Поиск биологически активных веществ в ряду азосоединений. Сообщение 1. Синтез продуктов азосочетания в гетероциклическом ряду Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.82

Ф. Г. Хайрутдинов, Р. З. Гильманов, Т. Н. Собачкина, Т. А. Солдатенкова, Т. В. Гарипов, Р. Г. Каримова

ПОИСК БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ АЗОСОЕДИНЕНИЙ.

СООБЩЕНИЕ 1. СИНТЕЗ ПРОДУКТОВ АЗОСОЧЕТАНИЯ В ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОМ РЯДУ

Ключевые слова: анилин, п-нитроанилин, имидазол, 3-аминопиридин, диазотирование, азосочетание.

Изучение реакции диазотирования. Получены продукты азосочетания. Синтезированные субстраты азосочета-ния переданы на исследование биологической активности в КГАВМ им. Н. Э. Баумана.

Keywords: aniline, p-nitroaniline, imidazole, 3-aminopyridin, diazotization, azocoupling.

Study of reaction of diazotation.The products of the azocoupling are synthesized. The synthesized substrates azocoupling is passed to on research biological activity in BKSAVM.

Значение диазосоединений чрезвычайно велико, так как из солей диазония можно получить самые разнообразные ароматические производные. Основное назначение диазосоединений это - производство азо-красителей, синтез экологически безвредных инициирующих взрывчатых веществ [1]. Диазосоединения нашли свое применение в области лекарственных препаратов. Это эффективные сульфаниламидные препараты пролонгированного действия: салазопиридазин, салазодиметоксин и др [2].

В ряду азосоединений, на кафедре ХТОСА КНИТУ, были проведены исследования по выявлению биологической активности продуктов азосочетания солей диазония нитроанилинов с различными азосо-ставляющими производных фенола. Для внедрения в ветеринарную практику рекомендованы 4-(п-нитрофенилазо-)-м-хлорфенол («Азанол») и 3-(2,4-динитрофенилазо-)-м-хлорфенол («Азодин»), обладающие выраженными антимикробными, акарицид-ными свойствами. «Азанол» и «Азодин» в виде 0,1% спиртового раствора эффективны при псороптозе кроликов, отодектозе и микроскопии собак и кошек.

Таким образом, можно наблюдать, что диазосоеди-нения, используются в качестве промежуточных продуктов в синтезах химико-фармацевтических препаратов. Одной из основных реакций диазосоединений является реакция азосочетания - взаимодействие с активными электрофильными частицами с получением азосоединений.

Данные литературы показывают, что реакция азо-сочетания с использованием соединений бензольного ряда подробно изучена. О применении гетероциклических соединений в качестве азокомпонентов, сведений гораздо меньше [3]. В связи с этим нами были выбраны азокомпоненты гетероциклического ряда: имида-зол, метилимидазол, 3-аминопиридин. Общую схему синтеза азосоединений можно представить уравнениями:

КНИТУ и, кроме того, образующиеся диазоний катионы обладают большой активностью. Реакция диазоти-рования нами проводилась в минеральной кислоте, без выделения диазосоединения, процесс переходил на вторую стадию - азосочетания. В качестве диазосо-ставляющих мы использовали анилин, п-нитроанилин, п-броманилин.

Вначале была проведена реакция взаимодействия анилина с имидазолом. В приготовленный раствор анилина в соляной кислоте прикапывали расчетное количество раствора нитрита натрия в воде при температуре 0-5°С, реакционную массу выдерживали в течение 30 минут, после чего полученный раствор при перемешивании добавляли к приготовленному раствору имидазола и карбоната натрия в воде. Полученную реакционную массу выдерживали в течение 10 часов, после чего был выделен продукт красно-оранжевого цвета с Тпл 166-168°С, выход 86%.

N—т\

NSN ■ Cl к +

О

-14 ^¡^

Далее в качестве диазосоставляющего были использованы п-нитроанилин и п-броманилин,а азосо-ставляющим оставался имидазол. Процессы диазоти-рования и азосочетания, при использовании в качестве исходного соединения п-броманилина, протекают аналогично реакции с анилином. В результате проведенного опыта был получен продукт желтого цвета с Тш 250-252°С, выходом 65%.

При диазотировании п-нитроанилина использовалась методика аналогичная реакции с анилином, а вот азосочетание с имидазолом удалось провести в растворе уксусной кислоты с ацетатом натрия. Реакционная масса выдерживалась 12 часов, после чего был выделен продукт с Тш 164-166 °С, выход составил 71%.

N—л

N=N - а" Н N=N-^ У

Л + ЛзегА *

Анилин и его производные были выбраны потому, что методика получения азосолей анилина и его производных хорошо отработана на кафедре ХТОСА

В роли азосоставляющих нами были взяты 2-метилимидазол и 3-аминопиридин. Реакции протекали аналогично взаимодействию хлорида п-нитрофенилдиазония с имидазолом и были получены

NO

NO

продукты с Тпл 160-162 °С и с Тпл 153-154 °С соответственно.

N02

Контроль протекания всех реакций и проверку индивидуальности синтезированных веществ осуществляли методом ТСХ и с помощью газожидкостного хроматографа с УФ-детектором. Состав и строение были подтверждены данными элементного анализа и ИК-спектрами.

Таким образом, проведя реакции азосочетания анилина с азотсодержащими гетероциклами мы пришли к мнению о том, что это возможно при наличии электродонорных заместителей у азокомпонентов и когда гетероцикл является электронасыщенным соединением, как имидазол.

Синтезированные продукты азосочетания переданы для изучения биологической активности в Казанскую государственную академию ветеринарной медицины им. Н. Э. Баумана (КГАВМ).

Экспериментальная часть

Азосочетание хлорида фенилдиазония с имидазолом

В трехгорлой колбе, при перемешивании и охлаждении к раствору 1,45 мл (0,016 моль) анилина в 8 мл концентрированной соляной кислоты (0,096 моль) и 40 мл воды добавляли раствор 1,2 г (0,018 моль) нитрита натрия в 10 мл воды при температуре 0-5 °С. Полученную реакционную массу перемешивали в течение 30 минут. Далее реакционную массу прикапывали при перемешивании к приготовленному раствору 1,1 г (0,016 моль) имидазола и 1 г №2С03 в 40 мл воды. Реакционную массу выдерживали в течение 1 часа. Полученный продукт красно-оранжевого цвета выделили фильтрованием, сушили. Затем очищали перекристаллизацией из воды, высушивали.

Получили 2,3 г (86%) соединения, т. пл. 168 °С. ИК спектр, и, см-1: 1450 1340 ТСХ

8Пи1Ы (этанол и вода в соотношении 1:1) 0,55. Найдено, %: С 61,31; N 32,9; Н 4,49. С9И8К,. Вычислено, %: С 69,8; N 32,5; Н 4,65.

Азосочетание хлорида п-бромфенилдиазония с имидазолом

В трехгорлой колбе, при перемешивании и охлаждении к раствору 2,75 г (0,016 моль) п-броманилина в 8 мл концентрированной соляной кислоты (0,096 моль) и 40 мл воды добавляли раствор 1,2 г (0,018 моль) нитрита натрия в 10 мл воды

при температуре 0-5 °С. Полученную реакционную массу перемешивали в течение 30 минут. Далее реакционную массу прикапывали при перемешивании к приготовленному раствору 1,1 г (0,016 моль) ими-дазола и 1 г №2С02 в 40 мл воды. Реакционную массу выдерживали в течение 1 часа. Полученный продукт желтого цвета выделили фильтрованием, очищали переводом в солянокислую соль с последующей обработкой ее содой и перекристаллизацией соединения из этанола.

Получили 1,4 г (35%) соединения, т. пл. 252 °С. ИК спектр, и, см-1: 900 (Вг), 1450 1340 (С=№).

ТСХ 8ИиРо1 (этанол и вода в соотношении 1:1) Я 0,62 . Найдено, %: С 41,9; N 22,22; Н 2,6. ОН^Вг. Вычислено, %: С 43,02; N 22,31; Н 2,72.

Азосочетание хлорида п-нитрофенилдиазония с имидазолом

В трехгорлой колбе, при перемешивании и охлаждении к раствору 2 г (0,016 моль) п-нитроанилина в 8 мл концентрированной соляной кислоты (0,096 моль) и 40 мл воды добавляли раствор 1,2 г (0,018 моль) нитрита натрия в 10 мл воды при температуре 0-5 °С. Полученную реакционную массу перемешивали в течение 30 минут. Далее реакционную массу прикапывали при перемешивании к приготовленному раствору 1,1 г (0,016 моль) имидазола и 10 г ацетата натрия в 50 мл уксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали в течение 20 часов. На следующий день осадок отфильтровывали, промывали водой, обрабатывали разбавленным аммиаком, промывали водой, затем сушили. Полученный продукт выделили фильтрованием, очищали перекристаллизацией из этанола, высушивали.

Получили 1,44 г (38,9%) соединения, т. пл. 166°С. ИК спектр, и, см-1: 1450 (N=N1, 1340 (С=^), 1520 (N0^. ТСХ 8ИиРо1 (бензол и уксусная кислота в соотношении 5:1) Яг 0,2. Найдено, %: С 50,1; N 31,9; Н 3,15. С9Н7^О2. Вычислено, %: С 49,77; N 32,2; Н 3,22.

Азосочетание хлорида п-нитрофенилдиазония с 2-метилимидазолом

Провели азосочетание 0,016 моля хлорида п-нитрофенилдиазония с 2-метилимидазолом аналогично опыту проведения реакции азосочетания хлорида п-бромфенилдиазония с имидазолом.

Получили 2,05 г (46,8%) соединения, т. пл. 162 °С. ИК спектр, и, см-1: 1450 1340

(С=^, 1520 (Ш2). ТСХ 8ПиЫ (бензол и уксусная кислота в соотношении 5:1) 0,15. Найдено, %: С 65,1; N 30,3; Н 5,15. С10Н1(№. Вычислено, %: С 64,51; N 30,1; Н 5,37.

Азосочетание хлорида п-нитрофенилдиазония с 3-аминопиридином

Провели азосочетание 0,01 моля хлорида п-нитрофенилдиазония с 3-аминопиридином аналогично опыту проведения реакции азосочетания хлорида п-бромфенилдиазония с имидазолом.

Получили 1,44 г (35,1%) соединения, т. пл. 154 °С. ИК спектр, и, см-1: 1450 1340 (С=^, 1520

(N0^. ТСХ 81Мо1 (бензол и уксусная кислота в соотношении 5:1) Я 0,22.

Литература

1. Сидорина Н. Е. Практикум: «Диазо- и Азосоединения» / Н.Е.Сидорина, Ю.Н.Климочкин. - С.: Самар. гос. техн. ун-т, 2009. - 119 с.

2. Пассет Б. В. Технология химико-фармацев-тических препаратов и антибиотиков / Б.В. Пассет, В. Я. Воробьева. - М.: Медицина, 1977. - 431 с.

3. Бузыкин Б. И. 2,4-Бис-(фенилазо)анилин как побочный продукт азосочетания анилина с имидазолом / Бузыкин Б. И., Сорокин М. Ю., Фассахов Р. Х. // Журнал органической химии. - 1998. - Т.68, вып.12. - 19681971.

© Ф. Г. Хайрутдинов - к.х.н., доц. каф. ХТОСА КНИТУ; Р. З. Гильманов - д.х.н., профессор, зав. каф. ХТОСА КНИТУ, [email protected]; Т. Н. Собачкина - к.х.н., доц. каф. ХТОСА КНИТУ; Т. А. Солдатенкова - асп. каф. ХТОСА КНИТУ; Т. В. Гарипов - д.в.н., профессор, зав. каф. физиологии, патологической физиологии и фармакологии КГАВМ; Р.Г. Каримова - д. б. н., профессор каф. физиологии, патологической физиологии и фармакологии КГАВМ им. Н.Э. Баумана.

© F. G. Hayrutdinov - PhD in chemistryassociate professor CTONC KNRTU, R. Z. Gilmanov - doctor of chemical sciences, prof., head of department CTONC KNRTU, [email protected]; Т. N. Sobachkina - PhD in chemistry associate professor CTONC KNRTU; T. A. Soldatenkova - PhD student CTONC KNRTU; T. V. Garipov - doctor of veterinary sciences, prof., head of department Physijlogy, pathological physiology and pharmacology BKSAVM; R. G. Karimova - doctor of biological sciences, prof. of department Physijlogy, pathological physiology and pharmacology BKSAVM.