CC BY
27
8. Нейрофармакологический анализ активности новых ко- Кравец // Фармацевтичний журнал. - 2002. - №4. -С. 86-ординационных соединений германия с биолигандами / 90.
В.И.Кресюн, И.И.Сейфуллина, П.Б.Антоненко, В.В. Годо- 11. Фармаколопчш ефекти гермашсоргаычних сполук /
ван // В1сник ncMxiaipiT та психофармакотерапп. - 2002. - 1.Й.Сейфуллша, О.Д. Немятих, В.Д. Лук'янчук, е.В. Тка-
№ 2. - С. 28-34. ченко // Одеський медичний журнал. - 2003. - № 6 (80). -
9. Рафаэлес Э.Э., Николаев Н.И. Некоторые методы пла- С.110-114.
нирования математического анализа биологических экс- 12. Шемонаева К.Ф. Фармакокшетика координацшних сполук
периментов.- К.: Науковадумка, 1971.- 157 с. германш з бюлгандами: Автореф. ... дис. канд. мед. на-
10. Разработка режима дозирования координационного сое- ук: 14.03.05 / Одеський державний медичний уыверситет динения германия с никотиновой кислотой / - Одеса, 2003. - 20 с.
О.Д.Немятых, И.И. Сейфуллина, А.П. Гудзенко, Д.С.
Реферат
КООРДИНАЦИОННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ГЕРМАНИЯ С ВИННОЙ И НИКОТИОВОЙ КИСЛОТАМИ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОР ПРИ ЗАКРЫТОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ Высоцкий A.A.
Ключевые слова: координационное соединение германия, травматическая болезнь головного мозга, фармакологический скрининг, дозовый режим
В серии скрининговых исследований, проведенных среди германийорганических субституентов установлено, что наиболее выраженную церебропротекторную активность в условиях закрытой черепно-мозговой травмы проявляет координационное соединение германия с винной и никотиновой кислотами (под лабораторным шифром ОК-3), а также разработан режим его дозирования. Установлено, что на фоне терапевтического введения изучаемого соединения протекторный эффект реализуется значительным снижением уровня МСМ в крови и ТБК - реактантов в коре головного мозга опытных животных. Проведённые фармакологические и фармакометрические исследования в полной мере обосновывают перспективность дальнейшего испы-тания координационного соединения германия с никотиновой и винной кислотами в качестве потенциального средства цереб-ральной защиты при травматической болезни головного мозга.
УДК. 542.272.33 + 615.281.9 + 616.092.7
П0Х1ДН1 АДАМАНТАНУ - ПЕРСПЕКТИВНА КЛАС ДЛЯ П0ШУКУ АНТИМ1КР0БНИХ ЗАС0Б1В*
Вринчану Н. О.
1нститут фармакологи та токсикологи АМН УкраТни м. КиТв
Проведено in vitro досл1дження гнггбуючог anmuenocmi 20 нових noxidnux адамантана по eidno-шенню до mеcm-шmaмiв мiкрooргaнiзмiв: S. aureus, E. coli, P. aeruginosa та C. albicans. Антимт-робна aкmuвнicmъ визначена у 15 (75%) aдaмaнmaнвмicнux речовин. 11 сполук вoлoдiюmъ aнmu-бaкmерiaлънuмu ma aнmuфунгaлънuмu влacmuвocmямu, 3 (20%) - mrnüKu aнmuфунгaлънuмu, 1 речовина (6,6%) - aнmuбaкmерiaлънoю дieю. МПК толук по вiднoшенню до S.aureus, E. coli, C. albicans у межах 0,6-12,5 мкг/мл. Речовини не aкmuвнi по вiднoшенню до ^тогт-инт палички.
Ключов1 слова: S. aureus, E. coli, C. albicans, P. aeruginosa, noxiflHi адамантана.
в 73,9% - до гентамщину. Ктьюсть
Вступ
Одним ¡з говних завдань медицини е профта-ктика та лкування захворювань, обумовлених мкрооргаызмами. Не дивлячись на наявнють в клнный практик значноТ ктькост препарате антимкробного спрямування (> 200), захворю-ваысть та летальнють вщ ¡нфекц1й бактер1апьноТ та грибковоТ природи не зменшуеться. Щорнно вщ патолопй, обумовлених бактер1ями, грибами та ¡ншими мкрооргаызмами, гинуть близько 17 млн. людей [4].
Одыею з основних причин недостатньоТ ефек-тивност1 антимкробних 3aco6iB е резистентнють MiKpoopraHi3MiB. Так, при дослщжены чутливост1 нозоком1альних штамв золотистого стафтококу до х1мютерапевтичних 3aco6iB встановлено, що 27,1% з них виявляють резистентнють до клн-дамщину, 30,7% - до гентамщину, 39,5% - до еритромщину [6]. Нозоком1алы-м штами Р. aeruginosa були стмкими до дм Ыпенему та ци-профлоксацину в 22,9% та 32,8% випадюв, вщ-
ПОВ1ДНО,
стмких до тперацил1ну та тперацил!-ну/тазобактаму штам1в становила 56,5% та 37,7% , вщповщно [13]. Аналопчна ситуац1я ре-еструеться i вщносно збудниюв грибкових ¡нфек-цм - 4,7% кпннних штам1в C.albicans не чутли-Bi до амфотерицину, 29,8% - до нютатину, 4,7% - до флуконазолу, 14,3% - до кетоконазолу [1]. Одним ¡з шлях1в подолання резистентное^ мк-poopraHi3MiB е подальший пошук серед р1зних хЫчних кпаав нових речовин, здатних пригнну-вати життедтльысть патогенних мкрооргаызмв та розробка на Тх основ! ефективних препарат^ антибактер1альноТ та антигрибковоТ дм. Однак, не дивлячись на актуальнють ц1еТ проблеми, в останы роки ктькють нових 3aco6iB антимкроб-ного спрямування, впроваджених в медичну практику, зменшуеться.
Так, зг1дно даним [12], в 1998 - 2002 p.p. в пороняны з 1983 - 1987 p.p. ктькють нових препарата цюТ групи скоротилась на 56% . В США
* Робота виконана в рамках темиАМН УкраТни, № держреестрацп 0106U000868
Том 7, Выпуск 1-2
73
BiCHHK Украгнсъког жедичног стоматологгчног акадежШ
FDA (Food and Drug Administration) схвалило до медичного застосування в 1983 - 1987 p.p. - 16, в 1993 - 1997 p.p. - 10, а в 1998 - 2002 p.p. -ттьки 7 антимкробних препарат^. 3 2002 р. в цм KpaiHi не зареестровано жодного орипналь-ного препарату для лкування захворювань, обумовлених мкрооргаызмами.
Одним ¡з джерел отримання активних антимк-робних 3aco6iB можуть бути HOBi xiMiHHi структу-ри. В цьому план1 на увагу заслуговують похщы адамантану. Адамантанвмюы препарати, як1 зараз використовуються в кл1н1чн1й практик, вияв-ляють npoTHBipycHy (ремантадин, адапромн та ¡н.), мюрелаксуючу (д1адонм), психотропну (бромантан) д1ю [6]. У речовин, як1 мютять ада-мантилы-ii радикали, заресстроваы протипух-лины [17,18], психотропы [16], анальгетичы та протизапалы-ii [10,11,15] властивостк
Серед похщних адамантану в експеримет1 виявлеы сполуки, як1 пригннують життсд1яль-HicTb як бактерм, так i rpnöiB [13,14]. Однак, в медичну практику жодна з них самостмно або в скпад1 комбнованого препарату ще не впрова-джена.
Мета роботи. Дослщження антибактер1альних та антифунгальних властивостей вперше синте-зованих похщних адамантану.
Об'ект i методи дослвдження
В poöoTi використан1 20 амшопохщних адамантану, синтезованих в 1нститут1 органнноТ xiMii канд.фарм.наук Ю.В. Коротким. Антимкробну д1ю адамантанвмюних речовин вивчали in vitro методом сермних макророзведень у рщких по-живних середовищах (сосво-казешовому та Са-буро) [3,7]. Антибактер1алы-м властивост1 речовин встановлювали по вщношенню до грампози-тивних (Staphylococcus aureus ATCC 25923) гра-мнегативних (Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) бактерм та др1жджепод1бних rpnöiB (Candida albicans NCTC 885/653). nociBHa доза складала 106 КУО бактерм або 106 грибних елемент1в на 1 мл поживного середовища. Контролем слугували поживы се-редовища без препарату. Мкрооргаызми отри-MaHi з 1нституту мкробюлоги i Bipyconorii ¡м. Д.К. Заболотного HAH Украши та 1нституту епщемю-логИ та ¡нфекцмних хвороб ¡м. Л.Б. Громашевсь-кого.
Пробфки ¡нкубували в термостат! при 35 - 37 ° С на протяз1 18 - 24 год (бактерм) або при 30 -35 °С (гриби). Антимкробну активысть визнача-ли за показником мУмальноТ пригннуючоТ кон-центраци (МПК) - максимальне розведення сполуки, при якому в^уально не спостер1гався picT MiKpoopraHi3MiB.
Результати дослвджень та üx обговорення
Даы проведених експеримент1в наведен! в таблиц! 1.
Таблиця 1
Антимкробна активн'ють (МПК, мкг/мл) нових noxidHux
адамантану
Шифр сполуки S. aureus E.coli P.aerugin osa C.albican s
1 2 3 4 5
ЮК-1 > 50,0 > 50,0 > 50,0 50,0
ЮК-2 > 50,0 2,5 > 50,0 1,25
ЮК-4 > 50,0 2,5 > 50,0 2,5
ЮК-5 5,0 12,5 > 50,0 1,25
ЮК-6 2,5 > 50,0 > 50,0 1,25
ЮК-7 20,0 5,0 > 50,0 2,5
ЮК-8 > 50,0 > 50,0 > 50,0 > 50,0
ЮК-9 > 50,0 > 50,0 > 50,0 > 50,0
ЮК-10 > 50,0 > 50,0 > 50,0 > 50,0
ЮК-11 > 50,0 > 50,0 > 50,0 5,0
ЮК-12 > 50,0 > 50,0 > 50,0 > 50,0
ЮК-13 10,0 > 50,0 > 50,0 10,0
ЮК-14 5,0 > 50,0 > 50,0 5,0
ЮК-15 5,0 12,5 > 50,0 1,25
ЮК-16 5,0 12,5 > 50,0 0,6
ЮК-17 > 50,0 > 50,0 > 50,0 10,0
ЮК-18 5,0 20,0 > 50,0 5,0
ЮК-29 12,5 > 50,0 > 50,0 > 50,0
ЮК-57 > 50,0 > 50,0 > 50,0 12,5
ЮК-65 6,2 50,0 > 50,0 3,1
Наведеы в таблиц! даы свщчать, що серед вперше синтезованих похщних адамантану е ак-тивн! ¡Hri6iTopn росту та розмноження як бакте-piй, так i гриб1в. Здатнють пригннувати життсдн ялы-мсть бактерм заресстрована у сполуки ЮК-29 (МПК 12,5 мкг/мл), гриб1в - у речовин ЮК- 11, ЮК-17 та ЮК-57 (МПК 5,0 мкг/мл; 10,0 мкг/мл; 12,5 мкг/мл, вщповщно). Сполуки ЮК-2, ЮК-4, ЮК-5, ЮК-6, ЮК -7, ЮК-13, ЮК-14, ЮК-15, ЮК-16, ЮК-18, ЮК-65 виявили як антибактер1альну, так i антифунгальну активнють (МПК в межах 0,6 - 12,5 мкг/мл).
Дослщження показали, що адамантанвмюы речовини пригычують життед1яльысть грампози-тивних (S. aureus) та грамнегативних (E.coli) бактерм, OKpiM P. aeruginosa. Стмкють синьоп-мйноТ палички до речовин, як1 мютять адамантильний радикал (> 50,0 мкг/мл), може бути обумовлена особливостями будови кл1тинно1 ст1нки та метабол^му [5,8].
Загалом з 20 дослщжених похщних адамантану протимкробну активн1сть виявляють 15 спо-лук (75%), 1 сполука (6,6%) пригычуе picT та розмноження бактерм, 3 речовини (20%) - гриби. У 73,3% адамантанвмюних речовин (11 сполук) зареестроваы пол1валенты властивост1 - мають як антибактер1альну, так i протигрибкову д1ю.
Висновки
Проведен! експерименти показали, що деяю noxiflHi адамантану виявляють прип-лчуючий вплив в концентраци 0,6 - 12,5 мкг/мл вщносно бактерм та гри&в, OKpiM синьогыйноТ палички. Встановлення спектру антимкробноТ дм у перспе-ктивних сполук (ЮК -2,-4,-5,-6,-15) дозволить встановити широту ix специфнних властивостей.
Перспективи подальших дослвджень Отримаы даы свщчать про доцты-мсть пода-льшого пошуку нових, бтьш активних сполук серед похщних амшоадамантану з метою створен-ня на ix основ! ефективного препарату антимк-робного спрямування.
Л1тература
1. Даньшин Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Канди-дозная инфекция в хирургии // Клиническая антибиоти-котерапия.-2000.-№ 4.-С.17-30.
2. Дехнич A.B., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиа-льных штаммов S.aureus в России: результаты многоцентрового исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2002.-Т.4, № 4.-С. 325 -336.
3. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2. 1890 - 04 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2004.-Т.6, № 4.-С. 306-359.
4. Сергиев В., Малышев Н., Дарынов И. Инфекционные болезни и цивилизация // Инфекционный контроль.-2001.-№ 1.-С.79-80.
5. Смирнов В.В., Киприанова Е.А. Бактерии рода Pseudo-monas.-Кшв: Науковадумка, 1990.-359 с.
6. Спасов A.A., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана (обзор) // Химико - фармацевтический журнал.-2000.-Т.34, № 1.-С. 3-9.
7. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Биргера.-М.: Медицина, 1982.-С. 125 - 126.
8. Старовойтов И.И., Багрий Е.И., Слепенькин A.B. и др. Микробиологическая трансформация адамантанов // Доклады Академии наук.-1994.-Т. 334, № 2.-С. 241- 244.
9. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.И. и др. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas
aeruginosa, выделенных в отделении реанимации и интенсивной терапии России // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2003.-Т.5, № 1.-С. 35 - 48.
10. Augeri D., Robl J., Betebenner D., et al. Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes // Journal of medicinal Chemistry.-2005.- Vol.48, № 15.- P.5025-5037.
11. Bourrie B., Bribes E., De Nys N. et al. SSR125329A, a high affinity sigma receptor ligand with potent anti-inflammatory properties // European journal of pharmacology.- 2002.-Vol.456, № 1-3.- P.123-131.
12. htpp//www.fda.gov/cder/drug/antimicrobial/FDAIDSAISAPPr esentations
13. Orzeso B., Kazimierczuk Z., Maurin J., et al. Novel adaman-tylated pyrimidines and their preliminary biological evaluations // Farmaco.- 2004.- Vol.59, № 12.- P.929-937.
14. Papadaki - Valiraki A., Papakonstantinou - Garoufalias S.,Maracos P., Chytyroglou - Lada A. Synthesis, antifungal, antibacterial and antiviral effects of some adamantaneke-toxime ethers // Farmaco.- 1993.- Vol.48, № 8.- P.1091-1102.
15. Shen C., Bullens D., Kasran A., et al. Inhibition of glycolipid biosynthesis by N-(5-adamantane-1-yl-methoxy-pentyl)-deoxynojirimycin protects against the inflammatory response in hapten-induced colitis // International Immunopharmacol-ogy.- 2004.- Vol.4, № 7.- P. 939-951.
16. Skolimowski J., Kochman A., Gebicka L., Metodiewa D. Synthesis and antioxidant activity evaluation of novel antiparkinsonian agents, aminoadamantane derivatives of nitroxyl free radical // Bioorganic Medical Chemistry.- 2003.- Vol.11, № 16.- P. 3529-3539.
17. Wang J-J., Chern Y-T., Liu T-Y., Chi C-W. In vitro and in vivo growth inhibition of cancer cells by adamantylmaleimide derivatives // Anti-Cancer Drug Design.- 1998.- Vol.- 13, № 7.- P. 779-796.
18. Wang J., Chern Y., Chang Y., et al. Dimethyladamantyl-maleimide-induced in vitro and in vivo growth inhibition of human colon cancer Colo205 cells // Anti-cancer Drags.-2002.- Vol. 13, № 5.- P. 533-543.
Реферат
ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНА - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ КЛАСС ДЛЯ ПОИСКА АНТИМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ Врынчану H.A.
Ключевые слова: S. aureus, E. coli, C. albicans, P. aeruginosa, производные адамантана.
Проведено in vitro исследование ингибирующей активности 20 новых производных адамантана по отношению к тест-штаммам микроорганизмов: . aureus, E. coli, P. aeruginosa и C. albicans. Антимикробная активность обнаружена у 15 (75% ) адамантансо-держащих веществ. 11 соединений обладают антибактериальными и антифунгальными свойствами, 3 (20% ) - только антифу-нгальными, 1 вещество (6,6% ) - антибактериальным действием. МПК соединений по отношению к S. aureus, E. coli, и C. albicans в пределах 0,6 - 12,5 мкг/мл. Вещества не активны в отношении синегнойной папочки.
Том 7, Выпуск 1-2
75
