. Impact of statin pretreatment on the complications of carotid stenting
in asymptomatic patients: observational study. BMC Neurol 2021;21(1):75. DOI: 10.1186/s12883-021-02104-z
18. Ducrocq G., Wallace J.S., Baron G. et al. REACH Investigators. Risk score to predict serious bleeding in stable outpatients with or at risk of atherothrombosis. Eur Heart J 2010;31(10):1257-65.
DOI: 10.1093/eurheartj/ehq021
19. Грицай H.H., Мищенко В.П., Пинчук В.А. Система гемостаза при нарушении мозгового кровообращения. Международный неврологический журнал 2006;5(9):53-7.
Gritsay N.N., Mishchenko V.P., Pinchuk V.A. Hemostasis system in disorders of cerebral circulation. Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal = International Journal of Neurology 2006;5(9):53-7. (In Russ.).
20. De Meyer S.F., Denorme F., Langhauser F. et al. Thromboinflammation in stroke brain damage. Stroke 2016;47(4):1165-72. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.011238
21. Undas A., Slowik A., Gissel M. et al. Circulating activated factor XI and active tissue factor as predictors of worse prognosis in patients following ischemic cerebrovascular events. Thromb Res 2011;128(5):e62-6. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.06.010
22. Olie R.H., van der Meijden P.E.J., Spronk H.M.H., Ten Cate H. Antithrombotic therapy: prevention and treatment
of atherosclerosis and atherothrombosis. Handb Exp Pharmacol 2022;270:103-30. DOI: 10.1007/164_2020_357
23. Cloud G.C., Williamson J.D., Thao L.T.P. et al. Low-dose aspirin and the risk of stroke and intracerebral bleeding in healthy older people: secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2023;6(7):e2325803.
DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.25803
24. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al. COMPASS investigators. rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377(14):1319-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
25. Capell W.H., Bonaca M.P., Nehler M.R. et al. Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban
in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD). Am Heart J 2018;199:83-9. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.01.011
26. Стабильная ишемическая болезнь сердца: Клинические рекомендации, 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(11): 4076. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076 Clinical practice guidelines for Stable coronary artery disease. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal = Russian Journal
of Cardiology 2020;25(11): 4076. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076
27. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России; Российское общество ангио-логов и сосудистых хирургов; Российское общество хирургов; Российское кардиологическое общество; Российская ассоциация эндокринологов. 2019 г. Доступно по: http://www. angiolsurgery.org/library/recommendations/2019/ recommendations_LLA_2019.pdf
National recommendations for the diagnosis and treatment of diseases of the arteries of the lower extremities. Association of Cardiovascular Surgeons of Russia; Russian Society of Angiologists and Vascular Surgeons; Russian Society of Surgeons; Russian Society of Cardiology, Russian Association of Endocrino-logists 2019 (In Russ.). Available at: http://www. angiolsurgery.org/ library/recommendations/2019/recommendations_LLA_2019.pdf
28. Wôlkart G., Kollau A., Russwurm M. et al. Varied effects of tobacco smoke and e-cigarette vapor suggest that nicotine does not affect endothelium-dependent relaxation and nitric oxide signaling. Sci Rep 2023;13(1):15833. DOI: 10.1038/s41598-023-42750-6
29. Ljungberg L.U., Persson K., Eriksson A.C. et al. Effects of nicotine, its metabolites and tobacco extracts on human platelet function in vitro. Toxicol In Vitro 2013;27(2):932-8. DOI: 10.1016/j.tiv.2013.01.004
30. Larsson S.C., Burgess S., Michaëlsson K. Smoking and stroke:
a mendelian randomization study. Ann Neurol 2019;86(3):468-71. DOI: 10.1002/ana.25534
31. Chen J., Li S., Zheng K. et al. Impact of smoking status on stroke recurrence. J Am Heart Assoc 2019;8(8):e011696.
DOI: 10.1161/JAHA.118.011696
32. Biondi-Zoccai G., Sciarretta S., Bullen C. et al. Acute effects of heat-not-burn, electronic vaping, and traditional tobacco combustion cigarettes: the Sapienza University of Rome - Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking (SUR-VAPES ) 2 randomized trial. J Am Heart Assoc 2019;8(6):e010455. DOI: 10.1161/JAHA.118.010455
33. Lûdicke F., Ansari S.M., Lama N. et al. Effects of switching to a heat-not-burn tobacco product on biologically relevant biomarkers to assess a candidate modified risk tobacco product: a randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019;28(11):1934-43. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0915
57 —1
Вклад авторов
С.С. Веденская: основной вклад в концепцию и дизайн исследования, анализ и интерпретацию данных, участие в подготовке текста статьи и утверждении окончательной версии статьи;
О.Г. Смоленская, В.Г. Грачев: значительный вклад в концепцию и дизайн исследования, активное участие в подготовке текста статьи и утверждении окончательной версии статьи;
Е.С. Клячина: значительный вклад в сбор, анализ и интерпретацию данных;
И.Н. Куприянова: вклад в сбор данных, участие в подготовке текста статьи, участие в утверждении окончательной версии статьи;
B.А. Веденский: значительный вклад в анализ и интерпретацию данных. The author's contribution
S.S. Vedenskaya: the main contribution to the concept and design of the study, analysis and interpretation of data, participation in the preparation of the text of the article, in the approval of the final version of the article;
0.G. Smolenskaya, V.G. Grachev: significant contribution to the concept and design of the study, active participation in the preparation of the text of the article, in the approval of the final version of the article;
E.S. Klyachina: a significant contribution to the collection, analysis and interpretation of data;
1.N. Kupriyanova: contribution to data collection, participation in the preparation of the text of the article, participation in the approval of the final version of the article;
V.A. Vedensky: a significant contribution to the analysis and interpretation of data. ORCID авторов / ORCID of authors
C.С. Веденская / S.S. Vedenskaya: https://orcid.org/0000-0001-5219-9216 О.Г. Смоленская / O.G. Smolenskaya: https://orcid.org/0000-0002-0705-6651 В.Г. Грачев / V.G. Grachev: https://orcid.org/0000-0001-9397-4063
Е.С. Клячина / E.S. Klyachina: https://orcid.org/0000-0001-5063-5571 И.Н. Куприянова / I.N. Kupriyanova: https://orcid.org/0000-0002-9464-6560
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Протокол исследования (от 19.11.2021 № 10) одобрен локальным этическим комитетом УГМУ.
Respect for patients' rights and bioethics rules
All patients signed an informed consent to participate in the study.
The study protocol (No. 10 dated 11/19/2021) was approved by the local Ethics Committee of Ural State medical University, Ministry of Health of Russia.
Статья поступила: 13.02.2024. Принята к публикации: 03.05.2024. Article submitted: 13.02.2024. Accepted for publication: 03.05.2024.
