CC BY
55
Reference
1. Tsybalova L.M., Karpova L.S. Influenza pandemic. Pandemic influenza A(H1N1) 2009. Russia and the world. In: Kiselev O.I., Tsybalova L.M., Pokrovsky V.I., ed. Influenza: epidemiology, diagnosis, treatment, prevention. Moscow: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2012; 188 - 206 (in Russian).
2. Karpova L.S., Marinich I.G., Stolyarova T.P, Popovtseva N.M. Analysis of the epidemic of influenza A/California/07/2009(H1N1)v in Russia in season 2009 - 2010 rr. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2010; 3 (52): 23 - 30 (in Russian).
3. Karpova L.S., Marinich I.G., Popovtseva N.M., Stolyarova T.P. The epidemiology of influenza A (H1N1)Californiya/07/09 population 49 cities of Russia in the season 2009 - 2010. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2011; 3: 14 - 20 (in Russian).
4. Kiselev O.I., Ershov F.I., Bykov A.T., Pokrovsky V.I., eds. Influenza pandemic 2009/2010: antiviral therapy and treatment tactical. Saint-Petersburg-Moscow-Sochi; 2010 (in Russian).
5. Konovalova N.I., Eropkin M.Yu., Gudkova T.M., Grigor'eva V.A., Danilenko D.M., Ivanova A.V. et al. Etiological characterization of influenza epidemics 2006 -2009 in the Russian Federation (according to the Institute of influenza NWB RAMS). Problems of Virology. 2010; 4: 9 - 16 (in Russian).
6. Sominina A.A., Grudinin M.P., Eropkin M.Yu., Karpova L.S., Pisareva M.M., Komissarov A.B. et al. Analysis of influenza pandemic in Russia as part of the global process on materials of a reference center on monitoring of influenza. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2011; 3: 20 - 26 (in Russian).
7. Tsybalova L.M., Karpova L.S., Komissarov A.B., Eropkin M.Yu., Grudinin M.P., Kiselev O.I. et al. The epidemic of influenza A(H1N1)v 2009 in Russia. Vestnik RAMN. 2011; 7: 30 - 36 (in Russian).
8. Burtseva E.I., L'vov D.K., Shchelkanov M.Yu., Kolobuhina L.V., Prilipov A.G., Al'hovsky S.V. et al. Features of joint circulation influenza viruses in after the pandemic period 2010-2011, according to the results of the activities of the Centre for ecology and epidemiology influenza research Institute of Virology them D.I. Ivanovsky The Ministry of Healthcare of Russian Federation. Problems of Virology. 2012; 1: 20 - 28 (in Russian).
9. Karpova L.S., Burtseva E.I., Popovtseva N.M., Stolyarova T.P. Comparison of influenza epidemics in Russia 2009 and 2011, caused by pandemic influenza A(H1N1)v. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2011; 5 (60): 6 - 15 (in Russian).
10. Karpova L.S., Pelih M.Yu., Stolyarov K.A., Popovtseva N.M., Stolyarova T.P. An influenza pandemic in Russia as part of a global the spread of the influenza A(H1N1)pdm09 in 2009 - 2011. Problems of Virology. 2012; 6: 26 - 30 (in Russian).
11. Sominina A.A., Burtseva E.I., Eropkin M.Yu., Karpova L.S., Zarubaev V.V., Smorodintseva E.A. et al. Influenza surveillance in Russia based on epidemiological and laboratory data for the period from 2005 to 2012. American Journal of Infectious Diseases. 2013; 9 (3): 77 - 93.
12. Karpova L.S., Sominina A.A., Pelih M.Yu., Popovtseva N.M., Stolyarova T.P., Burtseva E.I., Kiselev O.I. Influenza epidemic in Russia in season 2012 - 2013. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2013; 4 (71): 7 - 13 (in Russian).
13. Methodical Guidelines for operative analysis and prognosis of epidemiological situation for influenza and acute respiratory viral infections (ARVI). Moscow-Saint-Petersburg; 2006 (in Russian).
14. Arnold S., Monto A.S. The risk of seasonal and pandemic influenza: prospects for control. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48: 20 - 25.
Поиск лиц, длительно выделяющих вирус полиомиелита, среди больных с первичными иммунодефицитами в Российской Федерации
О.Е. Иванова1 ([email protected]), О.В. Силенова1, Н.Х. Сетдикова2, Т.В. Латышева2, И.В. Кондратенко3, Т.П. Еремеева1, О.Ю. Байкова1, А.Н. Лукашев1
1ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН, Москва
2ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России, Москва
3ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва
Резюме
В организме людей с первичными иммунодефицитами (ПИД), вакцинированных оральной полиовирусной вакциной (ОПВ) из штаммов Сэбина или получивших полиовирус при контакте с реципиентом ОПВ, возможна длительная репликация вируса, в результате которой вирус может трансформироваться в высоконейровирулентный вакцинородственный полиовирус (иВРПВ). После глобальной сертификации ликвидации полиомиелита реинтродукция иВРПВ в человеческое сообщество может представлять серьезную угрозу. Поэтому целью работы было выявить в России среди больных с ПИД лиц, длительно выделяющих полиовирус, определить свойства вируса и степень опасности его продолжительной экскреции. Исследовали материалы (251 образец фекалий, 87 образцов сыворотки крови, 9 образцов слюны) от 132 пациентов с ПИД из Москвы, Московской области и еще 40 регионов РФ. Протокол проведения исследования был одобрен Комитетом по этике Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова и ВОЗ. Среди ПИД наибольшую группу (47,7%) составили нарушения гуморального звена иммунитета (преобладали общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - 46,0% и Х-сцепленная агаммаглобулинемия - 41,3%).
Средний возраст больных 13,1 ± 12,5 года, преимущественно лица мужского пола (67,2%), вакцинированы ОПВ были 69,1% больных, не были вакцинированы 30,9%, получали иммунозаместительную терапию 70,8% больных.
Полиовирусы не были выделены ни от одного из пациентов. Различные вирусы выделяли 12 пациентов (10,1%): 8 человек (66,7%) - аденовирусы (HAdV) различных серотипов (Had-C1, -2, -5), по одному больному - смесь аденовирусов (HAdV-C2 + HAdV-D15) и вирус ЕСНО 13, смесь аденовирусов, вирус ЕСНО 11, вирус ЕСНО 25. Установлено длительное (не менее восьми месяцев) выделение смеси вирусов HAdV-C2 + HAdV-D15 пациентом с диагнозом «ОВИН». У больных с ПИД выявлен более низ-
кий по сравнению с жителями РФ уровень гуморального и отсутствие мукозального иммунитета к полиовирусам. Риск длительного выделения иВРПВ в России является низким, но он существует. Необходимы продолжение вакцинации против полиомиелита с максимальным уровнем охвата и более активное выявление больных с ПИД. Регулярное вирусологическое обследование больных с ПИД должно быть включено в перечень клинико-лабораторных исследований, обязательных для таких пациентов.
Ключевые слова: полиовирус, первичные иммунодефициты (ПИД), длительное выделение полиовируса
Search for the persons with prolonged Excretion of poliovirus among patients with primary immune Deficiency Disorders in the Russian Federation
O.E. Ivanova1 ([email protected]), O.V. Silenova1, N.H. Setdikova2, T.V. Latysheva2, I.V. Kondratenko3, T.P. Eremeeva1, O.Yu. Baykova1, A.N. Lukashev1
1 Federal State Budgetary Institution «M.P. Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of the Russian Academy of Sciences, Moscow
2 Federal State Budgetary Institution State Research Center «Institute of Immunology» of Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
3 Federal State Budgetary Institution «Russian Children Clinical Hospital»of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow Abstract
In humans with primary immune deficiency disorders (PID) vaccinated with oral poliovirus vaccine (OPV) made from Sabin strains or received poliovirus due to contact with an OPV recipient, prolonged viral replication is possible, and as a result of which the virus can be transformed into high-neurovirulent vaccine-derived poliovirus (iVDPV). After global certification of polio eradication, iVDPV reintroduction into the community can be a serious threat. Therefore, the goal of this work was to identify among patients with PID in Russia persons with prolonged poliovirus excretion, to determine the properties of the virus and the danger of its prolonged excretion. Materials (251 faecal sample, 87 serum samples, 9 saliva samples) of 132 patients with PID from 40 regions of the Russian Federation, Moscow and Moscow region, have been investigated. The protocol of the study was approved by the Ethics committee of M.P. Chumakov institute of poliomyelitis and viral encephalitides and WHO. Among PID, the largest group (47.7%) consisted of violations of humoral immunity (dominated by common variable immunodeficiency, CVID - 46.0%, and X-linked agammaglobulinemia - 41.3%). Mean age of patients was 13.1 ± 12.5 years dominated by males - 67.2%; 69.1% of the patients were OPV vaccinated, 30.9% had not been vaccinated, 70.8% of the patients received immunoglobulin replacement therapy.
Polioviruses were not isolated from any patient. 12 patients excreted different viruses - (10.1%): 8 (66.7%) adenoviruses (HAdV) of different serotypes (Had-C1, -2, -5), by a one patient - a mixture of adenoviruses (HAdV-C2 + HAdV-D15 ) and ECHO virus 13, adenoviruses mixture, ECHO virus 11, 25. Prolonged (at least 8 months) excretion of HAdV-C2 + HAdV-D15 mixture by the patient with CVID was established. In PID patients, lower level of humoral immunity and lack of mucosal immunity than those in healthy residents of Russia, was determined.
The risk of prolonged iVDPV excretion in Russia is low, but it exists. It is necessary to continue the vaccination against polio with the maximum level of coverage and more active identification of PID patients. Routine virological examination of PID patients should be included in the list of clinical and laboratory studies, mandatory for these patients. Key words: poliovirus, primary immune deficiency disorders (PID), prolonged poliovirus excretion
Введение
Живая оральная полиовирусная вакцина (ОПВ) - вакцина выбора для выполнения Глобальной программы ликвидации полиомиелита ВОЗ. Она высокоэффективна, имеет естественный способ введения и невысокую стоимость, способна индуцировать как специфический гуморальный, так и мукозальный иммунитет [1]. Широкое применение ОПВ во всем мире позволило достичь значительных успехов в ликвидации полиомиелита; -с 1988 года по настоящее время более чем на 99% снизилось количество случаев полиомиелита, вызванных дикими полиовирусами, количество эндемичных по полиомиелиту стран сократилось со 125-ти до трех, в 1999 году искоренен дикий полиовирус типа 2, с 2012 года не регистрируют случаев полиомиелита, вызванных диким полио-вирусом типа 3, четыре региона ВОЗ сертифицированы как «свободные от полиомиелита» [1].
Вместе с тем ОПВ имеет два серьезных недостатка: во-первых в редчайших случаях она может вызвать вакциноассоциированный паралитический полиомиелит (ВАПП) [2], а во-вторых, вирусы, входящие в состав вакцины, при определенных условиях могут накапливать генетические изменения, которые приводят к повышенной нейровиру-лентности и способности вызывать случаи и даже вспышки паралитического заболевания (такие вирусы обозначают как вакцинородственные полио-вирусы - ВРПВ) [1 - 4].
В 2000 - 2013 годах зарегистрировано более 700 случаев заболевания, связанных с ВРПВ [5]. Одним из источников ВРПВ могут быть больные с первичными иммунодефицитами (ПИД). ПИД - это врожденные нарушения иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, которые обычно дебютируют в детском возрасте; однако возможно
и позднее начало некоторых форм или например общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН). Больные с ПИД подвержены наибольшему риску возникновения ВАПП (после вакцинации ОПВ, в результате контакта с реципиентом ОПВ) [2, 6] и одновременно могут представлять серьезную опасность для населения в том случае, если продолжительная репликация полиовируса в кишечнике приводит к формированию ВРПВ, которые обозначают как иВРПВ - ВРПВ, выделяемые лицами с иммунодефицитом [2, 4, 5, 7 - 9]. Имму-нокомпетентные лица обычно выделяют полиови-рус в течение 2 - 8 недель, иммунокомпромети-рованные могут выделять полиовирус несколько лет [8]. К настоящему моменту известен только один случай циркуляции (без возникновения заболеваний) иВРПВ в плохо вакцинированном (по религиозным соображениям) сообществе [10, 11]. Между тем в некоторых странах мира ВРПВ обнаруживают при исследовании сточных вод [12 -14]. Происхождение этих вирусов не установлено, но нельзя исключить, что их источником является больной с ПИД.
Со времени широкого внедрения ОПВ во всем мире (1961 г.) известно более 70 больных с ПИД, длительно выделяющих полиовирус [5]; семеро из них выделяли вирус более пяти лет [2]. Принимая во внимание риски, которые могут быть связаны с реинтродукцией ВРПВ в человеческое сообщество после глобальной сертификации ликвидации полиомиелита, когда коллективный иммунитет населения может быть снижен, ВОЗ поддерживает регистрацию иВРПВ и исследования по выявлению лиц с ПИД, длительно выделяющих полиовирусы [15 - 19]. В России таких исследований не проводилось.
Цель настоящего исследования - выявить среди больных с ПИД лиц, длительно выделяющих полиовирус, определить свойства вируса и степень опасности продолжительной экскреции полиовируса.
Материалы и методы
Изученная группа. В исследование были включены 132 пациента с ПИД, госпитализированные в специализированные клиники Москвы.
Этика исследований. Все пациенты (или их родители) были проинформированы о цели исследования, заполнили и подписали информированное согласие на участие в нем. Во время проведения исследования строго соблюдался принцип анонимности - результаты сообщались только пациентам и их лечащим врачам. Порядок проведения исследований был одобрен Комитетом по этике Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова и ВОЗ (Женева).
Сбор и исследование образцов. От каждого пациента собирали один-два образца фекалий (отбор с интервалом 24 - 48 часов), один образец крови (использовали образцы крови, полученные
для клинических исследований) и один образец не-стимулированной слюны. До исследования все образцы хранили при температуре -20 °С. Подготовку образцов для вирусологических (приготовление 20%-ной фекальной суспензии) и серологических (обработка крови для получения сыворотки) исследований проводили в соответствии с руководствами ВОЗ [20, 21]. Всего собрали 251 образец фекалий от 119 пациентов (по одному образцу - от 33, по два и более - от 90 пациентов) и 87 образцов сыворотки крови.
Вирусологические исследования образцов фекалий (выделение вирусов) проводили на культурах клеток RD, HEp-2 (Cincinnati), L20B. Идентификацию выделенных вирусов выполняли с помощью реакции микронейтрализации с поликлональными моноспецифическими кроличьими антисыворотками к полиовирусам трех серотипов и с пулами иммунных к неполиомиелитным энтеровирусам лошадиных антисывороток (RIVM, Bilthoven, Нидерланды; любезно предоставлены д-ром H. Van der Avoort), как рекомендовано ВОЗ [21]. Вирусные изоляты, которые не были идентифицированы как энтеровирусы, но проявляли характерное для аденовирусов цитопатическое действие на культуре клеток HEp-2, были верифицированы с помощью молекулярных методов, как описано в [22].
Определение нейтрализующих антител к вакцинным штаммам Sabin типов 1, 2 и 3 в сыворотках крови выполняли в соответствии с рекомендациями ВОЗ [20], в образцах слюны - как описано Ivanov A.P. et al. [23].
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Microsoft Excel с использованием t-критерия Стьюдента для оценки достоверности различий.
Результаты и обсуждение
Эпидемиологическая и клиническая характеристика группы. К началу исследования иммунологические нарушения в зависимости от вида ПИД были классифицированы у 114 больных (табл. 1). Наибольшую группу (63 человека, 55,3%) составляли пациенты с нарушениями гуморального звена иммунитета, среди которых преобладали: общая вариабельная иммунная недостаточность (29 больных, 46%), Х-сцепленная агаммаглобу-линемия (26 больных, 41,3%), дефект фагоцитоза (хроническая гранулематозная болезнь, ХГБ -10 человек, 100%). В группе других четко очерченных иммунодефицитов основными диагнозами были «аутоиммунный лимфопролиферативный синдромом» (АЛПС) - 13 пациентов (34,2%) и «синдром Вискотта-Олдрича» - 13 пациентов (34,2%).
Сведения о возрасте были известны для 107 пациентов (77 детей в возрасте до 15 лет и 30 взрослых). Средний возраст в группе составил 13,1 ± 12,5 года, средний возраст детей - 7,3 ± 4,3 года (от 4 месяцев до 15 лет), средний возраст взрослых - 27,9 ± 14,6 года (16 - 67 лет).
Таблица 1.
Распределение обследованных больных в зависимости от иммунологических нарушений
Дефектное звено Вид ПИД Количество пациентов Всего
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) 29
Нарушения гуморального Селективный дефицит ^ 4 63
звена иммунитета Х-сцепленная агаммаглобулинемия 26
Гипер-IgM-синдром 4
Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность 1
Комбинированные иммунодефициты Комбинированный иммунодефицит, неуточнённый вариант 1 3
Синдром Мак-Кьюсика 1
Дефицит системы фагоцитов Хроническая гранулематозная болезнь 10 10
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром 13
Гипер-IgE-синдром 2
Синдром Луи-Бар 4
Другие чётко очерченные иммунодефициты Синдром Вискотта-Олдрича 13 38
Синдром Ниймеген 4
Дефект рецептора интерферона 1
Синдром Гуда 1
Неуточнённые 18 18
Всего 132
В группу вошли 84 пациента мужского пола (67,2%) и 41 - женского (32,8%), пол семи человек неизвестен. Соотношение лиц мужского и женского пола составило среди детей 54:20 (72,9 и 27,1%), пол трех детей неизвестен, среди взрослых - 22:6 (78,6 и 21,4%), пол двух человек неизвестен, среди лиц неизвестного возраста - 9:14 (39,1 и 60,9%), пол двух человек неизвестен.
Данные о вакцинации против полиомиелита были доступны для 94 пациентов, из них 65 (69,1%; 38 детей, 24 взрослых, трое неизвестного возраста) были вакцинированы ОПВ, 29 (30,9%; 25 детей, один взрослый, трое неизвестного возраста) - не были вакцинированы против полиомиелита.
Пациенты, включенные в исследование, постоянно проживали в 40 регионах России (63 человека), в Москве и Московской области (25 человек), места постоянного проживания 44 человек неизвестны.
В момент отбора материалов для исследования 75 больных получали заместительную терапию (человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения), 31 пациент не нуждался в таком лечении, для 26 сведения не были получены.
Вирусологические исследования. При исследовании фекалий 108 из 119 больных (90,8%) был получен негативный результат. Из материалов 12 пациентов (10,1%) были выделены различ-
ные вирусы: от 8 больных (66,7%) - аденовирусы (HAdV) различных серотипов (HAdV-C1, -С2, -С5), по одному больному выделяли смесь аденовирусов (HAdV-C2 + HAdV-D15) и вирус ЕСНО 13, смесь аденовирусов, вирусы ЕСНО 11, ЕСНО 25. Полиовиру-сы не были выделены ни от одного пациента.
У трех из 12 больных, выделявших вирусы, были собраны повторные образцы фекалий (у больного, выделявшего HAdV^2, - через 4 месяца, у больного, выделявшего HAd^5, - через 6 месяцев), при исследовании был получен негативный результат. Для одного больного (мужчина в возрасте 31 года с диагнозом «ОВИН»), от которого была выделена смесь аденовирусов (HAdV-C2 + HAdV-D15), повторный отбор выполняли пять раз - через 1, 3, 8, 12, 13 месяцев после получения первого положительного результата. Установили, что выделение вирусов продолжалось не менее восьми месяцев, результаты исследования образцов, отобранных позже, были негативными. Вирусы HAdV^2 и HAdV-D15, выявленные в разные сроки наблюдения, имели идентичные нуклеотидные последовательности, что свидетельствует о персистенции аденовирусов в организме больного.
Серологические исследования. Результаты определения нейтрализующих антител к вакцинным штаммам Sabin типов 1, 2 и 3 представлены на рисунке 1. Наибольшее количество боль-
Рисунок 1.
Результаты определения нейтрализующих антител (нт АТ) к вакцинным штаммам Sabin
50 —
<
н i
40 —
о
£30-1
о W
20 —
^10 —
о
□ Sabin 1 □ Sabin 2 □ Sabin 3
1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 1:512 1:1024 1:2048 Титр нейтрализующих АТ к штаммам Sabin типов 1, 2, 3
ных не имели нейтрализующих антител (титр < 1:8) к штаммам Sabin типов 1, 2 и 3 - 24,1; 22,9 и 49,4% соответственно. В целом из всей исследованной группы 16 человек (18,4%) не имели антител ни к одному типу полиовируса, 71 человек (81,6%) имел вируснейтрализующие антитела к одному или двум типам. В таблице 2 представлены результаты определения вируснейтрализующих антител к вакцинным штаммам Sabin в различных группах больных в зависимости от истории вакцинации против полиомиелита и получения иммунозамести-тельной терапии. Уровни нейтрализующих антител к разным серотипам в группах лиц, привитых ОПВ и непривитых, в целом, без учета получения имму-нозаместительной терапии, достоверно не различались (p < 0,01). Среди лиц, привитых ОПВ, титры антител к разным серотипам полиовируса не зависели от получения иммунозаместительной терапии (p < 0,01). Среди непривитых уровень антител к полиовирусам типов 1 и 2 был достоверно выше (p < 0,01) у лиц, получавших иммунозаместитель-ную терапию; по отношению к полиовирусу типа 3 достоверной разницы не выявлено.
Исследования образцов слюны. Ни в одном из образцов слюны антитела к вирусам полиомиелита не были обнаружены (< 1 log2), в то время как в сыворотках крови тех же пациентов уровни антител к полиовирусам типов 1, 2 и 3 составили 2,78 ± 2,1; 2,78 ± 1,64 и 0,89 ± 1,76 log2 соответственно.
Таким образом, наше исследование не выявило ни одного человека, длительно выделяющего вирус полиомиелита. Позволяют ли эти результаты сделать вывод о том, что вероятность присутствия таких лиц в России невелика?
ПИД - редкое заболевание, его частота -в среднем 1 случай на 10 - 20 тыс. населения, однако по мере улучшения диагностики это соотно-
шение быстро меняется. По данным Европейского общества по изучению первичных иммунодефици-тов ^Ю), в 2009 году в Европе было зарегистрировано 10 747 больных ПИД, в 2014 году -19 091 больной; в таких больших европейских странах, как Германия и Франция, в 2014 году выявлено 1696 и 3923 больных соответственно (Европейский регистр первичных иммунодефи-цитов - http://esid.org/Working-Parties/Registry/ ESID-Database-Statistics). В 2014 году соотношение числа зарегистрированных больных и численности населения составляло в Европе примерно 1:4000. В России при населении около 143 млн человек предполагается наличие не менее 1500 больных. По некоторым расчетам [24], больных должно быть в 10 раз больше - 15 000. В то же время, по данным Российского государственного регистра первичных иммунодефицитов, к январю 2005 года в стране было зарегистрировано 458 пациентов с ПИД [25], а в Европейском регистре первичных им-мунодефицитов от России зарегистрировано 166 больных (данные на 10 июня 2014 г.). Можно заключить, что выявление и регистрация больных с ПИД в нашей стране пока не являются полными.
Тем не менее хотя исследованная нами группа не охватывала всех больных с ПИД в России, она была численно сопоставима с группами, изученными в рамках подобных исследований в других странах, - 125, 33, 95, 94 больных в США, Мексике, Бразилии, Великобритании соответственно [15]. Другие параметры нашей группы совпадали с параметрами групп вышеуказанных исследований: клинические диагнозы больных (преобладание больных с преимущественными формами ПИД -ОВИН, Х-сцепленной агаммаглобулинемией), ген-дерное распределение (преобладание лиц мужского пола), широкие возрастные рамки. Отметим так-
0
Таблица 2. Результаты серологического исследования больных ПИД
Группа пациентов Исследовано сывороток Среднегеометрическое титров ^^ к полиовирусам (ПВ) типов 1, 2, 3, Группа пациентов Исследовано сывороток Среднегеометрическое титров log2 к полиовирусам (ПВ) типов 1, 2, 3,
ПВ1 ПВ2 ПВ3 ПВ1 ПВ2 ПВ3
Привитые ОПВ 46 4,3 ± 2,49 4,35 ± 2,48 2,26 ± 2,22 ИЗТ+ 23 4,17 ± 1,97 3,91 ± 2,45 2,87 ± 2,03
ИЗТ- 9 4,78 ± 2,33 5,33 ± 2,26 1,89 ± 1,73
Непривитые 23 3,17 ± 2,57 2,61 ± 2,52 1,7 ± 2,1 ИЗТ+ 7 4,71 ± 2,21 5,29 ± 1,38 2,71 ± 2,81
ИЗТ- 9 1,0 ± 2,0 0,78 ± 1,56 0,44 ± 1,33
Вся группа 87 3,84 ± 2,54 3,76 ± 2,54 2,13 ± 2,17 Вся группа 48
Примечание: ИЗТ+ - лица, получающие иммунозаместительную терапию; ИЗТ- - лица, не получающие иммунозаместительную терапию.
же, что большинство больных проживали в разных регионах России. Так же как и в работах [15, 16], большинство пациентов нашей группы были вакцинированы ОПВ и получали иммунозаместительную терапию. Поэтому, мы полагаем, полученные нами результаты достаточно репрезентативны.
По итогам вышеупомянутых исследований был сделан вывод, что вероятность реинтродукции нейровирулентного полиовируса, длительно выделяемого больным ПИД, в индустриальных странах является очень низкой, но она существует. Полагаем, что полученные нами результаты позволяют сделать подобный вывод. Существование такой возможности подтверждает зафиксированное длительное, не менее восьми месяцев, выделение смеси аденовирусов больным с диагнозом «ОВИН» (обычно срок выделения аденовирусов иммуно-компетентными лицами не превышает одного месяца [26]). Косвенно на это указывают факты выявления в Российской Федерации ВРПВ неустановленного происхождения [27, 28].
Следствием инфицирования полиовирусом может быть возникновение заболевания или длительная полиовирусная экскреция. Циркуляция дикого полиовируса была прекращена в России в 1996 году, поэтому вероятность инфицирования лиц с ПИД дикими полиовирусами крайне низка, однако у них сохраняется возможность инфицирования вирусами вакцинного происхождения, поскольку в России продолжают применять ОПВ. Вакцинальная политика нашей страны направлена на предупреждение таких случаев (лица с иммуно-дефицитами в РФ должны вакцинироваться против полиомиелита только с помощью ИПВ, с 2008 г. первая вакцинация против полиомиелита предусматривает применение ИПВ для всех детей), но не исключает их полностью. Дефекты иммунитета нередко проявляются в позднем возрасте, поэтому выявление детей с ПИД затруднено. В изученной нами группе все пациенты с известным прививочным статусом были вакцинированы с помощью ОПВ. Большинство пациентов (81,6%) независимо от вакцинального статуса имели вируснейтра-
лизующие антитела к полиовирусу, хотя уровень гуморального иммунитета у пациентов из нашей группы был ниже, чем в целом у жителей РФ [29]. Среди 16 человек, которые не имели антител ни к одному типу вируса полиомиелита, трое взрослых пациента (31, 32 года и 40 лет) с диагнозом «ОВИН» были вакцинированы ОПВ. Эти больные получали иммунозаместительную терапию. Двое из них выделяли аденовирусы, один - в течение восьми месяцев. Это говорит об уязвимости больных ПИД перед угрозой инфицирования и их способности к длительной вирусной экскреции. Подтверждением может служить факт выявления в 2008 году значительно дивергировавшего (12,3%) иВРПВ типа 2 у пациентки с ОВИН в США, у которой развился острый вялый паралич (ОВП) (США прекратили использовать ОПВ в 2000 году). «Возраст» изолята указывает на то, что источником инфицирования этой больной мог быть человек в ее ближайшем окружении, получивший ОПВ 13 лет назад [30].
Существенная часть иммунного ответа против полиовируса - мукозальный иммунитет, маркерами которого являются ^А, присутствующие в локальных секретах, в том числе - в слюне. Негативные результаты определения мукозального иммунитета говорят о дефекте этого компонента иммунного ответа организма у лиц с ПИД. Сопоставление уровней вируснейтрализующих антител в парных образцах «слюна-сыворотка» выявило отсутствие мукозального иммунитета у больных с ПИД (при наличии гуморального иммунитета) по сравнению с группой здоровых детей, изученной в работе [23].
Выводы
1. Лица с ПИД в России могут быть потенциальными источниками иВРПВ.
2. Высокий уровень коллективного иммунитета к вирусу полиомиелита, который поддерживается в РФ благодаря эффективным массовым вакцинальным мероприятиям, ограничивает циркуляцию ВРПВ. Однако иВРПВ может вызвать заболевание у непривитого. В случае ослабления коллективного иммунитета иВРПВ
может трансформироваться в циркулирующий ВРПВ. Поэтому вакцинация против полиомиелита с максимально высоким уровнем охвата не должна прекращаться.
3. В России необходимы более активные выявление и регистрация больных с ПИД. Надзор за ними должен стать частью надзора за полио-миелитом/ОВП, а регулярное вирусологическое обследование больных ПИД следует включить в перечень клинико-лабораторных исследований, обязательных для таких пациентов. Это потре-
бует вовлечения в программу ликвидации полиомиелита наряду с врачами-педиатрами, неврологами и инфекционистами - специалистов-иммунологов. Вирусологические исследования могут выполняться на базе вирусологических лабораторий лабораторной сети РФ по полиомиелиту. ш
Исследования были выполнены при поддержке гранта ВОЗ WHO TSA 2008/5668-0.
Литература
1. WHO. Polio vaccines: WHO position paper. January 2014. Weekly Epidemiological Record. 2014; 89 (9): 73 - 92.
2. Sutter R.W., Kew O.M., Cochi S.L., Aylward B.A. Poliovirus Vaccine-Live. In: Plotkin S.A., Orenstein W.A. (eds.), Vaccines, 6th edition, W.B. Philadelphia, PA: Saunders Company; 2012; 28: 598 - 645.
3. Kew O.M., Wright P.F., Agol V.l., Delpeyroux F., Shimizu H., Pallansch M. Circulating vaccine-derived polioviruses: current state of knowledge. Bulletin of the WHO. 2004; 82 (1): 16 - 23.
4. Kew O.M., Sutter R.W., de Gourville E.M., Dowdle W.R., Pallansch M.A. Vaccine-derived polioviruses and the endgame strategy for Global Polio eradication. Ann. Rev. Microbiol. 2005; 59: 587 - 635.
5. Diop O., Burns C., Wassilak S., Kew O. Update on vaccine-derived polioviruses - Worldwide. July 2012 - December 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. March 21. 2014; 63 (11): 242 - 248.
6. Sutter R.W., Prevots R. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis among immunodeficient persons. Infections in Medicine. 1994; 11: 426 - 438.
7. Kew O.M., Sutter R.W., Nottay B.K., McDonough M.J., Prevots D.R., Quick L. et al. Prolonged replication of a type 1 vaccine-derived poliovirus in an immunodeficient patient. J. of Clin. Microbiol. 1998; 36 (10): 2893 - 2899.
8. Khetsuriani N., Prevots D.R., Quick L., Elder M.E., Pallansch M., Kew O. et al. Persistence of vaccine-derived polioviruses among immunodeficient persons with vaccine-associated paralytic poliomyelitis. J. Infect. Dis. 2003; 188 (12): 1845 - 1852.
9. Yang C.F., Chen H.F., Jorba J., Sun H.C., Yang S.J., Lee H.C. et al. Intratypic recombination among lineages of type 1 vaccine derived poliovirus emerging during chronicinfection of an immunodeficient patient. J. Virol. 2005; 79 (20): 12623 - 12634.
10. CDC. Poliovirus infections in four unvaccinated children - Minnesota. August - October 2005. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2005; 54 (41): 1053 - 1055.
11. Alexander J.P, Ehresmann K., Seward J., Wax G., Harriman K., Fuller S. et al. Transmission of imported vaccine-derived poliovirus in an undervaccinated community in Minnesota. J. Infect. Dis. 2009; 199 (3): 391 - 397.
12. Shulman L.M., Manor Y., Handsher R., Delpeyroux F., McDonough M.J., Halmut T. et al. Molecular and antigenic characterization of a highly evolved derivative of the type 2 oral poliovaccine strain isolated from sewage in Israel. J. Clin. Microbiol. 2000; 38 (10): 3729 - 3734.
13. Blomgvist S., Savolainen C., Laine P., Hirttio P., Lamminsalo E. Penttila E. et al. Characterizanion of a Highly Evolved Vaccine-Derived Poliovirus Type 3 Isolated from sewage in Estonia. J. Virol. 2004; 78 (9): 4876 - 4883.
14. Hovi T., Paananen A., Blomqvist S., Savolainen-Kopra C., Al-Hello H., Smura T. et al. Characteristics of an environmentally monitored prolonged type 2 vaccine derived poliovirus shedding episode that stopped without intervention. PLoS One. 2013; 8 (7): e66849.
15. Halsey N.A., Pinto J., Espinosa-Rosales F., Faure-Fontenla M.A., da Silva E., Khan A.J. et al. Search for poliovirus carriers among people with primary immune deficiency diseases in the United States, Mexico, Brazil, and the United Kingdom. Bull of the WHO. 2004; 82 (1): 3 - 8.
16. Triki H., Barbouche M.R., Bahri O., Bejaoui M., Dellagi K. Community-acquired poliovirus infection in children with primary immunodeficiency in Tunisia. J. Clin. Microbiol. 2003; 41 (3): 1203 - 1211.
17. de Silva R., Gunasena S., Ratnayake D., Wickremesinghe G.D., Kumarasiri C.D., Pushpakumara B.A. et al. Prevalence of prolonged and chronic poliovirus excretion among persons with primary immune deficiency disorders in Sri Lanka. Vaccine. 2012; 30 (52): 7561 - 7565.
18. Khetsuriany N., Helfand R., Pallansch M., Kew O., Fowlkes A., Oberste M.S. et al. Limited duration of vaccine poliovirus and other enterovirus excretion among human immunodeficiency virus infected children in Kenya. BMC Infectious Diseases. 2009; 9: 136.
19. Khan A.J., Gebreselassie H., Asturias E.J., Agboatwalla M., Teklehaimanot R., Luby S.P. et al. No evidence for prolonged excretion of polioviruses in persons with residual paralytic poliomyelitis in Ethiopia, Pakistan and Guatemala. Biologicals. 2006; 34 (2): 113 - 116.
20. Manual for the virological investigation of polio. Geneva: WHO; 1997.
21. Polio laboratory manual, 4th edition. Geneva: WHO; 2004.
22. Ivanova O.E., Yurashko O.V., Eremeeva T.P, Baikova O.Yu., Morozova N.S., Lukashev A.N. Adenovirus isolation rates in acute flaccid paralysis patients. J. Med. Virol. 2012; 84 (1): 75 - 80.
23. Ivanov A., Dragunsky E., Ivanova O., Rezapkin G., Potapova S., Chumakov K. Determination of poliovirus-specific IgA in saliva by ELISA tests. J. Virological Methods. 2005; 126 (1 - 2): 45 - 52.
24. Резник И.Б. Иммунодефицитные состояния генетической природы; новый взгляд на проблему. Российский медицинский журнал. 1998; 6 (9): 564 - 568.
25. Кондратенко И.В., Пащенко О.Е., Бологов А.А. Государственные регистры первичных иммунодефицитов. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005; 3 (6): 32 - 34.
26. Horwitz M.S. Adenoviruses. In: Fields Virology. D.M. Knipe and PM. Howley (eds.), 4th еdition. Lippincott-Raven: Philadelphia; 2001: 2301 - 2326.
27. Cherkasova E.A., Korotkova E.A., Yakovenko M.L., Ivanova O.E., Eremeeva T.P, Chumakov K.M. et al. Long-term circulation of vaccine-derived polioviruses that causes paralytic disease. J. Virol. 2002; 76 (13): 6791 - 6799.
28. Yakovenko M.L., Korotkova E.A., Ivanova O.E., Eremeeva T.P, Samoilovich E., Uhova I. et al. Evolution of the Sabin vaccine into pathogenic derivates without appreciable changes in antigenic properties: need for improvement of current poliovirus surveillance. J. Virol. 2009; 83 (7): 3402 - 3406.
29. Сейбиль В.Б., Малышкина Л.П., Хиштонова С.Н., Лесникова М.В., Барышникова А.С., Коноплева Т.Н. и др. Состояние коллективного иммунитета к полиомиелиту в некоторых областях России. ЖМЭИ. 2013; 2: 56 - 64.
30. WHO. Vaccine-derived polioviruses detected worldwide, January 2008 - June 2009. Weekly Epidemiological Record. 2009; 38 (84): 385 - 396.
References
1. WHO. Polio vaccines: WHO position paper. January 2014. Weekly Epidemiological Record. 2014; 89 (9): 73 - 92.
2. Sutter R.W., Kew O.M., Cochi S.L., Aylward B.A. Poliovirus Vaccine-Live. Eds: Plotkin S.A., Orenstein W.A. Vaccines. 6th edition. W.B. Saunders Company; Philadelphia P.A: 2012; 28: 598 - 645.
3. Kew O.M., Wright P.F., Agol V.I., Delpeyroux F., Shimizu H., Pallansch M. Circulating vaccine-derived polioviruses: current state of knowledge. Bulletin of the WHO. 2004; 82 (1): 16 - 23.
4. Kew O.M., Sutter R.W., de Gourville E.M., Dowdle W.R., Pallansch M.A. Vaccine-derived polioviruses and the endgame strategy for Global Polio eradication. Ann. Rev. Microbiol. 2005; 59: 587 - 635.
5. Diop O., Burns C., Wassilak S., Kew O. Update on vaccine-derived polioviruses - Worldwide, July 2012 - December 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. March 21. 2014; 63 (11): 242 - 248.
6. Sutter R.W., Prevots R. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis among immunodeficient persons. Infections in Medicine. 1994; 11: 426 - 438.
7. Kew O.M., Sutter R.W., Nottay B.K., McDonough M.J., Prevots D.R., Quick L. et al. Prolonged replication of a type 1 vaccine-derived poliovirus in an immunodeficient patient. J. of Clin. Microbiol. 1998; 36 (10): 2893 - 2899.
8. Khetsuriani N., Prevots D.R., Quick L., Elder M.E., Pallansch M., Kew O. et al. Persistence of vaccine-derived polioviruses among immunodeficient persons with vaccine-associated paralytic poliomyelitis. J. Infect. Dis. 2003; 188 (12): 1845 - 1852.
9. Yang C.F., Chen H.F., Jorba J., Sun H.C., Yang S.J., Lee H.C. et al. Intratypic recombination among lineages of type 1 vaccine derived poliovirus emerging during chronicinfection of an immunodeficient patient. J. Virol. 2005; 79 (20): 12623 - 12634.
10. CDC. Poliovirus infections in four unvaccinated children - Minnesota. August - October 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005; 54 (41): 1053 - 1055.
11. Alexander J.P, Ehresmann K., Seward J., Wax G., Harriman K., Fuller S. et al. Transmission of imported vaccine-derived poliovirus in an undervaccinated community in Minnesota. J. Infect. Dis. 2009; 199 (3): 391 - 397.
12. Shulman L.M., Manor Y., Handsher R., Delpeyroux F., McDonough M.J., Halmut T. et al. Molecular and antigenic characterization of a highly evolved derivative of the type 2 oral poliovaccine strain isolated from sewage in Israel. J. Clin. Microbiol. 2000; 38 (10): 3729 - 3734.
13. Blomgvist S., Savolainen C., Laine P., Hirttio P., Lamminsalo E. Penttila E. et al. Characterizanion of a highly evolved vaccinederived poliovirus type 3 isolated from sewage in Estonia. J. Virol. 2004; 78 (9): 4876 - 4883.
14. Hovi T., Paananen A., Blomqvist S., Savolainen-Kopra C., Al-Hello H., Smura T. et al. Characteristics of an environmentally monitored prolonged type 2 vaccine derived poliovirus shedding episode that stopped without intervention. PLoS One. 2013; 8 (7): e66849.
15. Halsey N.A., Pinto J., Espinosa-Rosales F., Faure-Fontenla M.A., da Silva E., Khan A.J. et al. Search for poliovirus carriers among people with primary immune deficiency diseases in the United States, Mexico, Brazil, and the United Kingdom. Bull of the WHO. 2004; 82 (1): 3 - 8.
16. Triki H., Barbouche M.R., Bahri O., Bejaoui M., Dellagi K. Community-acquired poliovirus infection in children with primary immunodeficiency in Tunisia. J. Clin. Microbiol. 2003; 41 (3): 1203 - 1211.
17. de Silva R., Gunasena S., Ratnayake D., Wickremesinghe G.D., Kumarasiri C.D., Pushpakumara B.A. et al. Prevalence of prolonged and chronic poliovirus excretion among persons with primary immune deficiency disorders in Sri Lanka. Vaccine. 2012; 30 (52): 7561 - 7565.
18. Khetsuriany N., Helfand R., Pallansch M., Kew O., Fowlkes A., Oberste M.S. et al. Limited duration of vaccine poliovirus and other enterovirus excretion among human immunodeficiency virus infected children in Kenya. BMC Infectious Diseases. 2009; 9: 136.
19. Khan A.J., Gebreselassie H., Asturias E.J., Agboatwalla M., Teklehaimanot R., Luby S.P. et al. No evidence for prolonged excretion of polioviruses in persons with residual paralytic poliomyelitis in Ethiopia, Pakistan and Guatemala. Biologicals. 2006; 34 (2): 113 - 116.
20. Manual for the virological investigation of polio. Geneva: WHO; 1997.
21. Polio laboratory manual. 4th edition. Geneva: WHO; 2004.
22. Ivanova O.E., Yurashko O.V., Eremeeva T.P., Baikova O.Yu., Morozova N.S., Lukashev A.N. Adenovirus isolation rates in acute flaccid paralysis patients. J. Med. Virol. 2012; 84 (1): 75 - 80.
23. Ivanov A., Dragunsky E., Ivanova O., Rezapkin G., Potapova S., Chumakov K. Determination of poliovirus-specific IgA in saliva by ELISA tests. J of Virological Methods. 2005; 126 (1 - 2): 45 - 52.
24. Resnick I.B. Immunodeficiency genetic nature; a new look at the problem. Russian Medical Journal. 1998; 6 (9): 564 - 568 (in Russian).
25. Kondratenko I.V., Pashchenko O.E., Bologov A.A. National registers of primary immunodeficiensies. Allergology and Immunology in Pediatrics. 2005; 3 (6): 32 - 34 (in Russian).
26. Horwitz M.S. Adenoviruses. In: Fields Virology. D.M. Knipe and PM. Howley, (eds.), 4th Edition. Lippincott-Raven: Philadelphia; 2001: 2301 - 2326.
27. Cherkasova E.A., Korotkova E.A., Yakovenko M.L., Ivanova O.E., Eremeeva T.P, Chumakov K.M. et al. Long-term circulation of vaccine-derived polioviruses that causes paralytic disease. J. Virol. 2002; 76 (13): 6791 - 6799.
28. Yakovenko M.L., Korotkova E.A., Ivanova O.E., Eremeeva T.P, Samoilovich E., Uhova I. et al. Evolution of the Sabin vaccine into pathogenic derivates without appreciable changes in antigenic properties: need for improvement of current poliovirus surveillance. J. Virol. 2009; 83 (7): 3402 - 3406.
29. Seibil' V.B., Malyshkina L.P., Khishtonova S.N., Lesnikova M.V., Baryshnikova A.S., Konopleva T.N. et al. State of collective immunity against poliomyelitis in some regions of Russia. Journal Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2013; 2: 56 - 64 (in Russian).
30. WHO. Vaccine-derived polioviruses detected worldwide, January 2008 - June 2009. Weekly Epidemiological Record. 2009; 38 (84): 385 - 396.
ERRATA
Редакция приносит искренние извинения авторам и читателям за допущенную в № 5 (78) ошибку. В статье «Графическое отображение иммуногенной активности вакцинных штаммов вирусов гриппа» на странице 107 рисунок 8.«Графики динамики СКрП АТ к штамму А/Уругвай/716/2007(H3N2) в вакцинах II и I» должен выглядеть представленным ниже образом.
Рисунок 8.
Графики динамики СКрП АТ к штамму А/Уругвай/716/2007(H3N2) в вакцинах II и I
log2 СКрП
7 1 6 5
4 -3 -2 1 0
0
Вакцина I
log2 СКрП
max
min
5 10 20 40
Вакцина II
max
7 6 5 4 3 2 1
—I-1-г 0
80 160 320 0 5 10 20 40
Уровень титров AT в группах
min
80 160 3 20
