CC BY
3
© Коллектив авторов, 2024
Сушенцева Н.Н.1, Попов О.С.1' 2, Апалько С.В.1' 2, Асиновская А.Ю.1' 2, Мосенко С.В.1' 2, Сарана А.М.2, Щербак С.Г.1 2
Поиск новых потенциальных биомаркеров
для предсказания тяжести течения и исхода COVID-19
1 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района» Отдела здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, 197706, г. Сестрорецк, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации, 199034, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Введение. Изучение особенностей протекания COVID-19 и его последствий остается актуальной задачей, поскольку сохраняется риск появления новых опасных штаммов SARS-CoV-2 и иных инфекционных агентов со схожими механизмами действия. Настоящее исследование вносит вклад в понимание функционирования иммунной системы при COVID-19, а его результаты могут быть полезны для практического здравоохранения.
Цель исследования - определить прогностический потенциал sCD40L, MDC, FKN, IP-10 и VEGF в отношении особенностей течения и исхода COVID-19.
Материал и методы. В исследование были отобраны образцы сыворотки крови 1614 пациентов с различной тяжестью течения COVID-19, в том числе 302 - с летальным исходом. В образцах методом мультиплексного иммунофлуоресцентного анализа определяли уровни sCD40L, MDC, FKN, IP-10 и VEGF.
Результаты. При тяжелом и летальном течении заболевания уровни MDC и sCD40L были значимо ниже, а IP-10 - выше, чем у пациентов с более легкими формами COVID-19. При этом при анализе данных некоморбидных пациентов без сопутствующей патологии (индекс Чарлсон) < 2) значимость различий уровня sCD40L пропадает. Уровень FKN при поступлении в стационар был значимо ниже у пациентов, у которых в итоге развился «цитокиновый шторм».
Заключение. Уровни MDC и IP-10 можно использовать в качестве прогностических маркеров исхода при COVID-19. Уровень FKN обладает прогностическим потенциалом в отношении «цитокинового шторма» на ранних стадиях заболевания.
Ключевые слова: COVID-19; цитокины; хемокины; цитокиновый шторм; биомаркеры
Статья получена 01.02.2024. Принята в печать 01.03 .2024.
Для цитирования: Сушенцева Н.Н., Попов О.С., Апалько С.В., Асиновская А.Ю., Мосенко С.В., Сарана А.М., Щербак С.Г. Поиск новых потенциальных биомаркеров для предсказания тяжести течения и исхода COVID-19. Иммунология. 2024; 45 (2): 212-220. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-212-220
Финансирование. Исследование выполнено в рамках проекта Санкт-Петербургского государственного университета (Pure ID 95412780) и при взаимодействии с базой Ресурсного центра Биобанк.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Щербак С.Г., Сарана А.М., Апалько С.В.; сбор и обработка материала - Асиновская А.Ю., Мосенко С.В., Сушенцева Н.Н.; статистическая обработка - Попов О.С.; написание текста - Сушенцева Н.Н., Попов О.С.; редактирование - Апалько С.В., Сушенцева Н.Н., Попов О.С.
Для корреспонденции
Сушенцева Наталья Николаевна -начальник научно-исследовательской лаборатории трансляционной биомедицины СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» администрации Курортного района r. Санкт-Петербурга, r. Сестрорецк, Российская Федерация E-mail: navicula@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5100-5229
Sushentseva N.N.1, Popov O.S.1' 2, Apalko S.V.1' 2, Asinovskaya A.Yu.1' 2, Mosenko S.V.1, 2, Sarana A.M.2, Shcherbak S.G.1, 2
Exploring potential biomarkers for predicting COVID-19 severity and outcome
1 City Hospital No. 40 of Health Department of the St. Petersburg Kurortniy District Administration, 197706, Sestro-retsk, Russian Federation
2 St. Petersburg State University, Government of the Russian Federation, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract
Introduction. The study of COVID-19 and its consequences remains an urgent task, as the risk of emergence of new dangerous strains of SARS-CoV-2 and other infectious agents because a similar mechanism of action is still relevant. The present study contributes to the understanding of the the immune system function during COVID-19 and its results may be useful for practical public health care.
Аim - to determine the prognostic potential of sCD40L, MDC, FKN, IP-10 and VEGF in relation to the severity and outcome in COVID-19.
Material and methods. Serum samples were collected from 1614 patients with various severity of COVID-19, including 302 fatal patients. Levels of sCD40L, MDC, FKN, IP-10 and VEGF were determined in the samples by multiplex immunofluorescence analysis.
Results. In severe and fatal disease cases, MDC and sCD40L concentrations were significantly lower and IP-10 concentrations were higher than in cases with milder forms of COVID-19. The significance of differences in sCD40L levels disappears when analysing data from patients without comorbid load (Charlson index < 2). FKN concentration on admission to hospital was significantly lower in those cases that developed a cytokine storm.
Conclusion. MDC and IP-10 levels can be used as prognostic markers of outcome in COVID-19. FKN level has prognostic potential concerning development of the cytokine storm in the early stages of the disease.
Keywords: COVID-19; cytokines; chemokines; «cytokine storm»; biomarkers
Received 01.02.2024. Accepted 01.03.2024.
For citation: Sushentseva N.N., Popov O.V., Apalko S.V., Asinovskaya A.Yu., Mosenko S.V., Sarana A.M., Shcher-bak S.G. Exploring potential biomarkers for predicting COVID-19 severity and outcome. Immunologiya. 2024; 45 (2): 212-20. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-212-220 (in Russian)
Funding. The study was supported by St. Petersburg State University, project ID: 95412780. The study was carried out in cooperation with the Core facility center Biobank.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The study concept and design - Scherbak S.G., Sarana A.M., Apalko S.V.; material collection and processing - Asinovskaya A.Yu., Mosenko S.V., Sushentseva N.N.; statistical data processing - Popov O.S.; text writing - Sushentseva N.N., Popov O.S.; editing - Apalko S.V., Popov O.S., Sushentseva N.N.
For correspondence
Natalia N. Sushentseva -Head of Translational Biomedicine Laboratory, City Hospital No. 40 Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk, Russian Federation E-mail: navicula@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5100-5229
Введение
Несмотря на то что 5 мая 2023 г. официально считается последним днем пандемии СОУГО-19, изучение особенностей протекания 8ЛЯ8-СоУ-2-инфекции и ее последствий остается актуальной задачей. В сравнении с ранними вариантами вируса современные штаммы приводят к развитию значительно более легкой формы заболевания. Несмотря на это, всегда остается риск появления новых опасных штаммов 8ЛЯ8-СоУ-2 и иных инфекционных агентов со схожими механизмами действия. Кроме того, многие проявления СОУШ-19 в значительной степени перекликаются с патологическими состояниями, возникающими при уже известных инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, например, при повышении уровня фер-ритина [1], поражении нервной системы [2], синдроме активации макрофагов и «цитокиновом шторме» (11111) [3]. В связи с этим поиск биомаркеров для ранней диагностики жизнеугрожающих состояний или стратификации риска их развития до развертывания характерной клинической картины важен не только в кон -тексте эпидемии СОУШ-19 [4].
Цель данной работы - исследование уровней растворимой формы лиганда СБ40 ^СБ40Ь), макро-
фагальногой хемокина (МБС), фракталкина (РК№), ИФН-у-индуцируемого белка (1Р-10) и фактора роста эндотелия сосудов (УБвР) у пациентов с СОУШ-19 различной тяжести. Эти молекулы задействованы в регуляции функций иммунной системы [5-7] и гемостаза [8]. Настоящее исследование вносит вклад в понимание поведения иммунной системы при СОУШ-19 [9], а его результаты полезны для практического здравоохранения, поскольку могут лечь в основу новых методик определения тяжести состояния пациента и предсказания ЦШ.
Материал и методы
Пациенты. С апреля 2020 г. по март 2022 г. биобанк СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» проводил сбор клинических данных и биообразцов пациентов, госпитализированных в инфекционный стационар с диагнозом «новая коронавирусная инфекция СОУШ-19» (и07.1). Диагноз был верифицирован с помощью ПЦР-тестирования для выявления РНК 8ЛК8-СоУ-2 в материале назофарингеального мазка. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицин-
Таблица 1. Половозрастные характеристики основных обследуемых групп, выделенных по исходам и тяжести течения заболевания
Группа n (всего) n (мужчины) n (женщины) Возраст (всего) Возраст (мужчины) Возраст (женщины)
Распределение по исходу заболевания
Умершие 302 155 147 74,7 ± 11,3 73 ± 11,2 76,4 ± 11,2
Выжившие 1312 631 681 61,8 ± 15,4 59,4 ± 14,7 64,1 ± 15,6
Распределение по тяжести течения заболевания
Средней тяжести 868 395 473 61,1 ± 15,8 58,5 ± 15,1 63,3 ± 16,0
Тяжелая 746 391 355 68,3 ± 14,0 65,8 ± 14,1 70,9 ± 13,6
Распределение по исходу заболевания (некоморбидные)
Умершие 23 15 8 68,2 ± 13,4 67,3 ± 14,9 70,0 ± 10,6
Выжившие 308 131 177 56,2 ± 14,8 53,7 ± 13,7 58,1 ± 15,4
Распределение по тяжести течения заболевания (некоморбидные)
Средней тяжести 237 96 141 56,7 ± 15,3 54,6 ± 14,2 58,1 ± 15,9
Тяжелая 94 50 44 58,8 ± 14,2 56,3 ± 14,9 61,6 ± 12,9
Распределение по исходу заболевания (коморбидные)
Умершие 279 140 139 75,2 ± 11 73,6 ± 10,7 76,8 ± 11,1
Выжившие 1004 500 504 63,8 ± 15 61 ± 14,5 66,5 ± 15
Распределение по тяжести течения заболевания (некоморбидные)
Средней тяжести 631 299 332 62,8 ± 15,6 59,8±15.1 65,5 ± 15,6
Тяжелая 652 341 311 69,6 ± 13,5 67,2 ± 13,4 72,2 ± 13,1
ских исследований с участием человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Протокол исследования был одобрен на заседании № 119 Экспертного совета по этике СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» 9 февраля 2017 г. Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Для проведения данного исследования из коллекции биобанка была отобраны образцы сыворотки крови 1614 пациентов.
Критерии включения: госпитализация с апреля 2020 г. по ноябрь 2021 г. включительно; отсутствие в анамнезе пациента ВИЧ-инфекции, сифилиса, парентеральных гепатитов; биоматериал был взят при поступлении в стационар до получения пациентом лекарственной терапии; есть данные о тяжести течения заболевания.
Критерии невключения: отсутствие необходимого биоматериала в биобанке.
Критерии исключения: отзыв пациентом информированного согласия на участие в научно-исследовательском проекте.
Обследуемые пациенты были разделены на группы по исходам (выписанные и умершие) и степени тяжести течения заболевания (средней тяжести или тяжелая). Для выявления возможного влияния комор-бидных состояний на уровни определяемых аналитов внутри исследуемой когорты была выделена группа из 331 пациента без выраженной коморбидной нагрузки, для которых индекс Чарлсон (за исключением баллов за возраст пациента) не превышал 2 («неко-морбидные»). Оставшиеся 1283 пациента составили группу «коморбидные». Половозрастные характеристики основных обследуемых групп представлены в табл. 1.
Для определения наличия ТЦТТТ использовались критерии, изложенные в табл. 2. При невыполнении > 3 условий считалось, что у пациента не было ТШ в день проведения соответствующих исследований.
Определение уровней биомаркеров. Уровни sCD40L, MDC, FKN, IP-10 и VEGF в образцах определяли с помощью мультиплексного иммунофлуоресцент-ного анализа на базе платформы xMap (Luminex, США) с использованием индивидуально составленной панели (Merck, Millipore, США). В эксперименте использовали
Таблица 2. Условия для определения наличия «цитокиновош шторма» (ТТТТТ) у пациентов с COVID-19
Параметр Условие для определения наличия ЦШ
Ферритин, мкг/л > 485
Лимфоциты (абсолютное значение), *109/л < 0,72
С-реактивный белок, мг/л >50
D-димер, мкг/мл FEU > 2,1
ИЛ-6, пг/мл > 23
Шкала NEWS, баллы Положительная динамика в течение госпитализации
Таблица 3. Уровни (пг/мл) исследуемых биомаркеров для групп пациентов, выделенных по тяжести течения и по исходам заболевания
Аналит Группа Средней тяжести Тяжелая Р Выжившие Умершие Р
РКК Коморбидные 9,1 [0; 53,1] 15,8 [0; 62,0] 0,25 10,2 [0; 56,7] 12,4 [0; 57,7] 0,98
Некоморбидные 0 [0; 41,2] 0 [0; 32,1] 1 0 [0; 40,1] 0 [0; 30,9] 1
МБС Коморбидные 627,6 [425,6; 904,0] 458,4 [293,6; 709,3] < 0,001 374,5 [240,8; 562,5] 593,4 [389,8; 869,9] < 0,001
Некоморбидные 536 [345,8; 791,9] 447,8 [292,8; 726,3] 0,07 537,8 [360,0; 781,2] 301,9 [199,5; 381,9] < 0,001
8СБ40Ь Коморбидные 5738,0 [3178,8; 9295,8] 4724,0 [2189,4; 8005,5] < 0,001 4072,5 [1559,9; 7151,8] 5693,2 [2991,7; 9005,3] < 0,001
Некоморбидные 5104,4 [3002,5; 10000] 5599,7 [3137,9; 8756,2] 0,9 5232,3 [2982,9; 10000] 6673,5 [3410,5; 10000] 0,27
1Р-10 Коморбидные 1098,0 [447,5; 2164,0] 1764,7 [620,0; 3318,5] < 0,001 2143,3 [695,8; 4228,6] 1250,0 [474,7; 2425,2] < 0,001
Некоморбидные 1292,4 [489,9; 2524,2] 2481,2 [1220; 3771,3] < 0,001 1538,4 [520,4; 2718,6] 3497,7 [2245,7; 4379,4] 0,002
УБОР Коморбидные 135,9 [55,6; 272,2] 134,1 [49,1; 279,4] 0,92 131,7 [48,0; 281] 134,3 [52,1; 271,8] 0,66
Некоморбидные 113,9 [34,2; 249,1] 98,5 [35,4; 233] 0,74 109,9 [34,2; 238] 175,3 [40,1; 370,3] 0,35
замороженные образцы сыворотки крови. Подготовку и анализ проб проводили согласно инструкции производителя.
Статистическая обработка данных. Статистический анализ данных проводился единообразно как для группы коморбидных (1283 пациента), так и для подгруппы некоморбидных пациентов (331 пациента). Не для всех пациентов имелось достаточное количество данных для однозначного определения наличия или отсутствия ЦШ на момент взятия биоматериала. В связи с этим при определении межгрупповых различий у пациентов с ЦШ и без ЦШ выборки были уменьшены до 648 пациентов в коморбидной группе и до 162 -в группе некоморбидных.
Нормальность распределения выборок проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Различия между группами интереса выявляли с помощью теста Краскела-Уоллиса и критерия Манна-Уитни. Для установления связи между переменными использовали коэффициент
ранговой корреляции Спирмена. Описательные статистики представлены в формате медианы и межквартиль-ного размаха (М [01; 03]).
Результаты
Результаты сравнения подгрупп, выделенных на основании тяжести течения и исхода заболевания
В группе коморбидных пациентов уровни МБС, зСБ40Ь и 1Р-10 значимо (р < 0,001) различались между группой с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания (табл. 3). В группе некоморбидных пациентов различие уровней бСВ40Ь между группами пропадает (р = 0,9), но сохраняется для 1Р-10 (р < 0,001). Различие уровней МБС также пропадает, но остается близким к уровню статистической значимости (р = 0,07). Различие уровней биомаркеров при разных исходах заболевания имеет схожую картину с различием между группами, выделенными по тяжести заболевания. Уровни
Таблица 4. Уровни (пг/мл) исследуемых биомаркеров для групп пациентов, выделенных по наличию или отсутствию «цитокино-вого шторма» (ТТШ) на момент взятия биоматериала
Аналит Группа ЦШ Отсутствие ЦШ Р
РКК Коморбидные 9,7 [0; 59,1] 25 [0; 72,7] 0,11
Некоморбидные 0 [0; 35,5] 0 [0; 65,5] 0,14
МБС Коморбидные 604,2 [428,5; 916,5] 408,6 [261,8; 619,9] < 0,001
Некоморбидные 432,4 [287,4; 639,3] 535,5 [355,6; 779,7] 0,10
8СБ40Ь Коморбидные 5461,5 [2749,2; 8448,4] 4533,8 [2169,0; 7879,5] 0,06
Некоморбидные 5232,3 [3411,3; 8408] 4425,6 [2898,9; 10000] 0,75
1Р-10 Коморбидные 1151,7 [398,3; 2311,3] 2112,7 [810,9; 3672,3] < 0,001
Некоморбидные 2355 [1605,1; 3895,1] 1245 [479,7; 2523,9] < 0,001
УБОР Коморбидные 116,5 [45,4; 247,4] 142,3 [57,5; 302,3] 0,03
Некоморбидные 121,1 [57,1; 342,7] 98,5 [31,9; 193,3] 0,15
Таблица 5. Уровни (пг/мл) исследуемых биомаркеров для групп пациентов, выявленных по данным о развитии «цитокинового шторма» (ТТТТТ) в период госпитализации в подгруппе некоморбидных пациентов
Аналит ТЩТ Отсутствие ТШ Р
БКЫ 0 [0; 3,6] 50,5 [10,7; 102,6] 0,03
МОС 266,1 [138,1; 401] 521,7 [363; 675,4] 0,07
8СБ40Ь 3252,2 [2987,9; 5386,1] 4050,6 [1255,3; 5709,9] 0,96
1Р-10 2986,3 [2456; 5134,6] 1436,2 [1176,5; 2403,8] 0,08
УБОБ 98,3 [36,3; 280,7] 72,2 [23,8; 190,5] 0,87
Примечание. На момент взятия биоматериала ни у кого из пациентов не было признаков ЦШ.
мое, зСБ40Ь и 1Р-10 имеют значимые (р < 0,001) различия между выжившими и умершими пациентами в группе коморбидных пациентов. Такие же различия, за исключением уровня бСВ40Ь (р = 0,27), наблюдаются в группе некоморбидных пациентов (см. табл. 3).
Результаты сравнения подгрупп, выделенных на основании данных о наличии и отсутствии «цитокинового шторма» на момент взятия биоматериала
У пациентов с ТЩТ наблюдались более высокие уровни 1Р-10 в обеих группах (р < 0,001). В основной группе при 11111 отмечаются также более высокий уровень УБвР (р = 0,03) и меньший уровень МОС (р < 0,001). В группе некоморбидных пациентов различия уровней МОС и УБвБ теряют статистическую значимость (р = 0,1 и р = 0,14 соответственно; табл. 4).
Прогностическая значимость уровней биомаркеров для оценки риска развития «цитокинового шторма»
Исследование биомаркеров проводилось в группе некоморбидных пациентов, у которых на момент взятия биоматериала не было признаков ЦШ. Пациентов разбили на подгруппы в зависимости от того, развился ли у них впоследствии ЦШ. Уровень БК^ был значимо ниже у пациентов, у которых в итоге развился ТЩТ (табл. 5). При использовании порогового уровня БКМ 15 пг/мл чувствительность предсказания цитокинового шторма составила 86 %, специфичность - 75 %.
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют о значимых изменениях уровней МОС, бСВ40Ь и 1Р-10 у пациентов с тяжелым течением СОУГО-19 и летальным исходом заболевания. Эти результаты согласуются с современными представлениями о роли анализируемых молекул в биологических системах и патогенезе СОУГО-19.
МОС конститутивно экспрессируется макрофагами и дендритными клетками. Липополисахариды, ИЛ-1, ИЛ-4 и ИЛ-13, ФНО способствуют повышению экспрессии МОС дендритными клетками, моноцитами, макрофагами, а также индуцирует его продукцию в про-В- и Т-клетках. В свою очередь, ИФН-у и ИЛ-12 угнетают продукцию МО С дендритными клетками и Т-клетками [10]. При респираторных заболеваниях этот хемокин прямо и косвенно отвечает за рекрутинг иммунных клеток в легкие. Помимо того, что МБС сам по себе является хемоаттрактантом для активированных
Т-лимфоцитов [5], под его действием клетки легочного эпителия продуцируют хемокины, которые способствуют хемотаксису нейтрофилов [11].
Наше исследование показало, что низкие уровни МОС наблюдаются у пациентов с наиболее тяжелым течением СОУГО-19, в том числе в группе с летальным исходом. Интересно, что при переходе к выборке некомор-бидных пациентов статистические различия в уровнях МОС между группами пациентов с различной тяжестью течения СОУГО-19 пропадают, но сохраняются при сравнении групп умерших и выживших пациентов. При этом его уровень зачастую опускается ниже диапазона значений, описанных для здоровых доноров [12]. Сниженные уровни МОС у пациентов в острой фазе СОУГО-19 также были отмечены и другими исследователями [13].
Возможно, при тяжелом течении и летальном исходе СОУГО-19 происходит истощение продукции МОС макрофагами и, как следствие, снижение его периферических уровней. Также не исключено, что при воспалительных процессах в легочной ткани сверхэкспрессия рецептора ССЯ4 эпителиальными клетками дыхательных путей приводит к локальному поглощению МОС, вырабатываемого альвеолярными макрофагами, что способствует развитию воспалительного ответа 1-го типа и ней-трофильной инфильтрации, как в случае астмы [14].
1Р-10 секретируется макрофагами и эндотелиаль-ными клетками в ответ на воздействие ИФН-у, играет ключевую роль в рекрутировании активированных ТЫ-лимфоцитов, стимулирует адгезию Т-клеток к эндотелию. Таким образом, эта молекула играет важную роль при вирусных инфекциях, в том числе при СОУГО-19, стимулируя активацию и миграцию иммунных клеток в инфицированные участки [15]. Известно, что высокие уровни хемоаттрактантов, секретируемых макрофагами, обеспечивают активную миграцию иммунных клеток к очагу инфекции и инфильтрацию мононуклеарными клетками легких пациентов с СОУГО-19 [16]. Кратковременное увеличение уровня 1Р-10 наблюдалось в ответ на повышение уровня ИФН-у после введения мРНК-вакцины от СОУГО-19 [6].
Наше исследование показало, что у пациентов с тяжелым течением СОУГО-19 независимо от наличия сопутствующих заболеваний уровень 1Р-10 значимо выше, чем у пациентов со среднетяжелым течением заболевания. Также уровень этого цитокина ожидаемо выше у пациентов с IIIII поскольку он повышается вместе с уровнями других провоспалительных цитокинов.
При сравнении уровней 1Р-10 при различных исходах заболевания у впоследствии умерших пациентов независимо от степени коморбидности обнаружен более высокий уровень исследуемого аналита, чем у выживших. В группе некоморбидных пациентов с тяжелым течением СОУ1Б-19 статистически значимая разница между группами выживших и умерших пациентов практически отсутствует, а это может означать, что воспаление не вносит решающего вклада в разрешение тяжелой формы заболевания при нахождении пациента в специализированном стационаре. Полученные данные о том, что периферические уровни хемо-кинов, в том числе 1Р-10, у пациентов с тяжелым течением СОУ1Б-19 выше, чем при заболевании средней тяжести, согласуются с результатами метаанализа [17]. Уровень 1Р-10 является кандидатным биомаркером для оценки тяжести течения СОУ1Б-19 и риска летального исхода [18].
Коагулопатии, при которых у пациентов с СОУ1Б-19 развиваются тромботические явления, наблюдаются почти у 30 % госпитализированных [19]. Лиганд СБ40 экспрессируется только активированными Т-лимфо-цитами и тромбоцитами, а его растворимая форма может служить маркером тромбогенных состояний. Наличие на поверхности тромбоцитов толл-подобных рецепторов позволяет им реагировать на бактериальную и вирусную инфекции подобно нейтрофилам, макрофагам или дендритным клеткам [20]. Растворимый лиганд СБ40 играет важную роль в формировании врожденного иммунного ответа с участием рецептора СБ40, который экспрессируется на нейтрофилах [21], эндотелиальных клетках [22] и тромбоцитах [23]. Часть осложнений СОУ1Б-19 может быть вызвана активацией нейтрофилов тромбоцитами, опосредованной $СБ40Ь, а эндотелиопатии - действием его на эндотелиоциты.
В нашем исследовании различия уровней $СБ40Ь при разных степенях тяжести и исходах заболевания, близкие к статистически значимым (р = 0,06), были обнаружены только в группе коморбидных пациентов. Стоит отметить, что у всех пациентов уровни растворимого лиганда СБ40 находились в рамках нормальных значений, поскольку диапазон уровней этого аналита в сыворотке в норме достаточно широкий [12]. Но медианный уровень у пациентов с коронавирусной инфекцией был значимо выше, чем у здоровых доноров.
В исследованиях других авторов было показано, что у пациентов с СОУ1Б-19, особенно тех, которым требовалась интенсивная терапия, высока частота венозных тромбоэмболических осложнений [24]. Некоторые авторы отмечают, что уровень $СБ40Ь значительно повышен в плазме пациентов на ранних стадиях заболевания, но снижается по мере прогрессирования заболевания [25].
Факторы роста являются критическими регуляторами повреждения/восстановления тканей и играют ключевую роль в патофизиологии СОУ1Б-19, будучи важным звеном в развитии сердечно-сосудистых осложнений [26]. УБвР служит частью системы, отвечающей
за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна, например при гипоксии. Он вырабатывается поврежденными эндотелиальными клетками и активированными тромбоцитами, стимулирует миграцию и дифференцировку эндотелиоцитов, является хемоаттрактантом для макрофагов и гранулоцитов. Повышенный уровень УБвР может служить прогностическим биомаркером тяжести течения и исхода СОУ1Б-19, поскольку он косвенно отражает степень повреждения клеток альвеолярного эпителия, вызванного инфекцией 8ЛЯ8-СоУ-2.
Мы показали, что в рамках нашей основной выборки у пациентов с ТЦШ уровень УБвР выше, чем у пациентов без ЦШ. Очевидно, что общий высокий уровень воспаления у пациентов с гиперцитокинемией способствует повреждению эндотелия и высвобождению этого белка. Наши данные в целом согласуются с данными других исследователей, выявивших значительное повышение уровня УБвР, а также других факторов роста, таких как РБвР, ЭФР, ТФРа, основного ФРФ и эритро-поэтина у пациентов с СОУ1Б-19 [8]. Вероятно, индукция продукции факторов роста происходит из-за эндотелиальной дисфункции и является механизмом компенсации воздействия высоких уровней провоспа-лительных цитокинов на ткани-мишени.
В работе I. 8о1огсаио и соавт. была выявлена сильная корреляционная связь между повышенным уровнем УБвР итяжестью инфекции СОУ1Б-19, атакже отмечалось значимое увеличение уровней УБвР у пациентов с летальным исходом заболевания [27]. По данным Б. .ТоБиШБ и соавт., Уровень УБвР обладает потенциалом для использования его в стратификации риска летальных осложнений коронавирусной инфекции [28].
РКМ экспрессируется эндотелиальными клетками и в мембраносвязанной форме обеспечивает адгезию циркулирующих лейкоцитов. Под воздействием про-теазы он превращается в растворимый хемокин. Его рецептор экспрессируется на моноцитах, НК-клетках и Т-клетках. Содействие выживанию клеток считается ключевой функцией РКМ как в гомеостатических, так и в воспалительных условиях [7]. Помимо этого, этот цитокин играет важную роль во взаимодействии моноцитов с эндотелием. ФНОа, ИЛ-1, липополисахариды и интерфероны стимулируют экспрессию РКМ, в то время как ряд других факторов, в том числе гипоксия, подавляют [29].
В нашем исследовании уровень РКМ показал себя как потенциальный прогностический маркер ЦШ у пациентов без сопутствующих заболеваний: при значениях уровня < 15 пг/мл с высокой вероятностью у пациента развивался ЦШ (чувствительность - 86 %, специфичность - 75 %). Исходя из описанных в литературе функций этого белка, можно предположить, что его недостаток вследствие гипоксии приводит к снижению выживаемости иммунных клеток и, как следствие, к высвобождению содержащихся в них провоспали-тельных цитокинов. Высвобождающие цитокины поддерживают и усугубляют воспалительный статус, спо-
собствуя гибели еще большего количества иммунных клеток. В итоге происходит лавинообразное развитие гиперцитокинемии, т. е. ТЩТ
Заключение
Обнаруженные нами различия в уровнях MDC и IP-10 у пациентов с различной тяжестью течения и исхода заболевания обладают потенциалом для использования их в качестве прогностических маркеров исхода заболевания. Эти показатели наравне с иными лаборатор-
■ Литература
1. Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Скрипкина Н.А., Антонова Е. А. Уровень ферритина как предиктор тяжелого течения COVID-19. Иммунология. 2021; 42 (5): 518-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-518-525
2. Montalvan V., Lee J., Bueso T., De Toledo J., Rivas K. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronavirus infections: a systematic review. Clin. Neurol. Neurosurg. 2020; 194: 105921. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.clineuro.2020.105921
3. Ombrello M.J., Schulert G.S. COVID-19 and cytokine storm syndrome: are there lessons from macrophage activation syndrome? Transl. Res. 2021; 232: 1-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2021.03.002
4. Первакова М.Ю., Потапенко В.Г., Ткаченко О.Ю., Волчко-ва Е.В., Титова О.Н., Лапин С.В., Суркова Е.А., Блинова Т.В., Холо-пова И.В., Кузнецова Д.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Куликов А.Н., Полушин Ю.В., Афанасьев А.А., Шлык И.В., Гаврило-ва Е.Г., Климович А.В., Медведева Н.В., Эмануэль В.Л. Цитокиновые паттерны летальных гипервоспалительных состояний, индуцированных вторичным гемофагоцитарным синдромом, бактериальным сепсисом и COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (2): 174-87. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-174-187 (англ.)
5. Vulcano M., Albanesi C., Stoppacciaro A., Bagnati R., D'Ami-co G., Struyf S., Transidico P., Bonecchi R., Del Prete A., Allavena P., Ruco L.P., Chiabrando C., Girolomoni G., Mantovani A., Sozzani S. Dendritic cells as a major source of macrophage-derived chemokine/CCL22 in vitro and in vivo. Eur J. Immunol. 2001; 31 (3): 812-22. DOI: https://doi. org/10.1002/1521-4141(200103)31:3<812::aid-immu812>3.0.co;2-l
6. Bergamaschi C., Terpos E., Rosati M., Angel M., Bear J., Stellas D., Karaliota S., Apostolakou F., Bagratuni T., Patseas D., Gumeni S., Trougakos I.P., Dimopoulos M.A., Felber B.K., Pavlakis G.N. Systemic IL-15, IFN-y, and IP-10/CXCL10 signature associated with effective immune response to SARS-CoV-2 in BNT162b2 mRNA vaccine recipients. Cell. Rep. 2021; 36 (6): 109504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109504
7. Mionnet C., Buatois V., Kanda A., Milcent V., Fleury S., Lair D., Langelot M., Lacoeuille Y., Hessel E., Coffman R., Magnan A., Dombro-wicz D., Glaichenhaus N., Julia V. CX3CR1 is required for airway inflammation by promoting T helper cell survival and maintenance in inflamed lung. Nat. Med. 2010; 16: 1305-1312. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2253
8. Gupta A., Jayakumar M.N., Saleh M.A., Kannan M. Halwani R., Qaisar R., Ahmad F. SARS-CoV-2 infection-induced growth factors play differential roles in COVID-19 pathogenesis. Life Sci. 2022; 304: 120703. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120703
9. Новиков В.В., Караулов А.В. «Шторм» растворимых диффе-ренцировочных молекул при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (4): 458-67. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-458-467
10. Mantovani A., Gray P.A., Van Damme J., Sozzani S. Macrophage-derived chemokine (MDC). J. Leukoc. Biol. 2000; 68 (3): 400-4. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.68.3.400
11. Richter J.R., Sutton J.M., Belizaire R.M., Friend L.A., Schus-terv R.M., Johannigman T.A., Miller S.G., Lentsch A.B., Pritts T.A. Macrophage-derived chemokine (MDC/CCL22) is a novel mediator of lung inflammation following hemorrhage and resuscitation. Shock. 2014; 42 (6): 525-31. DOI: https://doi.org/10.1097/shk.0000000000000253
12. Сушенцева Н.Н., Попов О.С., Апалько С.В., Уразов С.П., Анисенкова А.Ю., Миночкин А.К., Агафьина А.С., Щербак С.Г. Биобанк как источник образцов для определения референтных интервалов концентраций циркулирующих в крови цитокинов, хемокинов и факторов роста. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (11): 25-32. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3396
13. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Dedkov V.G., Gladkikh A.S., Sharova A.A., Chernykh E.I., Kashchenko V.A., Ratni-kov V.A., Gorelov V.P., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E.,
ными исследованиями (С-реактивный белок, ферритин и др.) могут служить основой для построения клинически высокоинформативных моделей машинного обучения. Уровень БКМ показал прогностический потенциал в отношении ТЩТ у пациентов без сопутствующих заболеваний. В дальнейшем нам предстоит провести оценку клинических чувствительности и специфичности выявленных потенциальных биомаркеров в сравнении с уже применяемыми в медицинской практике шкалами и лабораторными исследованиями.
Totolian A.A. A comparative study of the plasma chemokine profile in COVID-19 patients infected with different SARS-CoV-2 variants. Int. J. Mol. 2022; 23 (16): 9058. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23169058
14. Ritter M., Göggel R., Chaudhary N., Wiedenmann A., Jung B., Weith A., Seither P. Elevated expression of TARC (CCL17) and MDC (CCL22) in models of cigarette smoke-induced pulmonary inflammation. Biochem Biophys Res. 2005; 334 (1): 254-62. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2005.06.084
15. Taub D.D., Lloyd A.R., Conlon K., Wang J.M., Ortaldo J.R., Harada A., Matsushima K., Kelvin D.J., Oppenheim J.J. Recombinant human inter-feron-inducible protein 10 is a chemoattractant for human monocytes and T lymphocytes and promotes T cell adhesion to endothelial cells. J. Exp. Med. 1993; 177 (6): 1809-14. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.177.6.1809
16. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (4): 420-2. DOI: https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30076-x
17. Zhang Z., Ai G., Chen L., Liu S., Gong C., Zhu X., Zhang C., Qin H., Hu J., Huang J. Associations of immunological features with COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect. Dis. 2021; 21: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-021-06457-1
18. Chen Y., Wang J., Liu C., Su L., Zhang D., Fan J., Yang Y., Xiao M., Xie J., Xu Y., Li Y., Zhang S. IP-10 and MCP-1 as biomarkers associated with disease severity of COVID-19. Mol. Med. 2020; 26: 1-12. DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-020-00230-x
19. Bilaloglu S., Aphinyanaphongs Y., Jones S., Iturrate E., Hoch-man J., Berger J.S. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City health system. Jama. 2022; 324 (8): 799-801. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13372
20. Portier I., Campbell R.A. Role of platelets in detection and regulation of infection. Arterioscler. Thromb. Vasc. 2021; 41 (1): 70-8. DOI: https://doi.org/10.1161/atvbaha.120.314645
21. Khan S.Y., Kelher M.R., Heal J.M., Blumberg N., Bosh-kov L.K., Phipps R., Gettings K.F., McLaughlin N.J., Silliman C.C. Soluble CD40 ligand accumulates in stored blood components, primes neutrophils through CD40, and is a potential cofactor in the development of transfusion-related acute lung injury. Blood. 2006; 108 (7): 2455-62. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-017251
22. Henn V., Slupsky J.R., Gräfe M., Anagnostopoulos I., Förster R., Müller-Berghaus G., Kroczek R.A. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391 (6667): 591-4. DOI: https://doi.org/10.1038/35393
23. Inwald D.P., McDowall A., Peters M.J., Callard R.E., Klein N.J. CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation. Circ. Res. 2003; 92 (9): 1041-8. DOI: https:// doi.org/10.1161/01.RES.0000070111.98158.6C
24. Levi M., Thachil J., Iba T., Levy J.H. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7 (6): e438-40. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30145-9
25. Al-Tamimi A.O., Yusuf A.M., Jayakumar M.N., Ansari A.W., Elhassan M., AbdulKarim F., Kannan M., Halwani R., Ahmad F. SARS-CoV-2 infection induces soluble platelet activation markers and PAI-1 in the early moderate stage of COVID-19. Int. J. Lab. Hematol. 2022; 44 (4): 712-21. DOI: https://doi.org/10.1111/ijlh.13829
26. Perreau M., Suffiotti M., Marques-Vidal P., Wiedemann A., Levy Y., Laouenan C., Ghosn J., Fenwick C., Comte D., Roger T., Regina J., Vollenweider P., Waeber G., Oddo M., Calandra T., Pantaleo G. The cytokines HGF and CXCL13 predict the severity and the mortality in COVID-19 patients. Nat. Commun. 2021; 12 (1): 4888. DOI: https://doi. org/10.1038/s41467-021-25191-5
27. Solorzano J., Jaisingh K., Ahmad J., Thevuthasan S., Foster A., Watts M., Kolluru G.K., Orr A.W., Kevil C.G., Dominic P. Vascular endothelial growth factor is associated with severe COVID-19 disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2022; 79 (9): 2063. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(22)03054-6
28. Josuttis D., Schwedler C., Heymann G., Gümbel D., Schmittner M.D., Kruse M., Hoppe B. Vascular Endothelial Growth Factor as
■ References
1. Sizyakina L.P., Zakurskaya V.Ya., Skripkina N.A., Antonova E.A. Ferritin level as a predictor of COVID-19 severe course. Immunologiya. 2021; 42 (5): 518-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-518-525 (in Russian)
2. Montalvan V., Lee J., Bueso T., De Toledo J., Rivas K. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronavirus infections: a systematic review. Clin Neurol Neurosurg. 2020; 194: 105921. DOI: https://doi. org/10.1016/j.clineuro.2020.105921
3. Ombrello M.J., Schulert G.S. COVID-19 and cytokine storm syndrome: are there lessons from macrophage activation syndrome? Transl Res. 2021; 232: 1-12. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.trsl.2021.03.002
4. Pervakova M.Yu., Potapenko V.G., Tkachenko O.Yu., Volchko-va E.V., Titova O.N., Lapin S.V., Surkova E.A., Blinova T.V., Kholopo-va I.V., Kuznetsova D.A., Moshnikova A.N., Mazing A.V., Kulikov A.N., Polushin Yu.S., Afanasyev A.A., Shlyk I.V., Gavrilova E.G., Klimovich A.V., Medvedeva N.V., Emanuel V.L. Cytokine patterns of fatal hyperinfl ammatory conditions, caused by secondary hemophagocytic lymphohis-tiocytosis, bacterial sepsis and COVID-19. Immunologiya. 2022; 43 (2): 174-87. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-174-187
5. Vulcano M., Albanesi C., Stoppacciaro A., Bagnati R., D'Ami-co G., Struyf S., Transidico P., Bonecchi R., Del Prete A., Allavena P., Ruco L.P., Chiabrando C., Girolomoni G., Mantovani A., Sozzani S. Dendritic cells as a major source of macrophage-derived chemokine/CCL22 in vitro and in vivo. Eur J Immunol. 2001; 31 (3): 812-22. DOI: https://doi. org/10.1002/1521-4141(200103)31:3<812::aid-immu812>3.0.co;2-l
6. Bergamaschi C., Terpos E., Rosati M., Angel M., Bear J., Stellas D., Karaliota S., Apostolakou F., Bagratuni T., Patseas D., Gumeni S., Trougakos I.P., Dimopoulos M.A., Felber B.K., Pavlakis G.N. Systemic IL-15, IFN-y, and IP-10/CXCL10 signature associated with effective immune response to SARS-CoV-2 in BNT162b2 mRNA vaccine recipients. Cell Rep. 2021; 36 (6): 109504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109504
7. Mionnet C., Buatois V., Kanda A., Milcent V., Fleury S., Lair D., Langelot M., Lacoeuille Y., Hessel E., Coffman R., Magnan A., Dombro-wicz D., Glaichenhaus N., Julia V. CX3CR1 is required for airway inflammation by promoting T helper cell survival and maintenance in inflamed lung. Nat Med. 2010; 16: 1305-12. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2253
8. Gupta A., Jayakumar M.N., Saleh M.A., Kannan M. Halwani R., Qaisar R., Ahmad F. SARS-CoV-2 infection-induced growth factors play differential roles in COVID-19 pathogenesis. Life Sci. 2022; 304: 120703. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120703
9. Novikov V.V., Karaulov A.V. A «storm» of soluble differentiation molecules in COVID-19. Immunologiya. 2022; 43 (4): 458-67. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-458-467 (in Russian)
10. Mantovani A., Gray P.A., Van Damme J., Sozzani S. Macrophage-derived chemokine (MDC). J Leukoc Biol. 2000; 68 (3): 400-4. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.68.3.400
11. Richter J.R., Sutton J.M., Belizaire R.M., Friend L.A., Schus-terv R.M., Johannigman T.A., Miller S.G., Lentsch A.B., Pritts T.A. Macrophage-derived chemokine (MDC/CCL22) is a novel mediator of lung inflammation following hemorrhage and resuscitation. Shock. 2014; 42 (6): 525-31. DOI: https://doi.org/10.1097/shk.0000000000000253
12. Sushentseva N.N., Popov O.S., Apalko S.V., Urazov S.P., Anisen-kova A.Yu., Minochkin A.K., Agafyina A.S., Shcherbak S.G. Biobank as a source of samples for determination of concentration reference ranges for cytokines, chemokines and growth factors circulating in the blood. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022; 21 (11): 25-32. DOI: https://doi. org/10.15829/1728-8800-2022-3396 (in Russian)
13. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Dedkov V.G., Gladkikh A.S., Sharova A.A., Chernykh E.I., Kashchenko V.A., Ratni-kov V.A., Gorelov V.P., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. A comparative study of the plasma chemokine profile in COVID-19 patients infected with different SARS-CoV-2 variants. Int J Mol. 2022; 23 (16): 9058. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23169058
14. Ritter M., Göggel R., Chaudhary N., Wiedenmann A., Jung B., Weith A., Seither P. Elevated expression of TARC (CCL17) and MDC (CCL22) in models of cigarette smoke-induced pulmonary inflammation. Biochem Biophys Res. 2005; 334 (1): 254-62. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2005.06.084
Potential Biomarker for COVID-19 Severity. J. Intensive Care Med. 2023; 38 (12): 1165-73. DOI: https://doi.org/10.1177/08850666231186787
29. Imaizumi T., Yoshida H., Satoh K. Regulation of CX3CL1/frac-talkine expression in endothelial cells. J. Atheroscler. Thromb. 2004; 11: 15-21. DOI: https://doi.org/10.5551/jat.11.15
15. Taub D.D., Lloyd A.R., Conlon K., Wang J.M., Ortaldo J.R., Hara-da A., Matsushima K., Kelvin D.J., Oppenheim J.J. Recombinant human interferon-inducible protein 10 is a chemoattractant for human monocytes and T lymphocytes and promotes T cell adhesion to endothelial cells. J Exp Med. 1993; 177 (6): 1809-14. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.177.6.1809
16. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8 (4): 420-2. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
17. Zhang Z., Ai G., Chen L., Liu S., Gong C., Zhu X., Zhang C., Qin H., Hu J., Huang J. Associations of immunological features with COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021; 21: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-021-06457-1
18. Chen Y., Wang J., Liu C., Su L., Zhang D., Fan J., Yang Y., Xiao M., Xie J., Xu Y., Li Y., Zhang S. IP-10 and MCP-1 as biomarkers associated with disease severity of COVID-19. Mol Med. 2020; 26: 1-12. DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-020-00230-x
19. Bilaloglu S., Aphinyanaphongs Y., Jones S., Iturrate E., Hoch-man J., Berger J.S. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City health system. Jama. 2022; 324 (8): 799-801. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13372
20. Portier I., Campbell R.A. Role of platelets in detection and regulation of infection. Arterioscler Thromb Vasc. 2021; 41 (1): 70-8. DOI: https://doi.org/10.1161/atvbaha.120.314645
21. Khan S.Y., Kelher M.R., Heal J.M., Blumberg N., Bosh-kov L.K., Phipps R., Gettings K.F., McLaughlin N.J., Silliman C.C. Soluble CD40 ligand accumulates in stored blood components, primes neutrophils through CD40, and is a potential cofactor in the development of transfusion-related acute lung injury. Blood. 2006; 108 (7): 2455-62. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-017251
22. Henn V., Slupsky J.R., Gräfe M., Anagnostopoulos I., Förster R., Müller-Berghaus G., Kroczek R.A. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391 (6667): 591-4. DOI: https://doi.org/10.1038/35393
23. Inwald D.P., McDowall A., Peters M.J., Callard R.E., Klein N.J. CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation. Circ Res. 2003; 92 (9): 1041-8. DOI: https:// doi.org/10.1161/01.res.0000070111.98158.6c
24. Levi M., Thachil J., Iba T., Levy J.H. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7 (6): e438-40. DOI: https://doi.org/10.1016/s2352-3026(20)30145-9
25. Al-Tamimi A.O., Yusuf A.M., Jayakumar M.N., Ansari A.W., Elhassan M., AbdulKarim F., Kannan M., Halwani R., Ahmad F. SARS-CoV-2 infection induces soluble platelet activation markers and PAI-1 in the early moderate stage of COVID-19. Int J Lab Hematol. 2022; 44 (4): 712-21. DOI: https://doi.org/10.1111/ijlh.13829
26. Perreau M., Suffiotti M., Marques-Vidal P., Wiedemann A., Levy Y., Laouenan C., Ghosn J., Fenwick C., Comte D., Roger T., Regina J., Vollenweider P., Waeber G., Oddo M., Calandra T., Pantaleo G. The cytokines HGF and CXCL13 predict the severity and the mortality in COVID-19 patients. Nat Commun. 2021; 12 (1): 4888. DOI: https://doi. org/10.1038/s41467-021-25191-5
27. Solorzano J., Jaisingh K., Ahmad J., Thevuthasan S., Foster A., Watts M., Kolluru G.K., Orr A.W., Kevil C.G., Dominic P. Vascular endothelial growth factor is associated with severe COVID-19 disease. J Am Coll Cardiol. 2022; 79 (9): 2063. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(22)03054-6
28. Josuttis D., Schwedler C., Heymann G., Gümbel D., Schmittner M.D., Kruse M., Hoppe B. Vascular Endothelial Growth Factor as Potential Biomarker for COVID-19 Severity. J Intensive Care Med. 2023; 38 (12): 1165-73. DOI: https://doi.org/10.1177/08850666231186787
29. Imaizumi T., Yoshida H., Satoh K. Regulation of CX3CL1/frac-talkine expression in endothelial cells. J Atheroscler Thromb. 2004; 11: 15-21. DOI: https://doi.org/10.5551/jat.11.15
Сведения об авторах
Сушенцева Наталья Николаевна - нач. НИЛ трансляционной биомедицины СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк, Российская Федерация E-mail: navicula@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5100-5229
Попов Олег Сергеевич - специалист СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк; мл. науч. сотр. медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: ospopov@outlook.com https://orcid.org/0000-0003-1778-0165
Апалько Светлана Вячеславовна - канд. биол. наук, нач. научно-исследовательского отд. СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк; ст. науч. сотр. медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: svetlana.apalko@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-3853-4185
Асиновская Анна Юрьевна - канд. мед. наук, врач-терапевт, зам. главного врача по науке СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк; ст. науч. сотр., доцент каф. последипломного мед. образования медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: anna_anisenkova@list.ru https://orcid.org/0000-0001-5642-621X
Мосенко Сергей Викторович - канд. мед. наук, врач-невролог СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк; ст. науч. сотр. каф. последипломного мед. образования медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: neurologist@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1357-4324
Сарана Андрей Михайлович - канд. мед. наук, доцент каф. последипломного мед. образования, декан медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: asarana@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3198-8990
Щербак Сергей Григорьевич - д-р мед. наук, проф., главный врач, СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» отд. здравоохранения администрации Курортного района г. Санкт-Петербурга, Сестрорецк; зав. каф. последипломного мед. образования медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: sgsherbak@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5047-2792
Authors' information
Natalya N. Sushentseva - Head of Translational Biomedicine Lab., «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk, Russian Federation E-mail: navicula@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5100-5229
Oleg S. Popov - Specialist of «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk; Junior Researcher of Med. Faculty, SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation E-mail: ospopov@outlook.com https://orcid.org/0000-0003-1778-0165
Svetlana V Apalko - PhD, Head of Research Dept., «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk; Senior Researcher of Med. Faculty, SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation E-mail: svetlana.apalko@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-3853-4185
Anna Yu. Asinovskaya - PhD, Therapeutist, Deputy Chief Physician for Science of the «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk; Senior Res., Associated Prof. of Postgraduate Medical Education Chair, Med. Faculty of SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation E-mail: anna_anisenkova@list.ru https://orcid.org/0000-0001-5642-621X
Sergey V. Mosenko - PhD, neurologist of the «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk; Senior Researcher of Postgraduate Medical Education Chair, Med. Faculty of SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation
E-mail: neurologist@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1357-4324
Andrey M. Sarana - PhD, Associated Prof. of Postgraduate Medical Education Chair, Dean of Med. Faculty, SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation E-mail: asarana@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3198-8990
Sergey G. Scherbak - MD, Prof., Chief Physician of the «City Hospital No. 40» Kurortniy Distr. Adm., Sestroretsk; Head of Postgraduate Medical Education Chair, Med. Faculty of SPbSU, Government of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation E-mail: sgsherbak@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5047-2792
