CC BY
12
УДК 541.49:541.64
Р. В. Андреев, А. Н. Маслий, Т. Н. Гришаева
ПОИСК ОПТИМАЛЬНОЙ МЕТОДИКИ РАСЧЁТА ПЛОЩАДИ ПОПЕРЕЧНОГО СЕЧЕНИЯ
НА ОСНОВЕ СТРУКТУРНЫХ ДАННЫХ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ РАСЧЁТОВ
Ключевые слова: кавитанд, площадь поперечного сечения, аминокислоты, кукурбит[7]урил, соединения включения, супрамо-
лекулярная химия, IMS-MS спектроскопия.
Для ряда соединений включения на основе аминокислот и кукурбит[7]урилапроведёны расчёты площади поперечного сечения (QD). Для оценки QD использовалась модель проекционного приближения, реализованная в программе Sigma. Оценка проводилась с использованием различных методик, реализованных в программе. Полученные результаты сопоставлялись с экспериментальными значениями, полученными на основе данных спектрометрии ионной подвижности — масс-спектрометрии.
Key words: cavitand, the cross-sectional area, amino acids, cucurbit[7]uril, inclusion compounds, supramolecular chemistry, IMS-MS
spectroscopy.
Calculations of the area of the cross section (QD) for a number of the inclusion compounds on the basis of amino acid and cucurbit[7]uril were carried out. The model projection approach implemented in the program Sigma was used for estimating (QD.) The evaluation was conducted using various methods implemented in the program. The results obtained were compared with experimental values obtained on the basis of ion mobility spectrometry — mass spectrome-try.
Введение
Kyкyрбит[n]урилы (СВ[п], п=5-8 и 10) являются синтетическими макроциклическими кави-тандами, которые широко используются в супрамо-лекулярной химии [1-3]. Большой интерес к подобным соединениям связан с тем, что кукур-6ит[п]урилы обладают химической инертностью, устойчивостью в кислотах и щелочах, термической устойчивостью, и т. д. Одной из центральных особенностей таких соединений является, способность включать в свою полость молекулы и ионы по принципу «гость-хозяин» [4].
Среди множества гомологов СВ[п], СВ[7] (рис. 1) имеет наилучшую растворимость в воде и показывает очень хорошую способность к связыванию с различными гостевыми молекулами в водных растворах. В частности показана его не плохая способность к взаимодействию с различными аминокислотами в водных растворах [5]. Не плохая способность к связыванию с гостевыми молекулами для СВ[7] обеспечивается комбинацией электростатического взаимодействия его карбонильных порталов [6-7].
Рис. 1 - Структура кукурбит[7]урила
Но, СВ[7] далеко не всегда образует супрамоле-кулярные соединения включения, он также может создавать и супрамолекулярные аддукторы или
комплексы. Структурная идентификация этих соединений методом PCA осложнена, так как, при синтезе супрамолекулярных соединений аминокис-лот-кукурбит[п]урила, довольно часто невозможно вырастить монокристалл достаточного размера. В таком случае исследователи часто опираются на результаты компьютерного моделирования кванто-вой-химии (KX), методами молекулярной механики (MM), молекулярной динамики (МД).
Квантово-химическое моделирование соединений включения на основе кукурбит[и]урилов даёт хорошие результаты [8-13], но, моделирование соединений в растворах крайне затруднено, поскольку, как молекула гостя, так и молекула хозяина характерно взаимодействуют с молекулами растворителя. Моделирование супрамолекулярных систем с учётом большого числа молекул растворителя во многих случаях выходит за рамки квантово-химического моделирования и обязано проводиться методами молекулярной динамики [14]. При кван-тово-химическом моделировании, выбор структуры, наилучшим образом соответствующей экспериментально синтезированной системе, обязан проводиться не только на основе термохимических данных, но и при сопоставлении теоретических и расчётных физико-химических характеристик, таких как ИК-, ЯМР-, УФ-спектры и т. д. [11,15-17], поскольку очень часто термохимические параметры реакций образования аддуктов и соединений включения довольно близки.
Одной из таких экспериментальных методик является определение площади поперечного сечения (cross-section, QD) молекул на основе данных спектрометрии ионной подвижности -масс-спектрометрии (IMS-MS) [18,19]. Полученные на основе этой методики, площади поперечного сечения соединений включения, могут быть соотнесены с расчётными данными [7].
Методика оценки площади поперечного сечения для супрамолекулярных соединений включения,
основываясь на результаты квантово-химических расчётов, до сих пор не отработана до конца. Так, в работе [20] предлагается оценивать ^как среднее арифметическое площадей трёх взаимно перпендикулярных проекций. Однако такой подход вызывает большие сомнения, поскольку площади проекций сильно зависят от выбора осей координат.
Другой подход для оценки площадей поперечного сечения использован в работе [21], где для расчёта использовалась модель проекционного приближения, реализованная в программе Sigma[22].
В предыдущей работе [22] была предпринята попытка, улучшить методику оценки площади поперечного сечения предложенную в [20]. Были разработаны специальные программы оценки площади проекции на основе графической визуализации структуры соединения с использованием Ван-дер-Ваальсовых радиусов атомов. Эта методика была опробована на примере изолированного макроцик-лического кавитанда кукурбит[7]урил. В работе были определены оптимальные радиусы. Однако при попытке оценить площади других соединений включения, не было обнаружено никакой корреляции между полученными результатами и экспериментальными данными. По этой причине для дальнейших оценок было решено воспользоваться программой Sigma [23].
В сопроводительных материалах к работе [21] приведены структуры для ряда соединений включения на основе аминокислот и кукурбит[7]урила, для которых авторы получили как теоретические, так и экспериментальные значения . Было принято решение на базе этих структур отработать методику расчёта площади поперечного сечения при помощи программы Sigma.
Методы исследования
Sigma это программа, написанная на языке FortranГертом фон Хелденом и, в последствии, дорабатываемая в группе М.Т. Боверса факультета химии и биохимии университета Калифорнии (UCSB), которая вычисляет проекционное сечение молекулы. Интересующая молекула вращается в случайной ориентации, а затем 2D-область проекции рассчитывается с использованием интеграции Монте-Карло. Этот процесс повторяется, и среднее поперечное сечение пересчитывается до тех пор, пока оно не сходится в пределах данного допуска. Подробно алгоритмы работы программы и используемые модели описаны в [24,25].
При построении двумерной области проекции в программе Sigma используется модель пересекающихся сфер, где каждый атом исследуемой системы окружается сферой определённого радиуса. Это очень простой способ рассчитать поперечное сечение столкновения молекулы, однако для всех элементов, присутствующих во входном файле, должны быть указаны значения радиуса столкновения с буферным газом (почти всегда гелием). В рамках программы реализовано три модели оценки радиусов:
1. hardspheres - каждый атом окружается сферой с радиусом фиксированного размера;
2. Lennard-Jones - радиус атома рассчитывается в
модели парных потенциалов Леннарда-Джонса;
3. ISS Lennard-Jones - модификация модели Леннарда-Джонса, в которой рассчитанные радиусы шкалируются в зависимости от размеров (числа атомов) многоатомного иона. Для каждой из моделей реализован свой набор параметров.
Особенностью подхода, реализованного в программе Sigma, является то, что два различных запуска программы приводят к несколько отличающимся результатам. По этой причине все оценки производились путём нахождения среднего значения по 100 результатам расчёта площади поперечного сечения для соединений включения на основе аминокислот и кукурбит[7]урила, которые выдавала программа Sigma. Под точностью расчёта в программе Sigma понимается среднее отклонении рассчитываемой величины в процентах. В результате тестовых расчётов было установлено, что на исследуемых системах точности менее чем 0,2% достичь невозможно. По умолчанию в программе заложена точность 2%, но для таких больших систем эта величина является неприемлемой. В наших расчётах мы использовали три значения точности: 1%, 0,5% и предельное значение 0,2%.
Результаты и обсуждение
На первом этапе мы провели оценку площади поперечного сечения для шести соединений включения His@CB[7], Trp@CB[7], Phe@CB[7], Tyr@CB[7], Lys@CB[7] и Arg@CB[7] в модели hardspheres, с радиусами атомов из стандартного файла параметров программы Sigma. Результаты расчётов представлены в таблице 1.
Для сравнения в таблице приведены экспериментальные данные площади поперечного сечения из [21] и теоретические расчётные данные из этой же работы. Следует отметить, что, несмотря на то, что были взяты структуры из этой работы, значения совпадающие с данными из этой работы не были получены. Причина этого, по всей видимости, в том, что авторы [21] проводили расчёты структур соединений включения методом молекулярной динамики и получили не одну, а целый ряд различных структур. Из этого набора они выбрали 10 структур с наименьшей энергией и рассчитали для них площадь поперечного сечения, а за результат приняли среднее арифметическое. В данной же работе проведены расчёты площади для одной структуры, которая приведена в сопроводительных материалах к работе [21].
Как видно из результатов, приведённых в таблице 1, в рамках данного приближения не удаётся достичь хорошего согласия экспериментальных и теоретических данных. В большинстве случаев погрешность превышает 1%, то есть более 2 Â2, а в некоторых случаях погрешность превышает 3%. Также следует отметить, что увеличение точности расчёта не приводит к улучшению согласия теоретического расчёта и эксперимента.
Для расчётов с разной точностью было оценено среднеквадратичное отклонение по 100 точкам. Для точности 1,0 среднеквадратичное отклонение в рас-
чётах всех систем не превышает 2,5, для точности мально доступную точность, хотя расчёты в этом
0,5 - 1,2 и для точности 0,2 среднеквадратичное от- режиме требуют значительных вычислительных
клонение не превышает 0,5. Для дальнейших расчё- ресурсов.
тов было принято решение использовать макси-
Таблица 1 - Площадь поперечного сечения (Â2) для соединений включений на основе аминокислот и ку-курбит[7]урила. Расчёт в модели hardspheres со стандартными параметрами
His@CB[7] Trp@CB[7] Phe@CB[7] Tyr@CB [7] Lys@CB[7] Arg@CB[7]
^D, эксп [21] 205,3±2,5 210±2,5 211,2±2,5 210,9±2,4 205,3±2,5 205,4±2,7
^D, теория [21] 203,4±0,3 207,2±0,5 208,7±0,6 209,7±0,7 203,8±0,5 205,4±0,8
^D, расч1,0* 202,5 205,7 204,2 207,2 202,9 203,0
Погр., %** 1,3 2,0 3,3 1,7 1,2 1,1
^D, расч0,5* 201,9 205,8 203,9 207,2 202,9 203,6
Погр., %** 1,6 2,0 3,4 1,8 1,2 0,9
^D, расч0,2* 202,0 205,8 204,1 205,0 202,9 203,5
Погр., %** 1,6 2,0 3,4 3,2 1,2 0,9
* Расчёт площади поперечного сечения с указанной точностью ** Погрешность относительно экспериментальных данных в %
На следующем этапе использовалась модель оценки радиусов атомов Lennard-Jones. В рамках этой модели в программе Sigma имеется два набора параметров. Один (mm3.pot) содержит параметры, которые используются в молекулярно-механическом методе MM3. Второй (adj.pot) содержит параметры, подогнанные для воспроизведения экспериментальных температурных зависимостей площади поперечного сечения.
На этом же этапе были проведены расчёты и в рамках третьей модели ISS Lennard-Jones. Эта мо-
Таблица 2 - Площадь поперечного сечения (Ä2) для соединений включений на основе аминокислот и ку-курбит[7]урила. Расчёт с оценкой радиусов атомов в моделях Lennard-Jones и ISS Lennard-Jones
дель отличается от предыдущей модели тем, что используется шкалирующий множитель для радиусов атомов, который подбирается программой в ходе расчёта и зависит от количества атомов в исследуемой системе. Для этой модели авторами программы Sigma, предлагается только один набор параметров (sca.par).
Результаты расчётов площади поперечного сечения с использованием этих двух моделей представлены в таблице 2.
His@CB[7] Trp@CB[7] Phe@CB[7] Tyr@CB[7] Lys@CB[7] Arg@CB[7]
^D, эксп [21] 205,3±2,5 210±2,5 211,2±2,5 210,9±2,4 205,3±2,5 205,4±2,7
^D, теория [21] 203,4±0,3 207,2±0,5 208,7±0,6 209,7±0,7 203,8±0,5 205,4±0,8
Lennard-Jones (mm3)
^D, расч0,2* 203,5 207,2 205,4 208,6 204,3 205,2
Погр., %** 0,8 1,3 2,7 1,1 0,5 0,1
Lennard-Jones (adj)
^D, расч0,2* 208,1 211,8 210,3 214 209,1 210,2
Погр., %** 1,4 0,9 0,4 1,4 1,9 2,3
ISS Lennard-Jones (sca)
^D, расч0,2* 218 222,2 220,5 224,3 219.1 220,4
Погр., %* 6,2 5,8 4,4 6,4 6,7 7,3
* Расчёт площади поперечного сечения с указанной точностью ** Погрешность относительно экспериментальных данных в %
Как видно из таблицы 2 расчёты площади поперечного сечения в модели ISS Lennard-Jones дают существенно завышенные значения и можно сделать однозначный вывод, что к исследуемым системам
эта модель не применима.
Так же завышенными, но существенно более близкими к эксперименту являются результаты, полученные в модели Lennard-Jones с шкалированны-
ми потенциалами а4^ро1 В то время как расчёты в этой модели с набором потенциалов mm3.pot чаще всего недооценивают реальную площадь поперечного сечения. В то же время именно в этой модели в большинстве случаев достигается наименьшая погрешность относительно экспериментальных данных.
Следует также заметить, что авторы [21] судя по полученным нами результатам, проводили теоретическую оценку именно в модели Lennard-Jones с использованием потенциалов ММ3. Случай для соединения включения Phe@CB[7] где имеются существенные расхождения в наших расчетах, как с экспериментом, так и с расчётами авторов [21], объясняется, по-видимому, тем, что в сопроводительных
материалах авторы привели не лучшую структуру этого соединения включения. К сожалению, сами авторы в своей работе не касаются деталей теоретических расчётов площади поперечного сечения и не объясняют, какие именно из 10 выбранных ими структур они поместили в сопроводительные материалы.
На следующем этапе были проведены расчёты площади поперечного сечения в рамках модели hardspheres с использованием в качестве фиксированных радиусов, Ван-Дер-Ваальсовы радиусы атомов разных авторов. Полученные результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3 - Площадь поперечного сечения (А2) для соединений включений на основе аминокислот и ку-курбит[7]урила. Расчёт с точностью 0,2 в модели hardspheres с использованием Ван-Дер-Ваальсовых радиусов разных авторов
His@CB[7] Trp@CB[7] Phe@CB[7] Tyr@CB[7] Lys@CB[7] Arg@CB[7]
^D, эксп [21] 205,3±2,5 210±2,5 211,2±2,5 210,9±2,4 205,3±2,5 205,4±2,7
^D, теория [21] 203,4±0,3 207,2±0,5 208,7±0,6 209,7±0,7 203,8±0,5 205,4±0,8
Бонди [26] 206,8 210,5 208,7 211,9 207,5 208,4
Погр., %* 0,7 0,2 1,2 0,5 1,1 1,5
Китайгородский [27] 204,5 208,2 206,2 209,4 205,2 206,1
Погр., %* 0,4 0,9 2,4 0,7 0,04 0,4
Зефиров, Зоркин [28] 203,7 207,4 205,4 208,5 204,4 205,3
Погр., %* 0,8 1,2 2,7 1,1 0,4 0,03
* Погрешность относительно экспериментальных данных в %
Как видно из таблицы 3 при использовании Ван-Дер-Ваальсовых радиусов Бонди [26] получаются несколько завышенные оценки площади поперечного сечения, а при использовании радиусов Китайгородского [27] - заниженные. Погрешность расчёта в обоих случаях примерно одинаковая, хотя в среднем использование Ван-Дер-Ваальсвовых радиусов Китайгородского даёт несколько лучшее согласие с экспериментом. При использовании Ван-Дер-Ваальсовых радиусов Зефирова, Зоркина [28] получаются наименьшие значения QD, что позволяет сделать заключение о неприменимости этих параметров для проведения расчётов.
Заключение
По результатам проведенных расчётов можно сделать вывод, что использование программы Sigma для расчёта площади поперечного сечения на основе структурных предпочтительнее других методик, поскольку данный метод полностью исключает влияние человеческого фактора на результаты расчёта.
Что касается выбора конкретной модели расчёта, то здесь тоже пока невозможно сделать однозначного вывода. С одной стороны наилучшая точность достигается в рамках модели hardspheres с радиусами Бонди и Китайгородского, с другой стороны не-
плохие результаты получаются и в модели Lennard-Jones с потенциалами MM3.
Кроме того остаётся некоторая неопределённость, касающаяся приведённых в статье [21] структур соединений включения. Поэтому на следующем этапе в рамках теории функционала плотности будет проведена полная оптимизация геометрических параметров всех соединений включения из данной работы и расчёты площадей поперечного сечения для оптимизированных структур во всех перечисленных моделях.
Благодарности
Данная работа выполнена при финансовой поддержки Министерства образования и науки РФ (грант Минобрнауки РФ № 4.5382.2017).
Автор выражает благодарность профессору Томасу Виттенбаху (UCSB, USA) за предоставленную копию программы Sigma.
Литература
1. Lagona J. et al. The cucurbit [n] uril family //Angewandte Chemie International Edition. 2005. V. 44. №. 31. P. 48444870.
2. Masson E. et al. Cucurbituril chemistry: a tale of supramo-lecular success //RSC Advances. 2012. V.2. №. 4. P. 12131247.
3. Assaf K. I. Cucurbiturils: from synthesis to high-affinity binding and catalysis / K. I. Assaf, W. M. Nau // Chem. Soc. Rev. 2015. V.44. P. 394-418.
4. Assaf K. I., Nau W. M., Release of High-Energy Water as an Essential Driving Force for the High-Affinity Binding of Cucurbit[n]urils // American Chemical Society 2012. V. 134. № 37 P. 15318-15323.
5. Logsdon L. A., Urbach, A. R. Sequence-Specific Inhibition of a Nonspecific Protease// American Chemical Society.
2013. V. 135. № 23. P. 11414-11416.
6. Chinai J. M. et al. Molecular recognition of insulin by a synthetic receptor// Journal of the American Chemical Society. 2011,V. 133. № 2. P. 8810-8813.
7. Lee, H. H. et al. Supramolecular inhibition of amyloid fibrillation by cucurbit[7]uril// Angew Chem Int Ed Engl.
2014. V. 53., № 29. P. 7461-7465.
8. Гришаева Т.Н., Маслий А.Н., Баковец В.В., Кузнецов А.М., Вестник Казанского технологического университета. 2010. № 9. С. 17-25.
9. Маслий А.Н., Гришаева Т.Н., Баковец В.В., Кузнецов Ан. М., // Вестник Казанского технологического университета. 2013. Т. 16. № 15. С. 7-12.
10. Коваленко Е.А., Майничев Д.А., Маслий А.Н., Кузнецов А.М. // Известия Академии наук. Серия химическая.
2015. № 8. С. 1906.
11. Гришаева Т.Н., Маслий А.Н., Баковец В.В., Кузнецов А.М. //Журнал неорганической химии. 2015. Т. 60. № 10. С. 1364.
12. Гришаева Т.Н., Маслий А.Н., Баковец В.В., Кузнецов А.М. //Журнал структурной химии. 2015. Т. 56. № 8. С. 1513-1521.
13. Kovalenko E., Fedin V.P., Vilaseca M., Díaz-Lobo M., Masliy A.N., Vicent C. // Journal of The American Society for Mass Spectrometry. 2016. Т. 27. № 2. С. 265-276.
14. Hess B., Kutzner C., van der Spoel D., Lindahl E. J. GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-
Balanced, and Scalable Molecular Simulation.// Chem. Theory Comput. 2008. №3, С.435-447.
15. Маслий А.Н., Кузнецов А.М. // Вестник Казанского технологического университета. 2015. Т. 18. № 6. С. 3740.
16. Маслий А.Н., Гришаева Т.Н., Коваленко Е.А.// Вестник Казанского технологического университета. 2015. Т. 18. № 12. С. 35-39.
17. Зайнуллин А.Ф., Гришаева Т.Н., Маслий А.Н. // Вестник Казанского технологического университета. 2016. Т. 19. № 8. С. 13-16.
18. Thalassinos, K.; Grabenauer, M.; Slade, S. E.; Hilton, G. R.; Bowers, M. T.; Scrivens, J. H. //Anal. Chem. 2008, V. 81,P. 248-254.
19. Henderson, S. C.; Li, J.; Counterman, A. E.; Clemmer, D. E. J.// Phys. Chem. B 1999, V.103, P.8780-8785.
20. Tung-Chun Lee, ElinaKalenius, Alexandra I. Lazar, Khaleel I. Assaf, Nikolai Kuhnert, hristian H. Grün, JanneJänis, Oren A. Scherman, Werner M. // Nau Nature Chemistry 2013, V.5, No 3, P. 376-82.
21. Jong Wha Lee, Hyun Hee L. Lee, Young Ho Ko, Kimoon Kim, and Hugh I. Kim, J. Chem. Phys. B 2015,V 119,№1, P.4628-4636
22. Андреев Р.В, // Вестник Казанского технологического университета. 2017. Т. 20. № 3. С. 5-8.
23. Wyttenbach, T.; von Helden, G.; Batka, J. J.; Carlat, D.; Bowers, M. T. // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1997,V. 8,№7,P. 275-282.
24. G. von Helden, M.-T. Hsu, N.G. Gotts, M.T. Bowers,// J.Phys.Chem.,1993,V. 97, P. 8182
25. T. Wyttenbach, et al.,//JASMS,1997 V.8, №1. P. 275
26. Bondi A. // J. Phys. Chem. 1964. Vol.68, No 3. P.441-451.
27. Китайгородский А.И. // Органическая кристаллохимия., 1955, Т.1 № 7 C 588
28. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. // Журн. структур. химии. 1974. Т.15, No1. С.118-122.
© Р. В. Андреев - магистрант кафедры неорганической химии КНИТУ, acvarus@yandex.ru, А. Н. Маслий - канд. хим. наук, доц. каф. неорганической химии КНИТУ, masliy@kstu.ru, Т. Н. Гришаева - канд. хим. наук, доц. каф. неорганической химии КНИТУ, the_sky@inbox.ru.
© R. V. Andreev - masterstudent of the Department of inorganic chemistry, KNRTU, acvarus@yandex.ru, A.N. Masliy - PhD (Chemistry), Associate Professor, Department of Inorganic Chemistry, KNRTU, masliy@kstu.ru; T. N. Grishaeva - PhD (Chemistry), Associate Professor, Department of Inorganic Chemistry, KNRTU, the_sky@inbox.ru
