CC BY
9
УДК 616.379.2-008.64-085.349-07 О.П. Мхтяк
ПОШУК ЛАБОРАТОРНИХ КРИТЕРПВ ДОБОРУ ОПТИМАЛЬНОГО ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНОГО ПРЕПАРАТУ ДЛЯ Л1КУВАННЯ ХВОРИХ НА ЦД-2 ЗА ДАНИМИ ПЕРЕХРЕСНОГО ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Льв!вський нац'юнальний медичнийунверситет '¡меш Данила Галицького, Льв'ш
ВСТУП
ВООЗ визнала цукровий дiабет 2-го типу (ЦД-2) нешфекцшною епiдемieю. Рекомендацп щодо л^у-вання ЦД-2 розробляються рiзними органiзацiями, мiж поглядами яких знаходимо суттeвi розбiжностi.
Сьогоднi в Укра'н розповсюджено декiлька стратегiчних пiдходiв у л^уваны ЦД-2. Згiдно з консенсусом ADA/EASD постулюеться необхiднiсть призначення метформшу як препарату першого вибору з подальшими варiантами комбшацп на власний вибiр лiкаря [7]. Рекомендацп ААСЕ/АСЕ Грунтуються на рiвнi гл^ованого гемоглобiну (НЬА1с) як вiдправнiй точц добору терапи. Три iнтервали значень НЬА1с (6,5-7,6%; 7,6-9,0%; >9,0%) обумовлюють вибiр серед низки можливих варiан-тiв монотерапп або комбiнованого лкування [34]. Украшськ «Стандарти...» дозволяють л^арю вiд самого початку вирiшувати, як здшснювати л^уван-ня зважаючи, як сказано, на «той патогенетичний мехаызм, який переважае у конкретного хворого». Водночас не вказуеться, як визначати той або шший патогенетичний мехаызм [6].
Незважаючи на величезну роботу вчених i лiкарiв-практикiв з аналiзу значно' низки дослщ-жень, чтк показання до призначення антидiабе-тичних лкарських засобiв вимагають подальшого вивчення й уточнення. Саме тому у науковш лп"ера-турi не припиняються широк дискуси щодо препа-ра^в або 'х комбiнацiй, якi мають призначатися пщ час iнiцiацií л^ування та на наступних етапах. Наприклад, низка авторiв наполягають на одночас-ному призначеннi глiбенкламiду та метформшу [16]. 1нш^ пiсля проведеного подвшного слiпого рандо-мiзованого контрольованого дослщження, вважа-ють за необхiдне рекомендувати розигл^азон, мет-формiн i глiбенкламiд [25]. Натомiсть автори публи кацп вважають, що слiд продовжувати аналiз пошу-ку початкового лiкування, осктьки виявляються новi, ранiше не вiдомi особливостi хворих. Дiйсно, низкою вчених з'ясовано, наприклад, що контроль
одыа лише ппергл^емп не дае бажаного результату по уах напрямках патогенезу ЦД-2. Зокрема, вка-зують, що таю гормони, як лептин, адипонектин, резистин, i цитокiн чинник некрозу пухлин альфа (ЧНП-а) беруть участь у патогенезi ЦД-2 незалежно вщ гiперглiкемГ'' [17, 21].
Отже, единого погляду у свт на л^ування ЦД-2 не iснуе. Бтьше того, до сьогоднi не вiдомi конкрет-нi лабораторнi критерп, згщно з якими можна було б не емтрично, а з упевненктю призначити най-бiльш патогенетично виправдане лкування. З одного боку, це сумно, а з шшого — стимул до вдоскона-лення. Оптимктично наладнавшись на пошук, ми виршили провести власне дослiдження, мета якого — з'ясувати закономiрностi змш маркерiв шсулшо-резистентностi клiтин-мiшеней на етапах патогене-тичного розвитку цукрового дiабету 2-го типу та уыф^увати критерГ'' добору адекватно''' терапи. Виходили з того, що у кожного хворого може пере-важати певний варiант шсулшорезистентносп або 'х поеднання.
Розрiзняють шсулшорезистентнкть жирово''' тканини, печiнки, ендотелiю, м^в. Здiйснений нами огляд лiтературних джерел виявив, що до маркерiв шсулшорезистентносп жирово''' тканини вщносять зниження вмкту адипонектину, пщви-щення — лептину, резистину, ЧНП-а, неетериф^о-ваних жирних кислот (НЕЖК), триглiцеридiв (ТГ) [3, 27, 40]. Зростання вмкту С-реактивного протешу (СРП), аланшамшотрансферази (АЛТ) i глюкози в кровi натще, а також зниження секс-стеро'д-зв'язуючого глобулшу (SHBG), що синтезуються у гепатоцитах, безпосередньо характеризують печш-кову шсулшорезистентнкть [3, 32, 35]. На ендотели альну iнсулiнорезистентнiсть вказують мiкроальбу-мiнурiя (МА), пiдвищення рiвня судинно' адгезшно''' молекули 1 (VCAM-1), а також речовин, що, видтив-шись з шших тканин, впливають на функщю ендоте-лiю. До них вщносять адипонектин, ЧНП-а, СРП, ТГ [11, 24, 28]. Шсулшорезистентнкть м^в визнача-
ють за допомогою НОМА-IR, а також ви1^рюючи рiвнi адипонектину, ТГ, НЕЖК, ЧНП-а, ЛДГ, лактату [10, 12, 22, 33].
Водночас мшенями впливу пероральних ппо-глiкемiчних препара^в е рiзнi тканини. Отже, теоретично можливо, знаючи переважання того або шшого варiанта iнсулiнорезистентностi або Тх поед-нання, призначити оптимальний препарат для л^у-вання або комбша^ю препаратiв.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Отже, оскiльки метою дослiдження було з'ясувати закономiрностi змiн маркерiв шсулшорезистентнос-тi клiтин-мiшеней на етапах патогенетичного розви-тку ЦД-2 та уыфкувати критерГТ добору адекватноТ терапГТ, нами обрано структуру перехресного дослщ-ження, суть якого полягае не в розширенн бази спо-стереження (ктьккть хворих), а в розширеннi обся-гу та ускладненнi самих дослщжень. Саме тому було обрано активно контрольоване перехресне дослщ-ження. У такому дослщжены 40 хворих прирiвню-ються до 120 у паралельному за обсягом спостере-жень. Прототипом обраного нами дослщження було перехресне дослщження хворих на ЦД-2 iз викорис-танням глiбенкламiду, глiмепiриду (Амарил®) та мет-формiну з метою вивчення Тх судинних ефек^в на iшемiчне прекондицiювання [9].
У нашому дослiдженнi взяли участь 85 оаб, iз них 17 здорових (група контролю № 1) i 68 хворих на ЦД-2. Група контролю № 2 налiчувала 21 хворого на ЦД-2. До участ у нашому дослщжены рандомiзо-ванi хворi деякий час (вiд 6 мкящв до 6 рокiв) л^у-вались етзодично, часто змiнюючи лiкарiв ^ як наслiдок, способи лiкування. Не отримавши позитивного результату, хворi переходили на домашнi способи лкування i фiтотерапiю. Враховуючи цю обставину, ми провели роз'яснювальну роботу щодо необхiдностi постiйного приймання л^ар-ського засобу у суворм вiдповiдностi до рекомен-дацiй, дотримання дiети i виконання дозованих фiзичних навантажень щонайменше 30 хвилин на добу. Запорукою дотримання хворими рекоменда-цiй було Тх безкоштовне забезпечення засобами л^ування. Слiд зазначити, що жоден iз включених у дослiдження пацiентiв ыколи ранiше не отримував шсулшотерапп. Ще раз пiдкреслимо, що саме вщ-сутнiсть чiтких критерпв добору препарату для хворих iз ЦД-2 (насамперед лабораторних) давала мож-ливкть рiзним лiкарям трактувати пiдходи до одного й того ж патента по^зному.
Отже, у дослщження рандомiзували хворих на
ЦД-2 середнього ступеня тяжкосп без Aia6eTM4HMX ускладнень або i3 початковими стадiями усклад-нень: дiабетична ретинопатiя непролiферативна стадiя; дiабетична нефропатiя на стадп МА; дiабе-тична полiнейропатiя. Для щентифшацп ступеня тяжкостi користувались офiцiйним протоколом надання медичноТ допомоги хворим на ЦД-2, затвердженим Наказом МОЗ УкраТни [6]. Вико-ристовували два препарати-сенситайзери (метфор-мiн, пiоглiтазон) та один шсулшовий секретагог (Амарил®). Усi препарати по^зному впливають на iнсулiнорезистентнiсть, але мають однакову здат-нiсть до зниження HbA1c (1,0-1,5% для б^анщв, тiазолiдиндiонiв i похiдних сульфанiлсечовини) [5].
Рандомiзованих пацieнтiв розподiлили на три групи, як вiдрiзнялися лише послщовнктю призна-чення препаратiв. Щодо рiзних варiантiв початку лiкування ми керувались обфунтованими мiрку-ваннями. Варiант, запропонований для першоТ групи, продиктований низкою дослщжень, де ствер-джуеться, що пюгл^азон (препарат iз групи пазоли диндiонiв) може розглядатися як препарат першоТ лшп [36, 37], а також як перший варiант монотерапГГ згiдно з низкою праць [8, 19, 26] i консенсусом ААСЕ/АСЕ 2009 р. [34]. Отже, першим препаратом першоТ групи був пюгл^азон, пкля якого послщов-но призначали метформш i глiмепiрид (Амарил®).
Згщно з консенсусами ADA й EASD вщ 2006 i 2009 рр., а також згiдно з Наказом МОЗ УкраТни (№356 вщ 22.05.2009), протоколами надання медичноТ допомоги за фахом «ендокринолопя» за умови 1МТ понад 30 кг/м2 [6, 7], препаратом першоТ лшп для терапп ЦД-2 вважають метформiн. Тому у другiй групi хворi отримували на початку метформш, по™ пюгл^азон i на завершення — глiмепiрид (Амарил®). Тобто у перших двох групах на початку перехресного дослщження призначали послщовно два сен-ситайзери, залишаючи стимулятор видiлення шсу-лiну на завершення дослiдження.
Амарил® першим не призначали виходячи з рекомендацм бтьшосп мiжнародних iнституцiй, а саме: ААСЕ, АСЕ, ADA, EASD, IDF. Винятком е Мiжнародна дiабетична федера^я (IDF), яка видiляе обставину, за якоТ похiднi сульфанiлсечовини можуть бути препаратами першого вибору: призна-чення похiдних сульфанiлсечовини можливо лише за умови, якщо пацiенти не мають надмiру ваги (1МТ<25 кг/м2), хоча прюритет все ж залишаеться за метформшом [23]. У третш групi було вирiшено призначити Амарил® у другу чергу пкля пюгл^азо-ну. Вважали некоректним призначити у середин
дослщження Амарил® пкля метформшу через про-тилежнiсть ïx дм на апетит, на противагу сптьнш риа глiмепiриду (Амарил®) та пiоглiтазону щодо набирання ваги. Тому завершили дослщження у третш груп метформiном.
Для уах пaцieнтiв тривав титрацiйний перюд (2 тижнi) одним i3 трьох препара^в i3 подальшою терaпieю наступи 12 тижнiв. Пiсля цього лкування зaмiняли на iнше двiчi. Аби уникнути сумацп дй' попереднього препарату i поточного, тривалкть лiкувaння кожним препаратом складала 12 тижыв, пкля чого й проводили aнaлiз лабораторних даних. Отже, тривалкть дослiдження для кожного патента складала 38 тижыв.
Тривaлiсть дослiдження впродовж трьох мкящв було обрано не випадково. У першу чергу це вщпо-вщае мiжнaродним стандартам, а саме: за консенсусами ADA й EASD (2005 р., 2009 р.), ААСЕ/АСЕ (2009 р.), добiр наступного виду л^ування здмснюють пкля перюду в 2-3 мкяцк Крiм того, за даними бiб-лiогрaфiчниx джерел, саме такий термш е виправ-даним для aнaлiзу лiкувaння. У цЫй низцi дослщ-жень тiaзолiдиндiони i, зокрема, пюгл^азон призначали на 12 тижыв [15, 31]. Вивчення ефек^в мет-формiну переважно тривало вщ 8 до 12 тижыв [9, 39], i термiн, що був достатым для вивчення впливу глiмепiриду (Амарил®), також коливався в межах вщ 8 до 12 тижыв [13, 38].
У хворих визначали таю лабораторн показники: АлТ, ЛДГ, лактат, глюкоза в кровi натще, HbA1c, загальний холестерин, ТГ, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ЧНП-а, СРП, С-пептид, шсулш, тестостерон, кортизол, SHBG, лептин, адипонектин, глюкагон, резистин, VCAM-1, НЕЖК, МА, сечова кислота. Обчислювали ШКФ, а також iндекси НОМА-ß i НОМА-IR. Перелiченi 28 пaрaметрiв aнaлiзувaли у кожного хворого перед початком лкування та тричi пiсля певного л^уван-ня, що у середньому складало 112 дослщжень на пацкнта.
Вмкт глюкози, HbA1c, холестерину, триглщери-дiв (ТГ), лтопротеТшв високоТ щтьносп (ЛПВЩ) i лтопротеМв низькоТ щтьносп (ЛПНЩ), АЛТ, сечо-воТ кислоти, СРП визначали на бiоxiмiчному aнaлiзa-торi «COBAS INTEGRA 400 plus». 1мунохемтюм^ несцентним методом на iмунологiчному aнaлiзaто-рi Immulite 1000 визначали вмкт ЧНП-а, SHBG, C-пептиду, шсулшу, тестостерону, кортизолу. Лептин, адипонектин, глюкагон, резистин, VCAM-1 визначали iмуноферментним методом на автоматичному мiкроплaншетному зчитувaчi Sunrise Tecan. Ензиматичним методом визначали неетерифковаы жирнi кислоти. НОМА-iндекс шсулшорезистентно-
стi (НОМА-IR) визначали за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) х шсулш натще (мкМО/мл) / 22,5. НОМА-шдекс функцп в-^тин острiвцiв Лангерганса (НОМА-в) розраховували за формулою: НОМА-в = 20 х шсулш натще (мкМО/мл) / (глюкоза натще (ммоль/л) — 3,5).
В обов'язковий набiр обстежень перед вклю-ченням у наукову програму вивчення входили загальн й бiохiмiчнi дослщження кров^ загальний аналiз сеч^ сеча на цукор i ацетон, сеча за Нечипоренком, а пщ час огляду в уах пацктМв вивчали невролопчний статус (використовували тт-термер, монофiламент, градуйований камертон), вимiрювали АТ, пульс, визначали 1МТ. До шструментальних обстежень включили ЕКГ, Ехо-КГ, УЗД внутршых органiв, за необхщносл УЗД щито-подiбноТ залози, Rtg грудноТ клiтини, залучали до консультацп сумiжних фахiвцiв (кардiолог, невролог, офтальмолог, нефролог).
Дослщження проводили в лабораторному цен-трi МеДiс, акредитованому Держстандартом УкраТни (лiцензiя МОЗ УкраТни №216123) та одно-часно — регiональним представником Ымецького медично-дiагностичного iнституту в Берлiнi (лабо-раторiя д-ра РедГера), а також у лабораторп Львiвського обласного ендокринолопчного диспансеру.
Статистичне опрацювання матерiалу проводили за допомогою програмного забезпечення БТАТ1БТ1СА V.6.0, з використанням методiв вaрiaцiй-ноТ статистики з обчисленням ^критерю Стьюдента. Нормальнiсть розподiлу змшних пiдтверджували тестом Шатро-УТлка. Рiзницю мiж середнiми зна-ченнями вважали вiрогiдною за р<0,05, а за 0,05<р<0,1 констатували тенденцiю до вiрогiдностi вщмшностей. Мiж дослiджуваними показниками проводили кореляцмний аналiз. Вираховували кое-фiцiент лшшноТ кореляцп (г) i його вiрогiднiсть (р). Коефiцiент кореляцГГ оцiнювали як вiрогiдний за р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Для вивчення загальних тенденцш змш лабораторних показникiв залежно вщ способу лiкування вирiшено проаналiзувати показники напередодн та пiсля проведеноТ медикаментозноТ терапГГ обсте-жених хворих на ЦД-2. Змши лабораторних показ-ниюв до та пiсля тримiсячних курав лiкувaння трьо-ма препаратами хворих на ЦД-2 наведено у табл. 1.
Пкля лкування пюгл^азоном ЧНП-а i НОМА-IR вiрогiдно знижувалися (р=0,026; р=0,038 вщповщ-но), у той час як адипонектин i VCAM-1 виявили
Таблиця 1
Змiни лабораторних показниюв хворих на ЦД-2 напередоднi та шсля тримкячноТ монотерапп певним препаратом
Лабораторы показники М±т, до лкування М±т, тсля л1кування Р
П1огл1тазон (п =44)
ТГ, ммоль/л 2,97±0,63 1,82±0,13 0,097*
ЧНП-а, пг/мл 13,72±1,04 10,85±0,67 0,026**
!нсулш, мМО/мл 10,35±1,37 7,12±0,86 0,058*
НОМА-1Я 5,55±0,77 3,57±0,48 0,038**
Адипонектин, мкг/мл 8,83±0,63 16,21±2,15 0,001**
УСАМ-1, нг/мл 987,09±202,44 1659±217 0,028**
Метформ1н (п =44)
ЛДГ, МО/л 168,95±3,73 157,69±3,44 0,031**
ИЬА1с, % 10,16±0,38 9,16±0,40 0,078*
НОМА-1Я 5,55±0,77 3,99±0,45 0,098*
Адипонектин, мкг/мл 8,83±0,63 11,13±1,08 0,063*
Глюкагон, нг/мл 0,95±0,07 1,22±0,11 0,049**
УСАМ-1, нг/мл 987,09±202,44 1561±213 0,061*
Гл1мегмрид (Амарил®) (п=44)
ЛДГ, МО/л 168,95±3,73 179,39±4,99 0,092*
Глюкоза, ммоль/л 13,09±0,72 10,77±0,72 0,029**
НЬА1с, % 10,16±0,38 8,64±0,41 0,008**
ЧНП-а, пг/мл 13,72±1,04 11,46±0,66 0,087*
УСАМ-1, нг/мл 987,09±202,44 2133±264 0,001**
Примтка:
в1ропдна р1зниця М1ж середн1ми значениями
(р<0,05); * — тенденцт до в1ропдносл (0,05<р<0,1).
в1рог1дн1 змши у напрямку п1двищення (р=0,001; р=0,028 в1дпов1дно). Тенденц1ю до зниження вщзна-чено для тригл1церид1в (р=0,097) та шсулшу (р=0,058).
Д1йсно, зг1дно з низкою праць, на тл1 призначен-ня пюгл1тазону р1вень тригл1церид1в знижуеться [18]. Останн1 досл1дження показали також, що т1азо-л1динд1они пол1пшують ендотел1альн1 судинорухов1 реакцп, пригн1чують запальн1 та прокоагулянтн процеси, справляють потужн1 антипрол1феративний I антиоксидантний ефекти [20]. За нашими даними, пюгл1тазон д1йсно знижував р1вень ЧНП-а — циток1-ну, що бере участь у реакц1ях неспециф1чно''' резис-тентност1 орган1зму в процес запалення [1]. Позитивний вплив пюгл1тазону на р1вень 1нсул1ну, НОМА-IR, адипонектину пщтверджуе його роль у пригн1ченн1 1нсул1норезистентност1. В1рог1дне пщви-щення адипонектину пщ впливом п1огл1тазону свщ-
чить про його виражену д1ю щодо шсулшорезис-тентност1 жирово''' тканини (мкце основного синтезу адипонектину) I опосередковану — на м'язи та суди-ни (м1шен1 впливу адипонектину). За даними л1тера-тури, позитивний вплив пюгл1тазону на шсулшоре-зистентн1сть I його кардюпротекторы властивост1 проявляються без впливу на гл1кем1ю [14]. I дшсно, поруч 1з позитивним впливом пюгл1тазону на мар-кери 1нсул1норезистентност1 зм1н р1вня НЬА1с або глюкози у кров1 хворих на ЦД-2 не констатували.
Лкування метформ1ном виявило в1рогщне зниження ЛДГ (р=0,031) I п1двищення глюкагону (р=0,049). Спостер1галась тенденц1я до зниження НЬА1с (р=0,078), а також до п1двищення адипонектину (р=0,063) I VCAM-1 (р=0,061).
В1дсутн1й цукрознижувальний вплив монотера-пш п1огл1тазоном I метформ1ном (лише тенденц1я для НЬА1с) за результатами нашого спостережен-ня може св1дчити про наступш етапи патогенетич-ного розвитку ЦД-2, як1 виникають п1сля початко-вого. 1.1. Дедов, наприклад, запропонував п'ять етап1в: вроджена схильн1сть до ппершсулшемп та ожир1ння; надм1рне харчування, недостатне ф1зич-не навантаження, порушення секрецп 1нсул1ну з 1нсул1норезистентн1стю; переростання поперед-ньо''' стадп в порушення толерантносп до глюкози та формування метабол1чного синдрому; цукровий д1абет 2-го типу з ппершсулш1змом; цукровий д1а-бет 2-го типу з виснаженням функцп р-кл1тин та потребою в екзогенному шсулЫ [2]. Враховуючи надм1р ваги наших пац1ент1в I слабку чутливкть до сенситайзер1в щодо зниження р1вня глюкози в кров1, ймов1рно, сл1д думати про передостанню патогенетичну стад1ю ЦД-2.
Заф1ксоване на тл1 метформ1ну в1рог1дне п1дви-щення глюкагону звертае увагу на вщомий факт глюкагонзалежно''' стимуляцИ' секрецИ' 1нсул1ну. Наприклад, у дослщжены хворих на ЦД-2 у ФранцП' I на Сардинп виявили незначну мутац1ю рецептора глюкагону, яку пов'язали з глюкагонзалежним при-гыченням вид1лення 1нсул1ну, що стае причиною розвитку хвороби [29]. З цього приводу можна думати й про глюкагонорезистентнкть, осктьки п1двищений р1вень глюкагону натще на тл1 метфор-м1ну ще б1льше п1двищуеться. Водночас п1дйом ран-кового глюкагону е реакц1ею на н1чне пригн1чення метформ1ном глюконеогенезу. Другою точкою при-кладання глюкагону е лтоцит, де глюкагон стиму-люе гщрол1з тригл1церид1в. У наш1й робот1 це п1д-тверджуеться зворотною кореляц1ею глюкагону 1з ТГ (г=-0,252, р=0,019). Констатували також пряму кореляц1ю адипонектину з глюкагоном (г=0,358,
р<0,001), що свщчить на користь позитивного зв'язку мiж пiдвищенням глюкагону натще та полт-шенням шсулшочутливосп. Виявлене нами явище вимагае подальшого вивчення.
У результaтi лiкувaння глiмепiридом (Амарил®) виявлено вiрогiдне зниження вмкту глюкози в кровi натще (р=0,029) i HbA1c (р=0,008) та проти-лежну тенденцiю змiн VCAM-1 (р=0,001). Тенденцiю до зниження виявлено для ЧНП-а (р=0,087) та до пщвищення — для ЛДГ (р=0,092).
За нашими даними, Амарил® проявив себе у першу чергу як дiевий гiпоглiкемiчний зааб (за вмiстом HbA1c, глюкози у кровi натще) без вiрогiд-ного впливу на рiвень iнсулiну або С-пептиду, що пщтверджуеться й iншими дослiдникaми [4]. Водночас нами заф^совано тенденцiю до змш ЧНП-а, подiбну до властивостей пiоглiтaзону.
Цiкaво, що пiд впливом уах дослщжених нами препaрaтiв констатували пщвищення вмкту VCAM-1. Проведений кореляцшний aнaлiз показав кну-вання прямого зв'язку мiж адипонектином i VCAM-1 (r=0,354, р=0,001). Пояснення цього факту може Грунтуватися на знанн того, що в ендотелй через активащю МАРК-шляху iнсулiн стимулюе експреаю VCAM-1 [30]. Це пiдтверджуеться у нашш роботi зво-ротною кореляцкю VCAM-1 з глюкозою i НОМА-IR. Отже, позитивна кореляцiя VCAM-1 з адипонектином може вказувати на здатнкть адипонектину вщ-новлювати вплив шсулшу на МАРК-шлях в ендотелй' пщ дiею пiоглiтaзону й глiмепiриду (Амарил®) бть-шою мiрою, ыж пiд впливом метформiну.
Порiвняння дй' препара^в мiж собою дозволило з'ясувати Тх сильна та слaбкiшi властивосп. Виявили, наприклад, що метформiн, на вщмшу вiд пiоглiтaзону, вiрогiдно пщвищував вмiст ЧНП-а i знижував — ЛДГ, проявляв тенден^ю до зниження ЛПНЩ i адипонектину.
Амарил®, на вщмшу вщ пюглиазону, вiрогiдно пщвищував С-пептид i знижував адипонектин. Пщ його впливом спостеркалась тенденцiя до зниження рiвня HbA1c, до пщвищення — рiвнiв триглще-ридiв, вмiсту iнсулiну та iндексу НОМА-ß.
На вiдмiну вiд метформiну, Амарил® викликав вiрогiдне пiдвищення ЛДГ, шдексу НОМА-ß i тен-денцiю до зниження лактату в уах хворих на ЦД-2.
Вивчення кореляцшних зв'язюв висвилило осо-бливостi змiн ЛДГ i лактату в дослщжены пщ впливом лiкувaння. Зворотна кореля^я глюкози i ЛДГ, яку ми спостеркали (r=-0,253, р=0,001), може свщ-чити як про печiнкове, так i про м'язове походжен-ня ЛДГ. У першому випадку пщ впливом ЛДГ лактат
перетворюеться на труват, а у другому — навпаки. Проте пряма кореля^я шсулшу з лактатом (r=0,374, р=0,006) свщчить про ïï м'язове, а не печшкове походження. Адже вiдомо, що лактат, який бтьшою мiрою синтезуеться у м'язах, потрапляе у подаль-шому в кров для захоплення печшкою i включення в глюконеогенез (цикл КорО. Вщповщно ЛДГ, що вивчалася у нашому дослщження мае м'язове походження. А тому можемо констатувати, що тенденщя до пщвищення ЛДГ пщ впливом глiмепiриду (Амарил®) свщчить про його здатнкть посилювати утилiзaцiю глюкози м'язами. А тенден^я до зниження ЛДГ пщ впливом метформшу, поруч iз його спри-ятливим впливом на HbA1c, може, по-перше, вказувати на його тропнкть до печшки, а по-друге, зняти з нього пщозру щодо розвитку лактатацидозу саме у наших хворих (вщсутня нав^ь тенденцiя до пщви-щення лактату пщ впливом метформiну).
Враховуючи нaдмiр ваги наших пaцiентiв (або ожиршня I ступеня), що свiдчить про достатнш рiвень iнсулiну для контролю схуднення, а також змiни мaркерiв iнсулiнорезистентностi пiд впливом сенситaйзерiв без достатнього цукрознижувально-го ефекту та наявнкть такого ефекту пiд впливом секретагогу, можемо думати про передостанню патогенетичну стад^ ЦД-2 з наявною шсулшоре-зистентнiстю.
ВИСНОВКИ
1. Пщвищення вмкту HbA1c>9,0% свiдчить про необхщнкть призначення глiмепiриду (Амарил®).
2. Практично вщсутнш вплив глiмепiриду (Амарил®) на дослщжуваы маркери шсулшорезис-тентностi (крiм тенденцП' до зниження ЧНП-а) вимагае його поеднаного призначення з метформшом або пюгл^азоном.
3. Зниження адипонектину, пщвищення ЧНП-а i триглiцеридiв на ™i HbA1c>9,0% вказуе на необхщнкть призначення пюглиазону. Вщсутнм достaтнiй вплив монотерапп пiоглiтaзоном на вмкт глюкози у кровi та HbA1c передбачае його поеднане призначення з глiмепiридом (Амарил®).
4. Тенденщя до зниження рiвня шсулшу з одно-часним вiрогiдним зниженням шдексу НОМА-IR пщ впливом пюгл^азону може свiдчити про його вира-жений вплив на iнсулiнорезистентнiсть iз ефектив-нiшим використанням iнсулiну на периферп.
5. 3i значного перел^ проведених лабораторних дослiджень лише пщвищення шдексу НОМА-IR на ™i HbA1c>9,0% вказуе на необxiднiсть призначення метформшу. Метформш сприяв тенденцп до змш HbA1c, iндексу НОМА-IR i адипонектину. Тому
низький BMicT адипонектину, високий piBeHb шдек-су НОМА-IR та пщвищення HbA1c слiд розглядати як iMOBipHi лабораторнi критерП' призначення метфор-мшу та такi, що вимагають подальшого вивчення i3 залученням бтьшо!' ктькосп хворих.
6. Вiдсутнiй достатнiй вплив монотерапП' метфор-мiном на вмiст глюкози у кpовi та лише тенден^я до зниження HbAlc з piвня >9,0% передбачае його поеднане призначення з глiмепipидом (Амарил®).
7. Пщвищення вмкту базального piвня глюкагону натще пiд впливом метфоpмiну може свщчити про спробу метфоpмiну подолати глюкагонорезистент-нiсть iз метою вщновити глюкагонзалежну стимуля-цiю секрецП' шсулшу. Зафксоваы змiни вимагають глибшого вивчення.
8. Вipогiдне пiдвищення piвня VCAM-1 пiд впливом пюглп"азону та глiмепipиду (Амарил®) з тенден-цiею до пщвищення цього показника пщ впливом метформшу на тлi прямо!' кореляцп VCAM-1 з ади-понектином може свщчити про вщновлення чутли-востi шсулшу до МАРК-шляху в ендотелп та вимагае подальшого вивчення.
Л1ТЕРАТУРА
1. Губський Ю.1. Бiологiчна хiмiя. — Кшв-Тернопть: Укрмедкнига, 2000. — 508 с.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: Медицина, 2000. — 632 с.
3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология — СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2001. — 624 с.
4. Камнський А.В., Самойлов А.А., Кисельова I.A. Синдром шсулшорезистентносл у хворих на цукровий дiабет 2 типу та його медикаментозна корек^я // Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хipуpгiя. — 2002. — № 1. — С. 12-22.
5. Катеренчук B.I. Сучасна тератя цукрового дiабету типу 2. // Новости медицины и фармации — 2010. — № 7. — С. 19-21.
6. Наказ МОЗ УкраТни №356 вщ 22.05.2009 р. «Про затвердження пpотоколiв надання медичноТ допо-моги за спецiалiзацiею «Ендокринолопя».
7. Паньюв B.I. Б^анщи в л^ваны цукрового дiабету 2-го типу. Сучасний погляд на проблему // Мiж-народний ендокринолопчний журнал. — 2007. — №2. — С. 75-79.
8. Приступюк О. Сучасне медикаментозне л^вання хворих на цукровий дiабет 2 типу // Международный эндокринологический журнал — 2005. — № 2 — С. 29-33.
9. Abbink E.J., Pickkers P., Van Rosendaal F. Jansen., et al. Vascular effects of glibenclamide vs. glimepiride and
metformin in type 2 diabetic patients // Diabetic Medicine. — 2002. — Vol. 19, № 2. — P. 136-143.
10. Adams J., Pratipanawatr T., Berria R. et al. Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insulin-resistant humans. // Diabetes. — 2004. — Vol. 3. — P. 25-32.
11. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R., et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the Cardiovascular Health Study // Diabetes. 2001. — Vol. 50. — P. 23842389.
12. Barzilay J.I., Cotsonis G.A., Walston J., et al. Insulin resistance is associated with decreased quadriceps muscle strength in nondiabetic adults aged >or=70 years. Health ABC Study // Diabetes Care. — 2009 — Vol. 32(4) — P. 736-738.
13. Bhattacharya S.K., Madan M., Mahajan P., et al. Relationship between plasmf leptin and plasma insulin levels in type 2 diabetes patients before and after treatment with glibenclamide and glimepiride // Indian J. Physiol. Pharma-col. — 2008. — Vol. 52, № 1. — P. 43-52.
14. BloomgardenZ.T. Insulin resistance concepts // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30, Suppl. 5. — P. 1320-1326.
15. Chappuis B., Braun M., StettlerC. Отличие эффективности пиоглитазона (ПГ) и розиглитазона (РГ) в отношении уровня постпрандиальной гликемии и липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: проспективное рандомизированное перекрестное исследование (Differential effect of pioglitazone (PGZ) and rosiglitazone (RGZ) on postprandial glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus: a prospective, randomized crossover study) // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2007 // Мiжнародний ендокринолопчний журнал. — 2007. — № 2. — С. 108-109.
16. Garber A.J., Piper B.A., Park J.S. Durable antidiabetic effect of glyburide/metformin tablets as initial therapy for type 2 diabetes // Diabetes. — 2001. — Vol. 50, Suppl. 2. — P. 451.
17. Gnacihska M., Maigorzewicz S., Stojek M., et al. Role of adipokines in complications related to obesity: a review // Adv. Med. Sci. — 2009. — Vol. 54(2). — Р. 150-157.
18. Goldberg R.B., Kendall D., Deeg M., et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28(7). — Р. 1547-1554.
19. Goldberg R.B. The new clinical trials with thiazolidinediones - DREAM, ADOPT, and CHICAGO: promises fulfilled? // Current Opinion in Lipidology — 2007. — Vol. 18 (4) — P. 435-442.
20. Goldberg R.B. Thiazolidinediones and vascular damage // Diabetes & Obesity — 2007. — Vol. 14 (2). — P. 108115.
21. GulcelikNE, Usman A, GurlekA. Role of adipocytokines in predicting the development of diabetes and its late complications // Endocrine. — 2009. — Vol. 52. — P. 15-17.
22. Gutierrez D.A., Puglisi M.J., Hasty A.H. Impact of Increased Adipose Tissue Mass on Inflammation, Insulin Resistance, and Dyslipidemia. // Curr. Diab. Rep. — 2009 — Vol. 9(1)
— P. 26-32.
23. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
24. Joussen A.M., Doehmen S., Le, ML., et al. TNF-a mediated apoptosis plays an important role in the development of early diabetic retinopathy and long-term histopathological alterations // Molecular Vision. — 2009. — Vol. 15. — P. 1418-1428.
25. Kahn S.E., Hafner S.M., Heise M.A., et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // New England Journal of Medicine. — 2006. — Vol. 355. — P. 2427-2443.
26. Kahn S.E., Zinman B. Point: recent long-term clinical studies support an enhanced role for thiazolidinediones in the management of type 2 diabetes // Diabetes Care.
— 2007. — Vol. 30(6). — P. 1672-1676.
27. Lang K., Ratke J. Leptin and Adiponectin: new players in the field of tumor cell and leukocyte migration // Cell. Commun. Signal. — 2009. — Vol. 7(1). — P. 27.
28. Lim S., Caballero E., Swakowski P., et al. Impairment in vascular reactivity and elevation of soluble intercellular adhesion molecule and vascular cell adhesion molecule precede the development of microalbuminuria and elevation of von Willebrand factor in individuals with type 2 diabetes // Diabetes. — 1999. — Vol. 48, Suppl. 1. — P. A 142.
29. Mayo K.E., Miller L.J., Bataille D., et al. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon receptor family // Pharmacol. Rev. — 2003. — Vol. 55(1). — P. 167-194.
30. Muniyappa R., Montagnani M., Kon Koh K., Quon M.J. Cardiovascular Actions of Insulin // Endocrine Reviews.
— 2007. — Vol. 28(5). — P. 463-491.
31. Osei K., Gaillard T., Schusterb D. Thiazolidinediones increase hepatic insulin extraction in African Americans with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes
mellitus. A pilot study of rosiglitazone // Metabolism. — 2007. — Vol. 56(1). — P. 24-29.
32. Patti M.E., Kahn C.R. Lessons from transgenic and knockout animals about noninsulin-dependent diabetes mellitus // Trends Endocrinol. Metab. — 1996.
— Vol. 7. — P. 311-319.
33. Phielox E., Mensink M. Type 2 diabetes mellitus and skeletal muscle metabolic function // Physiol. Behav.
— 2008. — Vol. 94(2). — P. 252-258.
34. Rodbard Y.W., Blonde L., Braithwaite S.S. (AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force). American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus [published correction appears in Endocr. Pract. 2008; 14:802-803]. Endocrine Practice. — 2007. — Vol. 13 (supp. 1). — P. 1-68. http:// www.aace.com/pub/pdf/guidelines/DVGuidelines 2007.pdf.Accesed for verification October 1, 2009.
35. Schaalan M., El-Abhar H.S., Barakat M., et al. Westernized-like-diet-fed rats: effect on glucose homeostasis, lipid profile, and adipocyte hormones and their modulation by rosiglitazone and glimepiride // J. Diabetes Complications. — 2008. — Vol. 11. (Epub ahead of print).
36. Schernthaner G., Mathews D.R., Charbonnel B., et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2004. — Vol. 89, № 12. — P. 6068-6076.
37. Sharma P.K., Bhansali A., Sialy R., et al. Effects of pioglitasone and metformin on plasma adiponectin in newly detected type 2 diabetes mellitus // Clinical Endocrinology. — 2006. — Vol. 65, № 6. — P. 722-728.
38. Tsunekawa T., Hayashi T., Suzuki Y. et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, № 2. — P. 285-289.
39. Yajima K., Shimada A., Hirose H., et al. "Low dose" metformin improves hyperglycemia better than acarbose in type 2 diabetics // The Review of Diabetic Studies. — 2004. — Vol. 1, № 2. — P. 89-94.
40. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // Nature. — 2003. — Vol. 423. — P. 762-769.
РЕЗЮМЕ
Поиск лабораторных критериев выбора оптимального сахароснижающего препарата для лечения больных СД-2 по данным перекрестного исследования О.П. Кихтяк
Проведено перекрестное исследование больных сахарным диабетом 2-го типа с целью унификации критериев выбора адекватной терапии. Определен ряд лабораторных показателей, указывающих на возможность оптимального назначения препаратов.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, инсулин, адипонектин, глюкагон, инсулинорезистентность.
SUMMARY
Search for laboratory criteria of choice of optimal antihyperglicemic preparation for treatment of type 2 diabetes mellitus on the basis of the crossover study O.P. Kikhtiak
Crossover study was conducted in order to discover optimal laboratory criteria for pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus. A list of laboratory tests was established showing much more opportunities in the treatment of type 2 diabetic patients.
Key words: type 2 diabetes mellitus, insulin, adiponectin, glucagon, insulin resistance.
Дата надходження до редакци 21.08.2010 р.
