CC BY
37DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21 -27
Поиск ранних маркеров кардиотоксичности противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в зависимости от уровня артериального давления
А.А.АвалянН1, М.Ю.Кириллова1, В.Н.Шитов1, Е.В.Ощепкова1, МАСаидова1, М.Б.Стенина2, И.Е.Чазова1
'Институт клинической кардиологии им. АЛ.Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15а;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23 *[email protected]
Цель исследования - изучить возможности метода недопплеровского изображения миокарда (Speckle Tracking Imaging) в двумерном режиме (2D Strain) для раннего выявления кардиотоксичности у больных раком молочной железы (РМЖ) в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) на фоне проведения антрациклинсодержащей химиотерапии. Материалы и методы. В исследование были включены 70 больных тройным негативным РМЖ (средний возраст 48,6±13,3 года), получавших химиотерапию с включением антра-циклинов, таксанов и производных платины (8 курсов). Больным выполнялось ультразвуковое исследование сердца, включая метод недопплеровского изображения миокарда (Speckle Tracking Imaging) в двумерном режиме (2D Strain) до и после 8 курсов химиотерапии. Для оценки глобальной систолической функции ЛЖ определялись фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (по методу Simpson's Biplane) и показатель глобального продольного стрейна (глобальная продольная деформация левого желудочка - global longitudinal strain, GLS, по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме). Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=18) - больные с анамнезом АГ и 2-я группа (n=52) - без анамнеза АГ.
Результаты. Значения показателя GLS до начала курсов химиотерапии в 1-й группе (с АГ) были ниже нормальных значений (-19,1 ±2,8% vs -22,1±1,8%; p<0,05) и ниже, чем во 2-й группе, без АГ (-20,1 ±2,8%; p>0,05). После 8 курсов химиотерапии наблюдалось снижение показателя GLS как в общей группе (с -20,0±2,8 до -18,5±2,9%; p<0,05), так и в 1 и 2-й группах: в 1-й группе выявлено снижение с -19,1±2,8 до -16,4±3,8% (р<0,05); во 2-й группе с -20,1 ±2,8 до -19,2±2,4% (p<0,05). Значения показателя GLS снизились более чем на 15% у 12 (17%) женщин из всех наблюдаемых больных. Несмотря на то, что ФВ ЛЖ снижалась в обеих группах, она находилась в пределах допустимых значений (норма ФВ ЛЖ>55%). Заключение. GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда (Speckle Tracking Imaging) в двумерном режиме (2D Strain), вероятно, является одним из наиболее ранних маркеров кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, по сравнению с показателем ФВ ЛЖ.
Ключевые слова: кардиоонкология, артериальная гипертония, кардиотоксичность, глобальный продольный стрейн левого желудочка, химиотерапия, рак молочной железы.
Для цитирования: Авалян А.А., Кириллова М.Ю., Шитов В.Н. и др. Поиск ранних маркеров кардиотоксичности противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в зависимости от уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21 -27
Markers of early cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing chemotherapy depending on blood pressure level
[Original article]
AAAvalyan®1, M.Yu.Kirillova1, V.N.Shitov1, Ye.V.Oshchepkova1, MASaidova1, M.B.Stenina2, I.Ye.Chazova1 A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a;
2N.N.Blokhin National Research Medical Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
For citation: Avalyan A.A., Kirillova M.Yu., Shitov V.N. et al. Markers of early cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing chemotherapy depending on blood pressure level. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082 X_14.3.21 -2 7
Abstract
Objective. To study the possibility of the 2D Speckle Tracking Imaging in early detection of cardiotoxicity in patients with triple negative breast cancer and arterial hypertension (AH) during anthra-cycline-containing chemotherapy.
Materials and methods. 70 women (mean age 48.6±13.3 years) with triple negative breast cancer were enrolled. All patients underwent chemotherapy, including anthracycline, taxan, platinum-based agent. Echocardiography, including 2D Speckle Tracking Imaging, was performed on Vivid-E 9 ultrasound machine before and after 8 weeks of chemotherapy. Left ventricular ejection fraction (LVEF) (the biplane Simpson's method) and global longitudinal strain (GLS) (mean normal GLS of -22.1 ±1.8 for women) were analysed. Patients were divided into two groups: group 1 - with AH (n=l 8) and group 2 - with normal blood pressure (n=52).
Results. Before chemotherapy in group 1 GLS was lower than normal value (-19.1 ±2.8% vs -22.1 ±1.8%; p<0.05) and lower than in the group 2 (-19.1±2.8% vs -20.0±2.8%; p>0.05). After chemotherapy in all patients GLS decrease was observed from -20.0±2.8% to -18.5±2.9% (p<0.05) and in group 1 from -19.1 ±2.8% to -16.4±3.8% (p<0.05), group 2 from -20.0±2.8% to -19.2±2.4% (p<0.05). However LVEF remained within normal values. The values of GLS decreased by more than 15% in 12 (17%) of all the patients.
Conclusions. Apparently, GLS is the one of most sensitive early marker of chemotherapy - induced cardiotoxicity compared with the LVEF.
Keywords: cardio-oncology, arterial hypertension, cardiotoxicity, global longitudinal strain of the left ventricle, chemotherapy, breast cancer.
В последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных опухолей [1]. Развитие новых технологий и терапевтических стратегий (оперативное лечение, лучевая терапия, таргетная и химиотерапия), их широкое внедрение в клиническую практику значительно снизили смертность, частоту рецидивов и улучшили выживаемость больных раком молочной железы (РМЖ) [2-4]. Вместе с тем ряд современных химиопрепаратов имеет высокую частоту побочных эффектов, включая кардиотоксичность. Было установлено, что развитие кардиотоксичности неблагоприятным образом влияет на прогноз и часто становится более значимым самостоятельным отягощающим фак-
тором у онкологических больных, включая тех, у кого удалось достичь стойкой ремиссии основного (опухолевого) заболевания [4-6]. Поиск ранних маркеров кардиотоксичности является одной из задач сформировавшегося за последние годы направления в медицине - кардиоонкологии, одним из положений которого является необходимость совместного ведения этих больных онкологом и кардиологом [7].
Определение, классификация и механизмы токсического воздействия химиотерапии на миокард были описаны в 1960-х годах, когда появились первые упоминания о развитии кардиотоксичности на фоне лечения новыми в то время препаратами - антрациклинами [8]. В основе антрацикли-
ниндуцированной кардиотоксичности лежит прямое повреждение миоцитов, приводящее к их апоптозу, а также непрямое действие, заключающееся в повышенном образовании свободных радикалов, вызывающих перекисное окисление мембран миоцитов и так называемый окислительный стресс [9-11]. Активные формы кислорода и свободные радикалы, высвобождаемые при лечении антрациклиновыми антибиотиками, вызывают поражение кардиомиоцитов, у которых повышается чувствительность к ним во время лечения. Свободные радикалы повреждают ДНК и вызывают перекис-ное окисление липидов, что, в свою очередь, может привести к гибели кардиомиоцитов и развитию сердечной недостаточности (СН) [11]. Помимо антрациклинов, кардиотоксическим действием обладает ряд других препаратов (моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, алкилирующие препараты, интерферон a) [9].
В структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин от злокачественных новообразований РМЖ занимает 1-е место в мире [12]. Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах) определяется у 48% мужчин и 40% женщин [13]. В связи с этим сочетание АГ и РМЖ является нередким. По данным J.Piccirillo, 38% больных с онкологическими заболеваниями страдают АГ [14]. Сердце является органом-мишенью при АГ, поскольку в случае отсутствия лечения развивается систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) [15]. Наличие АГ или ее развитие в процессе химиотерапии являются одними из факторов риска кардиотоксичности [16, 17]. К другим отягощающим факторам относятся: возраст, женский пол; кумулятивная доза антрациклинов, режим введения; сочетание с другими кардиотоксическими препаратами, лучевая терапия левой половины грудной клетки и средостения [18].
К основным методам диагностики кардиотоксичности относятся: определение биомаркеров (натрийуретические пептиды, высокочувствительный тропонин) электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) и магнитно-резонансная томография сердца. У онкологических больных в процессе химиотерапии рекомендуется проведение ЭхоКГ как одного из наиболее информативных методов диагностики структурно-функционального состояния сердца [19, 20]. В последние годы появились работы с использованием новых технологий ЭхоКГ (2D и 3D Speckle Tracking Imaging), позволяющими выявить ранние изменения, предшествующие снижению фракции выброса (ФВ) ЛЖ и прогрессированию СН.
Цель исследования - изучение возможностей метода не-допплеровского изображения миокарда (Speckle Tracking Imaging) в двумерном режиме (2D Strain) для раннего выявления кардиотоксичности у больных РМЖ в сочетании и без АГ на фоне химиотерапии с включением антрациклинов, такса-нов и производных платины.
Материалы и методы
В исследование были включены 70 больных тройным негативным фенотипом РМЖ, получавших химиотерапию антра-циклинами (доксорубицин), таксанами (паклитаксел) и производными платины - цисплатин (8 курсов). В зависимости от стадии проводились разные варианты лечения: с точки зрения длительности (8 или 16 нед), частоты введения препаратов (еженедельно и 1 раз в 2 нед) и кумулятивной дозы препаратов.
Все больные обследовались в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» до начала химиотерапии. Весь комплекс лечебно-диагностических мероприятий по поводу РМЖ (обследование, химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия) и последующее наблюдение за больными проводилось в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина».
В исследование включались больные, соответствующие следующим критериям: первично операбельный (T1-2N0-1M0 и T3N0-1M0) и первично неоперабельный (T4N любое M0 и T3N2-3M0) РМЖ; ECOG 0-1; наличие гистологического подтверждения диагноза, отсутствие в опухоли рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2.
Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, в том числе рака второй молочной железы, допускалось, если:
а) с момента окончания лечения прошло 5 лет и более;
б) отсутствуют признаки диссеминации болезни;
в) суммарная доза доксорубицина, полученного ранее, составляет 20о мг/м2 и менее.
Таким образом, больные первично операбельным РМЖ получали лечение в течение более короткого промежутка времени (8 нед) и с меньшими интервалами (еженедельно) по сравнению с больными первично неоперабельным РМЖ (16 нед лечения, курсы 1 раз в 2 нед). Планируемая кумулятивная доза доксорубицина за весь период лечения у больных первично операбельным РМЖ составила 200 мг/м2, у больных первично неоперабельным - 320 мг/м2.
Критериями исключения из исследования были: предшествующая терапия РМЖ (лекарственная, лучевая, хирургические вмешательства), онкологические заболевания в анамнезе в течение последних 5 лет, тяжелая сопутствующая патология: клинически значимые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<30 мл/мин на 1,73 м3, креа-тинин крови более 130 ммоль/л, протеинурия); клинически значимое нарушение функции печени (повышение аспарта-таминотрансферазы, аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы).
Кардиологическое обследование включало: клинические анализы, съемку ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ со структурно-функциональной оценкой ЛЖ, включая метод недопплеров-ского изображения миокарда в двумерном режиме, а также трехкратное измерение клинического артериального давления (АД) методом Короткова с интервалом 1-2 мин в положении сидя. ЭхоКГ выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid-9 с использованием матричного секторного фазированного датчика M4S. Для оценки глобальной систолической функции ЛЖ определялись: ФВ ЛЖ в режиме 4 и 2 камер по методу Simpson's Biplane (за норму ФВ ЛЖ принимались значения менее 55%) и показатель глобальной продольной деформации ЛЖ (global longitudinal strain - GLS) по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме, который оценивался по двумерным эхокардиографиче-ским изображениям из апикального доступа на уровне 4, 2 и 3 камер. Признаками кардиотоксичности считались снижение ФВ ЛЖ более 5% от исходного уровня у больных с симптомами СН и более 10% - у больных с отсутствием симптомов СН, а также снижение ФВ ЛЖ ниже 55% [19, 20]. Укорочение представлено отрицательными величинами деформации и ее скорости. Согласно данным мировой литературы за норму принимались средние значения GLS для женщин - 22,1±1,8% [21].
Метод недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме основан на анализе движения черных или белых пятен (speckle) на стандартном эхокардиографическом изображении в двумерном режиме (B-режим) в течение сердечного цикла с помощью специального программного обеспечения. Путем покадрового отслеживания определяется расстояние, на которое перемещается пятно от кадра к кадру и, учитывая частоту смены кадров, скорость движения пятна. Сегменты с плохим качеством изображения исключались из анализа программным обеспечением. В программном обеспечении заложено построение кривых деформации для каждого выбранного сегмента миокарда. По движению пятнистых структур получаются данные о деформации и скорости деформации всех участков миокарда [22].
После анализа продольной деформации, выполненного из трех верхушечных позиций, программное обеспечение автома-
Таблица 1. Параметры систолической функции ЛЖ и показателя GLS по данным ЭхоКГ
1-я группа 2-я группа
до химиотерапии после химиотерапии до химиотерапии после химиотерапии
КДО ЛЖ, мл 83,0±5,3 88,0±6,0 90,7±2,2 91,8±2,3
КСО ЛЖ, мл 26,0±2,3 33,0±3,0* 31,3±0,9 35,2±1,1*
ФВ ЛЖ, % 68,9±5,8 63,7±6,7 65,3±4,3 61,4±5,0*
УО ЛЖ, мл 57,0±3,6 56,0±3,0 59,9±1,8 52,3±3,0*
GLS, % - 19,1 ±2,8 - 16,4±3,8* - 20,1 ±2,8 - 19,2±2,4*
*р<0,05.
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3 данные представлены в виде М±SD.
Рис. 1. Тканевая миокардиальная допплерография.
До химиотерапии После 8 курсов химиотерапии
Em от септальной стенки ЛЖ Em от латеральной стенки ЛЖ
Примечание. На рисунке представлено снижение скорости Ет от латеральной и септальной стенок ЛЖ по данным ТМД после 8 курсов химиотерапии.
Рис. 2. Метод недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме (2D Speckle Tracking Imaging).
Исходно Через 2 мес
Gl PS 1ЛХ -78 7 Ч AVC.ACTO 353 тьрс
GLPS_A4C -31.Р * HR_ftplJVX 73 hpm
DLPS_A3C 31 D К f HffMii 71 tp-.
GLPSAvg -32.9 ч
Примечание. На рисунке представлено кардиотоксическое воздействие химиотерапии в виде снижения показателя GLS (изменение
цветового и числового значений деформации) у больной РМЖ через 2 мес после лечения кардиотоксическими противоопухолевыми препаратами.
II-
23
Таблица 2. Клиническая характеристика больных с выраженным снижением показателя GLS в сравнении с остальными больными
Показатель Подгруппа А со снижением GLS>15% (n=12) Подгруппа Б GLS<15% (n=58) Р
до химиотерапии после химиотерапии до химиотерапии после химиотерапии
Возраст, лет 46,0±3,5 48,1 ±3,4 н/д
Частота АГ, % 25,0 25,8 н/д
Длительность АГ, годы 17,0±13,0 7,2±5,2 н/д
Частота развившейся гипотензии, % 66,7 34,4 <0,05
САД, мм рт. ст. 122,3±3,6 108,5±4,5 120,6±3,2 115,9±2,6 н/д
ДАД, мм рт. ст. 77,9±2,6 72,8±2,0 78,1±1,1 73,1 ±2,4 н/д
ИМТ, кг/м2 28,6±1,4 23,9±2,7 26,1 ±1,5 23,4±2,1 н/д
Эритроциты, х1012/л 4,3±0,2 3,0±0,2 4,6±0,1 3,4±0,1 <0,05
Гемоглобин, г/л 123,8±8,2 96,2±4,7 124,1 ±8,0 104,5±2,4 <0,05
СКФ, мл/мин 97,9±6,9 97,7±9,1 96,0±6,7 90,6±4,1 н/д
Примечание. Здесь и в табл. 3 н/д - недостоверно.
Таблица 3. Клиническая характеристика больных в зависимости от уровня АД, регистрируемого при проведении химиотерапии
1-я подгруппа АГ (n=15) 2-я подгруппа, нормотензия (n=27) 3-я подгруппа, гипотензия (n=28) Р1-2 Р1-3 Р2-3
Возраст, лет 54,6±3,0 48,1 ±2,8 47,2±3,8 <0,05 <0,05 н/д
ИМТ, кг/м2 28,9±1,6 26,2±1,4 23,3±0,9 н/д <0,05 н/д
ЧСС, уд/мин 75,1 ±3,4 77,8±3,8 76,6±5,3 н/д н/д н/д
ФВ ЛЖ, % 64,5±1,5 61,7±1,9 60,7±1,2 н/д н/д н/д
Частота снижения ФВ ЛЖ>10% 6,7 11,1 16,6 <0,05 <0,05 <0,05
Частота снижения GLS>15% 13,4 14,8 26,7 н/д <0,05 <0,05
тически представляет топографию всех 17 проанализированных сегментов ЛЖ в виде так называемого «бычьего глаза» [23].
Оценка диастолической функции ЛЖ проводилась из апикальной 4-камерной позиции путем вычисления раннего (Е) и позднего (А) пиков диастолического наполнения ЛЖ и соотношения Е/А. По данным тканевой миокардиальной доп-плерографии (ТМД) определялись скорости движения фиброзного кольца митрального клапана от латеральной и сеп-тальной стенок ЛЖ (Eml и Ems).
У всех больных с известным анамнезом АГ была скорректирована или подобрана (если ранее не проводилась) антиги-пертензивная терапия (АГТ) препаратами из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина II/ß-адреноблокаторов/антагонистов кальция/диуретиков и/или их комбинации.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica, версия 10. Средние величины представлены как М+m. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. При нормальном распределении рассчитывались: среднее арифметическое и 95% доверительный интервал, между собой данные сравнивались с помощью критерия Стьюдента для независимых выборок. Для сравнения связанных выборок использовались критерии Стьюдента для связанных выборок и Вилкоксона при ненормальном распределении. Для проведения анализа согласованности при интерпретации результатов ЭхоКГ по методу Simpson's Biplane и показателя GLS по данным метода недопплеровского избражения миокарда в двумерном режиме определялся коэффициент Каппа Коэна (Cohen's kappa). Значение коэффициента Каппа Коэна выше 0,8 расценивалось как критерий хорошей согласованности методик.
Результаты и обсуждение
Больные РМЖ в зависимости от наличия или отсутствия АГ были разделены на две группы: 1-я группа (n=18) - больные
АГ, средний возраст составил 57,1±12,6 года и 2-я группа (п=52), включавшая больных, которые не указывали на наличие АГ в анамнезе. Больные во 2-й группе были в среднем на 15 лет моложе больных в 1-й, их средний возраст составил 42,0±8,8 года.
У больных АГ, составивших 25,7% от всех наблюдаемых женщин, продолжительность АГ составила от 1 года до 30 лет (в среднем 9 лет). На момент включения в исследование эти больные принимали АГТ, указанные в разделе «Материалы и методы». Средний уровень АД в этой группе составил 130,8±2,3/79,5±2,7 мм рт. ст., средняя частота сердечных сокращений (ЧССср) 70,3±2,4 уд/мин. После 8 или 16-недельной химиотерапии у 10 (55,5%) больных на фоне АГТ сохранялся целевой уровень АД (среднее систолическое АД - САДср составило 12б,2±4,5 мм рт. ст., среднее диастолическое АД -ДАДср - 71,6±3,5 мм рт. ст., ЧССср - 75,0±3,3 уд/мин). У 8 (44,4%) больных, которым проводилась АГТ, было зарегистрировано повышение АД (САДср составило 1б2,2±11,2 мм рт. ст., ДАДср - 98,3±4,9 мм рт. ст., ЧССср - 81,7±4,9 уд/мин), в связи с чем проводилась коррекция АГТ.
У больных 2-й группы уровень АДср составил 114,5±1,3/7б,2±1,0 мм рт. ст, ЧССср - 66,6±1,3 уд/мин. В процессе химиотерапии у 7 (13,4%) больных этой группы с исходной нормотензией отмечалось повышение АД, сопровождающееся головной болью (САДср до 148,3±5,8 мм рт.ст. и ДАДср - 94,1±3,7 мм рт. ст, ЧССср - 65,4±2,2 уд/мин). Повышение АД у этих больных было расценено как индуцированная химиотерапией АГ. У 17 (32,7%) больных этой группы сохранялась нормотензия (САДср - 122,4±6,7 мм рт. ст., ДАДср -78,1 ±6,6 мм рт. ст., ЧССср - 77,1±2,8 уд/мин). Следует отметить, что у 28 (53,8%) больных с исходной нормотензией развилась гипотензия (САДср составило 80,2±8,9 мм рт. ст., ДАДср составило 56,4±4,3 мм рт. ст., ЧССср - 77,5±2,3 уд/мин), сопровождавшаяся общей слабостью и головокружением.
Показатели ЭхоКГ представлены в табл. 1 и на рис. 1. После 8 курсов химиотерапии в целом у больных отмечалось увеличение конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ и снижение ударного объема (УО) ЛЖ, ФВ ЛЖ, однако эти изменения находились в пределах нормальных значений функционального состояния ЛЖ. В обеих группах только у 10 (7%) больных регистрировалось снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня (диагностический критерий).
Показатель GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме исходно в 1-й группе больных с АГ был ниже нормальных значений (-19,1 ±2,8%, р<0,05), в то время как во 2-й группе показатель GLS был в пределах нормальных значений (- 20,1±2,8%).
После 8 курсов химиотерапии наблюдалось снижение показателя GLS у всех больных (с -20,0±2,8 до -18,5±2,9%; А=1,5%, р<0,05). Анализ глобальной продольной деформации ЛЖ по группам выявил снижение GLS в обеих группах, однако степень снижения была больше в 1-й группе с АГ: с -19,1±2,8 до -16,4±3,8% (А=2,7%, р<0,05), а во 2-й группе GLS снизился с -20,1±2,8 до -19,2±2,4% (А=0,9%,р<0,05). Значения GLS в обеих группах после химиотерапии снизились более чем на 15% (диагностический критерий) у 12 (17%) женщин (рис. 2).
Далее все больные были разделены на 2 подгруппы:
1) подгруппа А включала больных со снижением GLS> 15% (п=12), диагностический критерий;
2) подгруппа Б больных, у которых GLS снизился менее 15% (п=58).
Сравнительная характеристика подгрупп А и Б представлена в табл. 2. У больных обеих подгрупп в процессе лечения противоопухолевыми препаратами развилась анемия, однако подгруппа А (со снижением GLS>15%) характеризовалась более выраженным снижением гемоглобина по сравнению с подгруппой Б. Обращает на себя внимание достоверно большая частота зарегистрированной гипотензии у больных со снижением GLS> 15%. По показателям возраста, частоты АГ, среднего уровня АД, индексу массы тела (ИМТ) больные этих подгрупп не различались. После 8 курсов химиотерапии у всех больных не было выявлено достоверного снижения показателей функции почек, изменений углеводного и липидно-го обмена. В подгруппе А были 3 женщины с АГ, которые были на 10 лет старше больных без АГ (средний возраст 54,6±11,2 года), с длительным анамнезом АГ (в среднем до 20 лет), ожирением (ИМТ составил 32,8±2,1 кг/м2).
Снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня регистрировалось у всех больных в подгруппе А, где диагностически значимо снижался GLS>15%. Для проведения анализа согласованности методик определения ФВ ЛЖ и GLS определялся коэффициент Каппа Коэна, который позволяет оценить согласованность разных систем в принятии решения о наличии патологических изменений или их отсутствии в каждом случае. Полученный в исследовании анализ значения коэффициента Каппа Коэна составил 0,029 и выявил существенные разногласия при сопоставлении показателя динамики ФВ ЛЖ по данным трансторакального ЭхоКГ с показателем динамики GLS по данным метода не-допплеровского изображения миокарда в двумерном режиме.
Далее был проведен анализ ФВ ЛЖ и показателя GLS в зависимости от значений АД, регистрируемых в процессе химиотерапии (табл. 3). Больные были разделены на 3 подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли больные с прогрессированием АГ (п=8) и больные, у которых отмечалась АГ, индуцированная химиотерапией (п=7), во 2-ю подгруппу - больные с контролируемой АГ (п=10) на фоне АГТ и больные с нормальными значениями АД (п=17) и в 3-ю подгруппу - больные, у которых развилась гипотензия в процессе химиотерапии.
Больные 1-й подгруппы были старше, у них был выше ИМТ. Различия выявлены по частоте снижения по диагностическому снижению ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня у больных 3-й подгруппы с развившейся гипотензией.
Известно, что кардиотоксичность химиотерапии может проявляться в виде тахикардии, изменения сегмента 5Т-Т, наруше-
ниями ритма и проводимости, а также удлинением продолжительности интервала QT [23]. В данном исследовании анализ ЭКГ до и после 8 курсов химиотерапии не выявил существенных изменений: продолжительность интервала QT уменьшилась с 394,1±32,9 до 378,3±34,7 мс (р<0,05), корригированный интервал QT практически не изменился после курсов химиотерапии [с 407,9±21,9 до 407,6±20,0 мсек (р>0,05)], что, возможно, связано с небольшой выборкой больных, особенностями курсов химиотерапии, типом вводимых химиопрепаратов. Показано, что из всех химиопрепаратов чаще наблюдается удлинение интервала QT при лечении триоксидом мышьяка, который применяется при некоторых лейкозах и миеломах [24]. В проведенном исследовании ЧСС после лечения химиопрепаратами достоверно участилась с б7,9±10,9 до 7б,8±13,1 уд/мин (р<0,05). По данным отечественных авторов при тахикардии есть опыт применения урежающих ЧСС препаратов, что может благоприятно повлиять на прогноз у этой категории больных [25].
Включенные в исследование больные имели особенности -это были молодые женщины с тройным негативным фенотипом РМЖ. Эти опухоли занимают особое место в связи с агрессивным течением заболевания, высоким пролифератив-ным потенциалом, отсутствием мишеней для препаратов тар-гетного действия и необходимостью интенсификации индукционной химиотерапии. Интенсификация курса достигалась в исследовании за счет сокращения интервалов между курсами, и соответственно, сопровождалась ожидаемым учащением частоты развития кардиотоксических эффектов.
Распространенность АГ среди больных с онкологическими заболеваниями в среднем составляет 30% [26]. Частота АГ у больных РМЖ в данном исследовании составила 25,7%. К кар-диотоксическим эффектам на фоне химиотерапии принято относить прогрессирование диагностированной ранее АГ или впервые возникшее повышение АД [9, 32]. По данным литературы описывают общие патофизиологические механизмы для развития АГ и кардиотоксичности, в частности, ухудшение функции эндотелия, повышение окислительного стресса [17]. В проведенном исследовании выявлено, что у 8 (44,4%) больных отмечалось прогрессирование АГ, у 7 больных (13,4%) развилась АГ, индуцированная химиотерапией. Полученные данные совпадают с данными литературы. Впервые возникшая АГ на фоне противоопухолевой терапии регистрируется у больных онкологическими заболеваниями в 10%, а в некоторых случаях достигает 36% [32].
Полученные данные, по-видимому, обусловлены небольшой однородной выборкой больных, фенотипом РМЖ, проводимым коротким курсом и типом химиотерапии. Однако эти больные требуют дальнейшего наблюдения кардиологом в связи с тем, что им предстоит оперативное лечение, дальнейшая лучевая терапия и, в некоторых случаях, возобновление химиотерапии.
Следует отметить, что в проведенном исследовании у значительной части больных наблюдалось снижение АД, что связано с побочными действиями ряда применяемых химиотера-певтических препаратов (цисплатин, паклитаксел). Установлено, что цисплатин снижает уровень АД во время курсов химиотерапии, приводя к развитию выраженной клинической гипотензии [27]. В нашем исследовании этим больным проводилась коррекция гипотензии (возвышенное положение ножного конца на 15-45°, применение компрессионного трикотажа, инфузионная терапия), но, по-видимому, она была недостаточно контролируемой, так как САДср составило 80,2±8,9 мм рт. ст., ДАД 5б,4±4,3 мм рт. ст.
С целью выявления маркеров раннего поражения миокарда в исследовании определяли ФВ ЛЖ и продольную деформацию. Признаком кардиотоксичности считали снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного значения, снижение ФВ ЛЖ<55%, а также снижение GLS ниже средних значений (-22,1±1,8%) [21]. Деформация продольных волокон является изменением длины субэндокардиального продольного мышечного волокна во время его сокращения. Эти волокна наиболее уязвимы вви-
ду особенностей анатомии коронарного русла и оказываемого на них внутрижелудочкового давления. Показано, что измерение продольной деформации является наиболее чувствительным маркером преходящей ишемии миокарда при атеро-склеротическом поражении коронарных артерий [28].
Проведенное исследование не выявило в указанные сроки значимого снижения ФВ ЛЖ в процессе химиотерапии. Вместе с тем у 10 (7%) больных регистрировалось снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня (диагностический критерий кардиотоксичности). Показатель GLS достоверно снижался в процессе химиотерапии у всех больных, достигая диагностического критерия (более 15%) у 12 (17%) женщин. В исследовании G.PorШgal и соавт. было показано развитие кардиотоксичности, основываясь на критериях ЭхоКГ, у 18,9% больных РМЖ, при этом у 97 (61,4%) наблюдалось снижение GLS>18%, которое было более значимым у больных с последующим развитием симптомов СН, индуцированных противоопухолевой терапией. Похожие результаты были получены в исследовании A.Boyd и соавт., в котором оценивались ФВ ЛЖ и GLS у больных РМЖ, получавших антрациклинсодержащую химиотерапию. После лечения противоопухолевыми препаратами отмечалось снижение GLS (с -20,0±1,6 до -19,1±1,8%,р<0,01), а также снижение ФВ ЛЖ, но в пределах нормальных значений (с 60,0±3,0 до 59,0±3,0%, £=0,04) [29-31].
Следует отметить, что в проведенном нами исследовании у больных с АГ выявлены исходно более низкие значения показателя GLS и большая степень его снижения в процессе химиотерапии, чем у больных без АГ. В процессе химиотерапии диагностически значимое снижение ФВ>10% от исходного уровня и снижение GLS>15% было достоверно чаще в подгруппе больных с гипотензией и анемией. В некоторых случаях анемия была выраженная и потребовавшая
гемотрансфузии. Сочетание гипотензии и анемии усиливает кардиотоксическое действие вследствие ухудшения кровоснабжения миокарда и возникновения гипоксии кардио-миоцитов.
Для проведения анализа согласованности при интерпретации результатов ЭхоКГ определялся коэффициент Каппа Коэ-на. Полученный в исследовании анализ значения коэффициента Каппа Коэна выявил существенные разногласия при сопоставлении показателя динамики изменения ФВ ЛЖ по данным трансторакальной ЭхоКГ с показателем динамики GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме. Причины такого несовпадения могут быть связаны с тем, что эти два показателя с разных сторон характеризуют сократительную функцию миокарда ЛЖ, и можно предположить, что показатель GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме дает возможность выявить тех больных, у которых снижение ФВ ЛЖ еще не достигло диагностических критериев. Данные литературы предполагают, что GLS может быть одним из наиболее ранних маркеров субклинической кардиотоксично-сти, индуцированной химиотерапией [31], что требует проведения дальнейших исследований.
Первые результаты проведенного исследования показали, что больные с АГ и РМЖ, получающие химиотерапию антра-циклинами, таксанами и производными платины, составляют группу риска развития кардиотоксичности и должны наблюдаться онкологом и кардиологом. Предрасполагающими факторами кардиотоксичности являются анемия и гипотония, в особенности снижение ДАД.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References-
1. Brana I, Tabernero J. Cardiotoxicity. Ann Oncol 2010; 21: 173-9.
2. Gillespie HS, McGann CJ, Wilson BD. Noninvasive diagnosis of chemotherapy related cardiotoxicity. Curr Cardiol Rev 2011; 7: 234-44.
3. Jensen BV. Cardiotoxic consequences of anthracyline-containing therapy in patients with breast cancer. Semin Oncol 2006; 33: 15-21.
4. Doyle JJ, Neugut AI, Jacobson JS et al. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: a population-based study. J Clin Oncol 2005; 23: 8597-605.
5. Hooning MJ, Botma A, Aleman BM et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 365-75.
6. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Козлова Е.В. и др. Кардиомиопатия, индуцированная полихимиотерапией, у больных раком молочной железы. Клиницист. 2011; 3: 109-11. / Korne-eva O.N., Drapkina O.M., Kozlova E.V. i dr. Kardiomiopatiia, indutsirovannaia polikhimioterapiei, u bol'nykh rakom molochnoi zhelezy. Klinitsist. 2011; 3: 109-11. [in Russian]
7. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е. и др. Кардиотоксичность современных химиоте-рапевтических препаратов. АтмосферA. Новости кардиологии. 2012; 3: 9-19. / Shuikova K.V., Emelina E.I., Gendlin G.E. i dr. Kardiotoksichnost' sovremennykh khimioterapev-ticheskikh preparatov. AtmosferA. Novosti kardiologii. 2012; 3: 9-19. [in Russian]
8. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: Clinical relevance and response to pharmacologic therapy. JACC 2010; 55 (3): 213-20.
9. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Кириллова М.Ю. и др. Риск развития артериальной гипертонии у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне противоопухолевого лечения. Consilium Medicum. 2016; 18 (1): 16-20. / Chazova I.E., Oshchepkova E.V., Kirillova M.Yu., Steni-na M.B. Risk of hypertension development in patients with oncological diseases under anticancer treatment. Consilium Medicum. 2016; 18 (1): 16-20. [in Russian]
10. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Кириллова М.Ю. и др. Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания: поиск решений новых проблем. Системные гипертензии. 2015; 12 (2): 6-7. / Chazova I.E., Oshchepkova E.V., Kirillova M.Iu. i dr. Serdechno-sosudistye i onkologiche-skie zabolevaniia: poisk reshenii novykh problem. Sistemnye gipertenzii. 2015; 12 (2): 6-7. [in Russian]
11. Sadurska E. Current Views on Anthracycline Cardiotoxicity in Childhood Cancer Survivors. Pe-diatr Cardiol 2015; 36: 1112-9.
12. ВОЗ. URL: http://www.who.int/ru/ / VOZ. URL: http://www.who.int/ru/ [in Russian]
13. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10: 4-12. / Chazova I.E., Zhernakova Iu.V., Oshchepkova E.V. i dr. Rasprostranennost' faktorov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populiat-sii bol'nykh arterial'noi gipertoniei. Kardiologiia. 2014; 10: 4-12. [in Russian]
14. Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I et al. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004; 291 (20): 2441-7.
15. Шарипова Г.Х., Саидова М.А., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Влияние метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией. Альманах клинической медицины. 2015; 1 (Спецвып.): 102-10. / Sharipova G.Kh., Saidova M.A., Zhernakova Iu.V., Chazova I.E. Vliianie me-tabolicheskogo sindroma u bol'nykh arterial'noi gipertoniei. Al'manakh klinicheskoi meditsiny. 2015; 1 (Spetsvyp.): 102-10. [in Russian]
16. Erika Matos , Borut Jug, Rok Blagus et al. A Prospective Cohort Study on Cardiotoxicity of Adjuvant Trastuzumab Therapy in Breast Cancer Patients. Arq Bras Cardiol 2016; 107 (1): 40-47.
17. Robin K. Kuriakose, Rakesh C. Kukreja, and Lei Xi Potential. Therapeutic Strategies for Hypertension-Exacerbated Cardiotoxicity of Anticancer Drugs. Oxid Med Cell Longev 2016; Article ID 8139861; 9.
18. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): 277-82.
19. Seidman A, Hudis C, Pierri MK et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002; 20: 1215-21.
20. Daher IN, Kim C, Saleh RR et al. Prevalence of abnormal echocardiography findings in cancer patients: a retrospective evaluation of echocardiography for identifying cardiac abnormalities in cancer patients. Echocardiography 2011; 28: 1061-7.
21. Plana JC, Galderisi M, Barac A et al. Expert Consensus for Multimodality Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy: A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014; 27: 911-39.
22. Mondillo S, Galderisi M, Mele D et al. Speckle-Tracking Echocardiography: A New Technique for Assessing Myocardial Function. J Ultrasound Med 2011; 30: 71-8.
23. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatment and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016; August 26: 1 -34. DOI:10.1093/eurheartj/ehw211
24. Lenihan DJ, Kowey PR. Overview and management of cardiac adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors. Oncologist 2013; 18: 900-8.
25. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. и др. Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина. Кардиосоматика. 2012; 3 (4): 65-9. / Vasiuk Iu.A., Shkol'nik E.L. i dr. Antratsiklinovaia kardiotoksichnost': perspektivy ispol'zovaniia ivabradina. Cardiosomatics. 2012; 3 (4): 65-9. [in Russian]
26. Mouhayar E, Salahudeen A. Hypertension in cancer patients. Tex Heart Inst J 2011; 38 (3): 263-5.
27. Crawford SC. Acute Chemotherapy-Induced Cardiovascular Changes in Patients With Testicular Cancer: Are There Implications for Blood Pressure Management in Patients Receiving Chemotherapy? J Clin Oncol 2006; 24 (15): 2399-400.
28. Radwan H, Hussein E. Value of global longitudinal strain by two dimensional speckle tracking echocardiography in predicting coronary artery disease severity. Egypt Heart J 2017; 69: 95101.
29. Stoodley PW, Richards DA, Boyd A et al. Altered left ventricular longitudinal diastolic function correlates with reduced systolic function immediately after anthracycline chemotherapy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14 (3): 228-34.
30. Portugal G, Moura Branco L, Galrinho A et al. Global and regional patterns of longitudinal strain in screening for chemotherapy-induced cardiotoxicity. Rev Port Cardiol 2017; 36 (1): 9-15.
31. Boyd A, Stoodley P, Richards D et al. Anthracyclines induce early changes in left ventricular systolic and diastolic function: A single centre study. PLoS One 2017; 12 (4): e0175544; 15.
32. Fraeman KH, Nordstrom BL, Luo W et al. Incidence of New-Onset Hypertension in Cancer Patients: A Retrospective Cohort Study. Int J Hypertens 2013. Article ID 379252; 10.
сведения об авторах-
Авалян Ани Ашотовна - аспирант отд. ультразвуковых методов исследования ИКК им. АЛ.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии». E-mail: [email protected]
Кириллова Мария Юрьевна - канд. мед. наук., мл. науч. сотр. отд. Регистров сердечно-сосудистых заболеваний и координации и мониторинга научных программ ИКК им. АЛ.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»
Шитов Виктор Николаевич - мл. науч. сотр. отд. ультразвуковых методов исследования ИКК им. АЛ.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»
Ощепкова Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. Регистров сердечно-сосудистых заболеваний и координации и мониторинга научных программ ИКК им. АЛ.Мясникова фГБу «НМИЦ кардиологии»
Саидова Марина Абдулатиповна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. ультразвуковых методов исследования ИКК им. АЛ.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»
Стенина Марина Борисовна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»
Чазова Ирина Евгеньевна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. гипертонии, дир. ИКК им. АЛ.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»
