CC BY
5
DOI 10.31718/2077-1096.20.1.13 УДК 616.314.17+611.018.2:599.323.4 €лiнська А.М., Костенко В.О.
ПОеДНАНА Д1Я КВЕРЦЕТИНУ ТА МОДУЛЯТОР1В РЕДОКСЧУТЛИВИХ ЧИННИК1В НА ПОКАЗНИКИ СИСТЕМНО* ЗАПАЛЬНО1 В1ДПОВ1Д1, ВУГЛЕВОДНОГО ТА Л1П1ДНОГО МЕТАБОЛ1ЗМУ В КРОВ1 ЩУР1В ЗА УМОВ ВНУТР1ШНЬООЧЕРЕВИННОГО ТА ВНУТР1ШНЬОЯСЕННОГО ВВЕДЕННЯ Л1ПОПОЛ1САХАРИДУ SALMONELLA TYPHI
Украшська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
В експеримент1 на 70 блих щурах дослджено вплив водорозчинно'У форми кверцетину та модуля-mopie транскрипц1йних чинникв AP-1 та Nrf2 на показники системноУ запально'У вдповд (СЗВ), вуг-леводного та л1п1дного метабол1зму в кровi за умов внутр1шньоочеревинного та внутр1шньоясен-ного введення л1попол1сахариду (ЛПС) S. typhi. Тварини були розподлены на 7 груп: 1-ша - iнтактн; 2-га -п1сля комб1нованого системного i мсцевого введення ЛПС - пipoгеналу; 3-тя, 4-та та 5-та групи - тварини, яким внутр1шньоочеревинно вводили вдповдно ¡н'екцУУ водорозчинного комплексу кверцетину з пoлiвiнiлпipoлiдoнoм (корвтин) у дoзi 100 мг/кг (10 мг/кг у перерахунку на кверцетин), ¡нгбтора активацУУ AP-1 SR 11302 (в дoзi 1 мг/кг) та ¡ндуктора сигнального шляху Keapl / Nrf2 / антиоксидант-респонсивний елемент (ARE) епгалокатехну-3-галату (EGCG, в доз1 21,1 мг/кг) 3 рази на тиждень, починаючи з 30 доби вдтворення СЗВ; 6-та та 7-ма групи щурв зазнавали комб1-нован1 впливи: кверцетин + SR 11302 та кверцетин + EGCG вдповдно. Показано, що застосування кверцетину разом з SR 11302, або EGCG, при системному та мсцевому введенн1 л1попол1сахариду S. typhi бльш ефективно попереджае утворення маркеру СЗВ - церулоплазм1ну, вторинних продукта пероксидного окиснення л1п1д1в у кров1 щурв та пдвищуе УУ антиоксидантний потен^ал, нж це вдбуваеться при окремому застосуванн1 цих препаратв. Кoмб¡нування кверцетину з SR 11302, або EGCG, за умов експерименту бльш ефективно коригуе порушення вуглеводного обм1ну (г¡пеp¡нсу-л¡нем¡ю, 1нсул1норезистентн1сть), нж це вдбуваеться при окремому застосуванн1 препаратв, але не виявляе суттевого синергзму при корекцУУ дисл'попротеУнем'УУ
Ключов1 слова: системна запальна вщповщь, гострий riHriBiT, модулятори редоксчутливих транскрипцшних чинниив NF-kB та Nrf2, кверцетин, еглгалокатехЫ-Э-галат, вуглеводний та лодний обмЫ.
Робота е фрагментом НДР «Роль активних форм кисню, системи оксиду азоту та транскрип^йних факmop¡в у механзмах патологчного системогенезу» (№ держреестрацп 0114U004941).
Вщомо, що перманентна актива^я редоксчутливих факторiв транскрипци в^фграе провщну роль у патогенезi низки загальних захворювань, що супроводжуються розвитком системно! запальной вщповд (СЗВ) (метаболiчного синдрому, цукрового дiабету 2-го типу, серцево-судинно! патологи, злоякюних пухлин та ш.), а також хро-шчного генералiзованого пародонтиту [1-3].
Нещодавно нами показано, що актива^я транскрипцшних чинниш NF-kB i AP-1 може розглядатися як детермшанта патолопчно! системи, що призводить до дизрегуляцп окисного метаболiзму та дезоргашзаци сполучно! тканини пародонта. Застосування iнгiбiторiв активацп цих факторiв (амонш тролщиндитюкарбамату, водорозчинно! форми кверцетину, SR 11302) за умов СЗВ зменшуе у тканинах пародонта щурiв розвиток окисно-штрозативного стресу, обмежуе деполiмеризацiю колагену, протеоглкашв та d-алоглкопроте'шв, знижуе резорбцш альвеолярного вщростка щелеп та iншi морфолопчы озна-ки пародонтиту [4-8]. Використання шдуктора антагонютично! до NF-кВ-сигнального шляху системи Keap1 / Nrf2 / антиоксидант-респонсивний елемент (ARE) ешгалокатехш-3-галату на ™i моделювання СЗВ, навпаки, обмежуе у м'яких i кютковш тканинах пародонта колагенолiз, депо-лiмеризацiю протеоглкашв i аалоглкопроте'шв, покращуе морфолопчну картину запально-
деструктивних процеав у пародонт [9, 10].
Проте недостатньо з'ясованим залишаеться вплив модуляторiв редоксчутливих чинникiв транскрипцп на загальн показники, що характе-ризують СЗВ та загальний метаболiзм оргашзму ссавцiв, за умов поеднаного системного та мю-цевого введення флогогенного агенту - лтопо-лiсахариду (ЛПС) Salmonella typhi.
Метою роботи було вивчення впливу водорозчинно! форми кверцетину та модуляторiв транскрипцшних чинниюв AP-1 та Nrf2 на показники СЗВ, вуглеводного та лшщного метаболiз-му в кровi щурiв за умов внутршньоочеревинно-го та внутршньоясенного введення ЛПС S. typhi.
Матерiали та методи дослiдження
Дослщження були проведенi на 70 бтих щурах лшп Вiстар масою 180-220 г, розподтених на 7 груп по 10 тварин: 1-ша - штактш тварини (контроль I); 2-га - щури пюля комбшованого системного i мiсцевого введення ЛПС - трогеналу (контроль II); 3-тя, 4-та та 5-та групи - тварин, яким внутршньоочеревинно вводили вщповщно ш'екцп водорозчинного комплексу кверцетину з полiвiнiлпiролiдоном - корвiтину (виробництво ЗАТ НВЦ "Борщапвський ХФЗ", Укра'ша) у дозi 100 мг/кг (10 мг/кг у перерахунку на кверцетин) [11], шпбп'ора активацп AP-1 SR 11302 (виробництво "Tocris Bioscience", Велика Бриташя) в
дозi 1 мг/кг [12] та шдуктора сигнального шляху Keapl / Nrf2 / ARE ешгалокатехш-3-галату -EGCG (виробництво "Sigma-Aldrich, Inc.", США) в дозi 21.1 мг/кг 3 рази на тиждень, починаючи з 30 доби вщтворення СЗВ [13]; 6-та та 7-ма групи щурiв зазнавали комбшоваш впливи: кверцетин + SR 11302 та кверцетин + EGCG вщповщно.
^рогенал (фiрма «Медгамал», Роая) вводили внутрiшньоочеревинно (в дозi 0.4 мкг/кг маси протягом 1-го тижня 3 рази, протягом наступних 7-ми тижшв - 1 раз у тиждень [4]) та мюцево (модель гострого гшпвп"у - одноразово в дозi 1 мкг/кг, рiвномiрно розподтенш на 4 ш'екцп в ясна на рiвнi 2-х молярiв за 7 днiв до забою) [14].
Тварин декаштували пщ ефiрним наркозом, дотримуючись принципiв бюмедичноТ етики. Концентрацiю прозапального цитокiну - штер-лейкiну-6 (IL-6) та фактора некрозу пухлини-а (TNF-а) у сироватц кровi визначали iмунофер-ментним методом з використанням набору Rat TNFa ELISA Kit (виробництво MyBioSource.com, США). Вмют церулоплазмшу у сироватцi кровi дослiджували методом, який оснований на окис-неннi п-фенiлендiамiну, що вщбуваеться за уча-стю церулоплазмiну [15].
Рiвень пероксидного окиснення лiпiдiв (ПОЛ) у кровi оцiнювали за концентра^ею ТБК-реактантiв [15]. Стан антиоксидантноТ системи оцiнювали шляхом визначення приросту концен-трацiТ ТБК-реактантiв за час 1.5-годинноТ шкуба-цп тканин у прооксидантному залiзоаскорбатно-му буферному розчинк
Концентрацiю глюкози (глюкозооксидазним методом), загального холестеролу (ХС), триаци-лглiцеролiв (ТАГ) та холестеролу лiпопротеТнiв високоТ щiльностi (ХС-ЛПВЩ) у сироватцi кровi визначали за допомогою набору реактивiв фiр-ми «Ф^ат-^агностика» (м. Днтро, УкраТна).
3-,
Концентрацiю iнсулiну у сироватц кровi визначали iмуноферментним методом з використанням набору Rat Insulin ELISA Kit ("MyBioSource", США).
Вмют холестеролу лтопротеТыв низькоТ та дуже низькоТ щтьносп (ХС-ЛПНЩ i ХС-ЛПДНЩ) розраховували за формулою Фридвальда: ХС-ЛПНЩ = Загальний ХС - (ХС-ЛПВЩ + ТАГ/2.2) ; ХС-ЛПДНЩ = ТАГ/2.2. 1ндекс шсулшорезистент-ност HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) розраховували за формулою: HOMA-IR = глюкоза натще (ммоль/л) х х ш-сулш натще (мкОд/мл) / 22.5.
Статистичн розрахунки проводили з використанням програми "StatisticSoft 6.0". Для перевн рки розподту на нормальнють було застосовано розрахунок критерiю Шатро-Утка. Якщо ре-зультати вiдповiдали нормальному розподту, то для Тх порiвняння використовували критерiй t Стьюдента для незалежних вибiрок. У разi, коли варiацiйнi ряди не пiдлягали нормальному розподту, статистичну обробку здшснювали, вико-ристовуючи непараметричний метод - тест Манна-У^нк
Результати дослiдження та 1х обговорення
Поеднане системне i мiсцеве введення ЛПС S. typhi призводило до значного пщвищення в сироватц кровi концентрацiТ TNF-а та бтка гостроТ фази запалення церулоплазмшу (таблиця 1) порiвняно зi значеннями 1-Т групи.
Окреме введення кверцетину, SR 11302 та EGCG за умов мюцевого та системного введення ЛПС вiрогiдно знижувало концентрацш у си-роватцi кровi TNF-а на 32.5; 20.6 та 28.7%, а церулоплазмшу - на 21.9; 24.8 та 29.1% порiвняно з вщповщними результатами контролю II.
Таблиця^ 1
Поеднана дiя кверцетину з SR 11302 та епгалокатехн-латом на маркери системноТ запальноТ eidnoeidi при мсцевому та системному введент л'топол'юахариду S. typhi (M+m, n=35)
Схема дослщу TNF-а, пг/мл Церулоплазмш, мг/л
Контроль I (штактш тварини) 33.3±2.8 217.5±8.0
Контроль II (поеднане системне та мюцеве введення ЛПС) 62.7±4.5 * 419.1±14.9 *
+ кверцетин 42.3±2.9 ** 327.3±4.9 */**
+ SR 11302 49.8±2.8 */** 315.0±8.3 */**
+ EGCG 44.7±2.9 */** 297.0±10.9 */**
+ кверцетин + SR 11302 35.3±3.9 **/**** 213.3±3.2 **/***/****
+ кверцетин + EGCG 37.8±4.4 ** 215.1±6.5 **/***/****
Прим1тка (тут i далi): * р<0.05 пор1вняно з контролем I; ** р<0.05 пор1вняно з контролем II; *** р<0.05 пор1вняно 3i значенням тварин з окремим застосуванням кверцетину за умов системного та мсцевого введення ЛПС S. typhi; ****р<0.05 порiвняно зi значенням тварин з окремим застосуванням SR 11302 (або EGCG) за умов системного та мюцевого введення ЛПС S. typhi.
Сукупна дiя кверцетину та SR 11302 за умов експерименту також супроводжувалася суттевим зменшенням концентраци у сироватц кровi TNF-а, яка на 29.1% поступалася значенню групи з окремим введенням SR 11302. Вмют церулоплазмшу в сироватц кровi був вiрогiдно нижчим на 34.8 та 32.3% порiвняно з вщповщними результатами груп з окремим введенням кверцетину та SR 11302.
При поеднанш дм кверцетину разом з EGCG при системному i мюцевому введены ЛПС кон-центра^я TNF-а суттево не в^знялася вщ да-них груп з окремим застосуванням препара^в. Вмют церулоплазмшу в сироватц кровi був вiро-гщно нижчим на 34.3 та 27.6% порiвняно з вщповщними значеннями груп з окремим введен-ням кверцетину та EGCG.
Окреме введення кверцетину, SR 11302 та
EGCG за цих умов (таблиця 2) вiрогiдно знижу-вало концентрацiю ТБК-активних сполук у кровi до ТТ шкубацп: на 20.1; 18.4 та 19.0% порiвняно з вiдповiдними результатами контролю II. Концен-трацiя ТБК-активних сполук шсля шкубацп кровi при застосуванн названих препаратiв також вн
рогщно зменшувалася: на 29.9; 28.8 та 29.5%, а прирют - на 35.8; 35.0 та 35.6% порiвняно з вщ-повiдними результатами контролю II. Це пщтве-рджуе антиоксидантн властивостi модуляторiв редоксчутливих транскрипцiйних чинниш, що вивчалися.
Таблиця 2
на дiя кверцетину з SR 11302 та епiгалокатехiн-3-галатом концентрацю вторинних продуве ПОЛ у кровi при мсцевому та системному введенн лтополсахариду S. typhi (М+т, п=35)
Схема дослщу Концентра^я ТБК-реактант, мкмоль/л
До iнкубацiТ Пiсля iнкубацiТ Прирiст
Контроль I (штактш тварини) 12.55±0.84 31.83±1.77 19.28±1.20
Контроль II (поеднане системне та мюцеве введення ЛПС) 22.69±0.45 * 61.15±2.04 * 38.46±2.33 *
+ кверцетин 18.13±0.65 */** 42.84±1.30 */** 24.71±0.80 */**
+ SR 11302 18.51±0.4 */** 43.51±0.69 */** 25.00±0.33 */**
+ EGCG 18.37±0.43 */** 43.13±0.25 */** 24.76±0.25 */**
+ кверцетин + SR 11302 11.87±0.41 **/***/**** 27.36±1.25 **/***/**** 15.48±1.01
+ кверцетин + EGCG 11.92±1.13 **/***/**** 27.88±1.98 **/***/**** 15.96±0.98
Комбшування кверцетину з SR 11302 за умов експерименту також супроводжувалося суттевим зменшенням концентрацш ТБК-реактан^в до та шсля шкубацп кров^ як на 34.5 i 35.9% та на 36.1 i 37.1% поступалися вiдповiдним значен-ням груп з окремим введенням кверцетину та SR 11302. При цьому прирiст концентрацп цих сполук за час шкубацп також вiрогiдно зменшу-вався - на 37.4 та 38.1% щодо значень груп по-рiвняння.
При поеднанш дм кверцетину разом з EGCG при системному i мюцевому введеннi ЛПС також вiрогiдно зменшувалася концентра^я ТБК-активних сполук у кровi до та пiсля и шкубацп,
Пое на
яка на 34.3 i 35.1% та на 34.9 i 35.4% поступа-лася вщповщним значенням груп з окремим введенням кверцетину та EGCG. Прирiст концентрацп цих сполук за час шкубацп також вiрогiд-но поступався (на 35.4 та 35.5%) вщповщним результатам груп порiвняння.
Окреме введення кверцетину, SR 11302 та EGCG за умов мiсцевого та системного введення ЛПС (таблиця 3) вiрогiдно знижувало концен-трацiю шсулшу в сироватцi кровi на 41.2; 41.0 та 39.4% порiвняно з вщповщними результатами контролю II. !ндекс HOMA-IR достовiрно змен-шувався на 48.1; 41.9 та 38.8% щодо результат групи порiвняння.
Таблиця 3
)нана дiя кверцетину з SR 11302 та епiгалокатехiн-3-галатом оказники вуглеводного обмну в сироватц кровi при мюцевому та системному введенн л'топол'юахариду S. typhi (М+т, п=35)
Схема дослiду Показники
Концентра^я глюкози, ммоль/л Концентрацiя iнсулiну, мкОд/мл Iндекс HOMA-IR
Контроль I (iнтактнi тварини) 5.35±0.22 1.55±0.40 0.37±0.09
Контроль II (поеднане системне та мюцеве введення ЛПС) 5.64±0.09 5.15±0.30 * 1.29±0.06 *
+ кверцетин 5.65±0.15 3.03±0.29 */** 0.76±0.08 */**
+ SR 11302 5.56±0.07 3.04±0.27 */** 0.75±0.06 */**
+ EGCG 5.68±0.14 3.12±0.18 */** 0.79±0.05 */**
+ кверцетин + SR 11302 5.28±0.15 2.08±0.22 **/***/**** 0.49±0.06 **/***/****
+ кверцетин + EGCG 5.36±0.18 2.35±0.24 **/**** 0.56±0.06 **/****
Комбшована дiя кверцетину з SR 11302 за умов експерименту також супроводжувалася суттевим зменшенням концентрацп шсулшу в сироватц кровi та шдексу НОМА-^, як на 31.4 i 31.6 % та на 35.5 i 34.7% поступалися вщповщ-ним значенням груп з окремим введенням квер-цетину та SR 11302
При поеднанш дм кверцетину разом з EGCG при системному i мiсцевому введеннi ЛПС кон-центра^я iнсулiну в сироватцi кровi та шдекс HOMA-IR iстотно не в^знялися вiд результатiв групи з окремим застосуванням водорозчинноТ
форми кверцетину, але на 24.7% (р<0.05) та 29.1% (р<0.02) поступалися вiдповiдним значенням групи з окремим введенням EGCG.
Окреме введення кверцетину, SR 11302 та EGCG за умов мюцевого та системного введення ЛПС (таблиця 4) вiрогiдно пiдвищувало концентрацш ХС-ЛПВЩ в сироватцi кровi на 85.7; 62.9% та вдвiчi порiвняно з вiдповiдними результатами контролю II.
Таблиця 4
Поеднана дя кверцетину з SR 11302 та епiгалокатехiн-3-галатом на показники лiпiдного спектру Kpoei при мюцевому та системному введент л'топол'юахариду S. typhi (M+m, n=35)
Схема дослщу Показники
Холестерол, ммоль/л ТАГ, ммоль/л
Загальний ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ
Контроль 1 (штактш тварини) 1.93 ±0.27 0.58 ±0.06 1.02 ±0.28 0.33 ±0.03 0.72 ±0.07
Контроль II (поеднане системне та мюцеве введення ЛПС) 2.45 ±0.26 0.35 ±0.04 * 1.37 ±0.24 0.73 ±0.05 * 1.60 ±0.10 *
+ кверцетин 1.87 ±0.17 0.66 ±0.06 ** 0.82 ±0.23 0.39 ±0.04 ** 0.87 ±0.08 **
+ SR 11302 2.07 ±0.31 0.57 ±0.05 ** 0.86 ±0.30 0.64 ±0.06 * 1.41 ±0.14 *
+ EGCG 2.00 ±0.24 0.71 ±0.07 ** 0.95 ±0.23 0.34 ±0.05 ** 0.75 ±0.11 **
+ кверцетин + SR 11302 1.61 ±0.15 0.62 ±0.04 ** 0.65 ±0.15 0.34 ±0.03 **/**** 0.74 ±0.07 **/****
+ кверцетин + EGCG 1.71 ±0.20 0.50 ±0.05 **/**** 0.86 ±0.24 0.35 ±0.04 ** 0.78 ±0.09 **
При застосуванш SR 11302 не виявлено сут-тевих змш вмюту ХС-ЛПДНЩ i ТАГ у сироватц KpoBi за умов експерименту, проте призначення кверцетину та EGCG достовiрно зменшувало концентрацiю ХС-ЛПДНЩ - на 46.6 та 53.4% вщповщно, а ТАГ - на 45.6 та 53.1% порiвняно з вщповщними результатами контролю II.
Сукупна дiя кверцетину та SR 11302 за умов експерименту також супроводжувалася суттевим пщвищенням вмюту ХС-ЛПВЩ та зменшенням ХС-ЛПДНЩ i ТАГ. Однак вiрогiдних вiдмiнностей цих показниш з даними групи з окремим вве-денням кверцетину не виявлено, проте спостерн галося зменшення концентрацiй ХС-ЛПДНЩ i ТАГ на 46.8 i 47.5% вiдповiдно порiвняно зi зна-ченнями групи з окремим застосуванням SR 11302.
При поеднанш дм кверцетину разом з EGCG при системному i мюцевому введеннi ЛПС вмiст ХС-ЛПВЩ перевищував на 29.6% (р<0.05) пока-зник групи з окремим застосуванням EGCG. Концентрацп ХС-ЛПДНЩ i ТАГ ютотно не в^з-нялися вiд результат груп з окремим введен-ням кверцетину та EGCG.
Рашше нами було показано ефективнiсть корекцп метаболiчних та структурних порушень пародонта за умов системного та мюцевого вве-дення ЛПС S. typhi при комбiнованому впливi кверцетину з EGCG, або кверцетину з SR 11302. За цих умов комбшування водорозчинноТ форми кверцетину з EGCG у бтьшш обмежуе в м'яких тканинах пародонта продукування супероксидного анюн-радикала, покращуе шдекс спряження конститутивних iзоформ NO-синтази, зменшуе активнють Т'Т iндуцибельнго iзоферменту, конце-нтрацш пероксинiтрит-iонiв i вторинних продук-^в ПОЛ, нiж це вiдбуваеться при окремому застосуванш цих препара^в [16]. Поеднане призначення водорозчинноТ форми кверцетину з ш-пбтором активацп AP-1 SR 11302, або шдукто-ром системи Keap1 / Nrf2 / ARE ешгалокатехш-3-галатом, при системному та мюцевому введены ЛПС S. typhi, за нашими даними, е бтьш ефек-
тивним засобом корекцп деполiмеризацiТ кола-генових i неколагенових K0Mn0HeHTiB opraHi4Horo матриксу пародонта, шж це вiдбуваeться при окремому застосуванш цих препара^в [17, 18]. Проте, згщно з результатами цього дослщження, позитивнi структурно-метаболiчнi змши у паро-донтi при застосуванш модуляторiв наведених редоксчутливих чинникiв транскрипци можуть бути пов'язанi не лише з вщновленням мiсцевих порушень, але i корекцieю показникiв СЗВ та за-гального вуглеводного обмiну, що попереджае хронiзацiю запального процесу в тканинах паро-донта.
Висновки
1. Застосування водорозчинноТ форми кверцетину разом з шпб^ором активацп AP-1 SR 11302, або шдуктором системи Keap1 / Nrf2 / ARE етгалокатехш-3-галатом, при системному та мюцевому введены лшополюахариду S. typhi бiльш ефективно попереджае утворення маркеру системно!' запальноТ вiдповiдi - церулоплаз-мшу, вторинних продуктiв пероксидного окис-нення лт^фв у кровi щурiв та пщвищуе Т' антиок-сидантний потен^ал, нiж це вiдбуваеться при окремому застосуванш цих препара^в.
2. Комбшування водорозчинноТ форми кверцетину з шпбтором активацп AP-1 SR 11302, або шдуктором системи Keap1 / Nrf2 / ARE еш-галокатехш-3-галатом, при системному та мю-цевому введенш лшополюахариду S. typhi бтьш ефективно коригуе порушення вуглеводного обмшу (гiперiнсулiнемiю, шсулшорезистент-нiсть), нiж це вщбуваеться при окремому застосуванш препаратiв.
3. Призначення водорозчинноТ форми кверцетину разом з шпбтором активацп AP-1 SR 11302, або шдуктором системи Keap1 / Nrf2 / ARE етгалокатехш-3-галатом, при системному та мюцевому введены лшополюахариду S. typhi не виявляе суттевого синерпзму при корекцп ди-слшопротеТнеми.
.niTepaTypa
Ambili R, Janam P. A critique on nuclear factor-kappa B and signal transducer and activator of transcription 3: The key transcription factors in periodontal pathogenesis. J Indian Soc Periodontol. 2017 Sep-Oct;21(5):350-356.
Ljashenko LI, Denisenko SV, Kostenko VA. Rol' transkryptsiynoho yadernoho faktora kappa B u mekhanizmakh porushen' vil'noradykal'nykh protsesiv i dezorhanizatsiyi spoluchnoyi tkanyny parodonta za umov eksperymental'noho metabolichnoho syndrome [The role of transcription nuclear factor kB in mechanisms of free radical processes impairment and connective tissue disorganization in periodontium under modeled metabolic syndrome]. Aktual'ni problemy suchasnoyi medytsyny: Visnyk Ukrayins'koyi medychnoyi stomatolohichnoyi akademiyi. 2014;14(1):97-100. (Ukrainian).
Ma Q. Role of Nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401-426.
Yelins'ka AM, Shvaykovs'ka OO, Kostenko VO. Sources of production of reactive oxygen and nitrogen species in tissues of periodontium and salivary glands of rats under modeled systemic inflammation. Problemy ekologii ta medytsyny. 2017;21(3-4):51-54. Yelins'ka AM, Kostenko VO. Vplyv inhibitora faktora transkryptsiyi AP-1 na depolimeryzatsiyu bilkiv spoluchnoyi tkanyny parodonta shchuriv za umov systemnoyi zapal'noyi vidpovidi [Influence of AP-1 transcription factor inhibitors on the protein depolimerization in periodontal connective tissue of rats under systemic inflammatory response. Aktual'ni problemy suchasnoyi medytsyny: Visnyk Ukrayins'koyi medychnoyi stomatolohichnoyi akademiyi. 2018;18(2):335-339. (Ukrainian).
Yelins'ka AM, Shvaykovs'ka OO, Kostenko VO. Vplyv pirolidyndytiokarbamatu amoniyu na produktsiyu aktyvnykh form kysnyu i azotu v tkanynakh parodonta ta slynnykh zaloz shchuriv za umov systemnoho vvedennya lipopolisakharydu [Influence of ammonium pyrrolidine dithiocarbamate on the production of reactive oxygen and nitrogen species in tissues of periodontium and salivary glands in rats exposed to Salmonella typhi lipopolisaccharide]. Fiziol Zh. 2018;64(5):63-69. (Ukrainian) Yelins'ka AM, Akimov OYe, Kostenko VO. Role of AP-1 transcriptional factor in development of oxidative and nitrosative stress in periodontal tissues during systemic inflammatory response. Ukr Biochim J. 2019;91(1):80-85.
Yelins'ka AM, Kostenko VO. Vplyv vodorozchynnoyi formy kvertsetynu na dezintehratsiyu orhanichnoho matryksu parodonta shchuriv za umov systemnoho vvedennya lipopolisakharydu Salmonella typhi [Effect of a water-soluble form of quercetin on the disintegration of periodontal organic matrix in rats exposed to the systemic administration of salmonella typhi lipopolysaccharide]. Aktual'ni problemy suchasnoyi medytsyny: Visnyk Ukrayins'koyi medychnoyi stomatolohichnoyi akademiyi. 2019;19(1):56-60. (Ukrainian).
Yelins'ka AM, Shvaykovs'ka OO, Kostenko VO. Epigallocatechin-3-gallate prevents disruption of connective tissue in periodontium
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
and salivary glands of rats during systemic inflammation. Wiad Lek. 2018;71(4):869-873.
Yelins'ka AM, Starchenko II, Kostenko VO. Vplyv modulyatoriv redokschutlyvykh transkryptsiynykh chynnykiv na patomorfolohichni zminy parodonta shchuriv za umov systemnoyi zapal'noyi vidpovidi [Effect of modulators of redox-sensitive transcriptional transcription factors on morphological changes in periodontium of rats during system inflammatory response]. Aktual'ni problemy suchasnoyi medytsyny: Visnyk Ukrayins'koyi medychnoyi stomatolohichnoyi akademiyi. 2019;19(3):127-132. (Ukrainian).
Khmil' DO, Kostenko VO. Poyednanyy vplyv L-arhininu ta vodorozchynnoyi formy kvertsetynu na markery okysno-nitrozatyvnoho stresu v shkiri shchuriv za umov nadlyshkovoho nadkhodzhennya v orhanizm nitratu natriyu [Combined effect of L-arginine and water-soluble form of quercetin on markers of oxidative-nitrosative stress in skin of rats exposed to excessive sodium nitrate]. Fiziol Zh. 2017;63(6):53-59. (Ukrainian). Sun Y, Lin Z, Liu CH et al. Inflammatory signals from photoreceptor modulate pathological retinal angiogenesis via c-Fos. J Exp Med. 2017 Jun 5;214(6):1753-1767. Ramachandran B, Jayavelu S, Murhekar K, Rajkumar T. Repeated dose studies with pure Epigallocatechin-3-gallate demonstrated dose and route dependant hepatotoxicity with associated dyslipidemia.Toxicol Rep. 2016 Mar 5;3:336-345. Rogers JE, Li F, Coatney DD, Rossa C et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide-mediated
experimental bone loss model for aggressive periodontitis. J Periodontol. 2007 Mar;78(3):550-558.
Kaydashev IP, editor. Metody klinichnykh ta eksperymental'nykh doslidzhen' v medytsyni [Methods of clinical and experimental research in medicine]. Poltava; 2003. 320 p. (Ukrainian) Yelins'ka AM, Liashenko LI, Kostenko VO. Quercetin potentiates antiradical properties of epigallocatechin-3-gallate in periodontium of rats under systemic and local administration of lipopolisaccharide of Salmonella typhi. Wiad Lek. 2019;72(8):1499-1503.
Yelins'ka AM, Kostenko VO. Poyednana diya vodorozchynnoyi formy kvertsetynu ta inhibitora transkryptsiynoho chynnyka AP-1 na dezintehratsiyu orhanichnoho matryksu parodonta shchuriv za umov systemnoho ta lokal'noho vvedennya lipopolisakharydu [Co-effect produced by water-soluble form of quercetin and inhibitor of AP-1 transcription factor on disintegration of periodontium organic matrix in rats during systemic and local administration of Salmonella typhi lipopolysaccharide]. Aktual'ni problemy suchasnoyi medytsyny: Visnyk Ukrayins'koyi medychnoyi stomatolohichnoyi akademiyi. 2019;19(2):110-113. (Ukrainian). Yelins'ka AM, Kostenko VO. Synergistic effect of quercetin and epigallocatechin-3-gallate as a agents for correction of connective tissue disruption in rats' periodontium under systemic and local administration of lipopolisaccharide of Salmonella typhi. Problemy ekologii ta medytsyny. 2019;23(5-6):42-44.
Реферат
СОЧЕТАННОЕ ДЕЙСТВИЕ КВЕРЦЕТИНА И МОДУЛЯТОРОВ РЕДОКСЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА, УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО МЕТАБОЛИЗМА В КРОВИ КРЫС В УСЛОВИЯХ ВНУТРИБРЮШИННОГО И ВНУТРИДЕСНЕВОГО ВВЕДЕНИЯ ЛИПОПОЛИСАХАРИДА SALMONELLA TYPHI Елинская А.Н., Костенко В.А.
Ключевые слова: системный воспалительный ответ, острый гингивит, модуляторы редоксчувствительных транскрипционных факторов NF-kB и Nrf2, кверцетин, эпигаллокатехин-3-галлат, углеводный и липидный обмен.
В эксперименте на 70 белых крысах исследовано влияние водорастворимой формы кверцетина и модуляторов транскрипционных факторов AP-1 и Nrf2 на показатели системного воспалительного ответа (СВО), углеводного и липидного метаболизма в крови в условиях внутрибрюшинного и внутри-десневого введения липополисахарида (ЛПС) S. typhi. Животные были разделены на 7 групп: 1-я - ин-тактные; 2-я - после комбинированного системного и местного введения ЛПС - пирогенала; 3-я, 4-я и 5-я группы - животные, которым внутрибрюшинно вводили соответственно инъекции водорастворимого комплекса кверцетина с поливинилпирролидоном (корвитина) в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг в пересчете на кверцетин), ингибитора активации AP-1 SR 11302 (в дозе 1 мг/кг) и индуктора сигнального пути Keap1 / Nrf2 / антиоксидант-респонсивный элемент (ARE) эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG, в дозе 21,1 мг/кг) 3 раза в неделю, начиная с 30 суток воспроизведения СВО; 6-и 7-я группы крыс подвергались комбинированным воздействиям: кверцетин + SR 11302 и кверцетин + EGCG соответственно. Показано, что применение кверцетина вместе с SR 11302, или EGCG, при системном и местном введении липополисахарида S. typhi более эффективно предупреждает образование маркера СВО - це-рулоплазмина, вторичных продуктов пероксидного окисления липидов в крови крыс и повышает ее антиоксидантный потенциал, чем это происходит при отдельном применении этих препаратов. Комбинирование кверцетина с SR 11302, или EGCG, в условиях эксперимента более эффективно корригирует нарушения углеводного обмена (гиперинсулинемию, инсулинорезистентность), чем это происходит при отдельном применении препаратов, но не выявляет существенного синергизма при коррекции дислипопротеинемии.
2
5
6
7
8
9
BICHHK yKpaiHCbKa MeduHHa cmoM.amon.ozw.Ha aKodeMin.
Summary
COMBINED EFFECTS OF QUERCETIN AND MODULATORS OF REDOX SENSITIVE FACTORS ON THE INDICATORS OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE, CARBOHYDRATE AND LIPID METABOLISM IN RATS EXPOSED TO INTRAPERITONEAL AND INTRAGINGIVAL ADMINISTRATION OF SALMONELLA TYPHI LIPOPOLYSACCHARIDE Yelins'ka A.M., Kostenko V.O.
Key words: systemic inflammatory response, acute gingivitis, modulators of redox-sensitive transcription factors NF-kB and Nrf2, quercetin, epigallocatechin-3-gallate, carbohydrate and lipid metabolism.
The experiment on 70 white rats was designed to investigate the effects of a water-soluble form of quercetin and modulators of AP-1 and Nrf2 transcription factors on the blood indicators of the systemic inflammatory response (SIR), and carbohydrate and lipid metabolism under the conditions of intraperitoneal and intra-gingival administration of S. typhi lipopolysaccharide (LPS). The animals were divided into 7 groups: the 1st group consisted of intact rats; the 2nd group included animals exposed to combined systemic and local administration of LPS - pyrogenal; the 3rd, 4th and 5th groups included the animals who were respectively injected with water-soluble complex of quercetin and polyvinylpyrrolidone (corvitin) in a dose of 100 mg/kg (10 mg/kg in terms of quercetin), an inhibitor of activation of AP-1 SR 11302 (in a dose of 1 mg / kg) and Keapl / Nrf2 / antioxidant-responsive element (ARE) signaling pathway inducer epigallocatechin-3-gallate (EGCG, in a dose of 21.1 mg / kg) 3 times a week, starting on the 30th day since the experiment modeling. The 6th and 7th groups of the rats were subjected to combined effects of quercetin + SR 11302 and quercetin + EGCG, respectively. The study has demonstrated the combination of quercetin and SR 11302, or EGCG, in systemic and local administration of S. typhi lipopolysaccharide more effectively prevents the production of ceruloplasmin, a SIR marker, byproducts of lipid peroxidation in rats' blood, as well as increases its antioxidant potential compared to the separate application of these drugs. The combination of quercetin and SR 11302, or EGCG, under the experimental conditions has been found out to more effectively correct carbohydrate metabolism disorders (hyperinsuline-mia, insulin resistance) than this occurs under separate usage of the agents, but does not reveal significant synergism in the correction of dyslipoproteinemia.
DOI 10.31718/2077-1096.20.1.18 yflK 615.25:615.27:57.84
QpMoneHHO T.I., LUanoean O.M., KpueowanKa O.B.
AKTMBHICTb B KPOBI OEPMEHTIB AHTMOKCMflAHTHOrO 3AXMCTY AK MAPKEP HEQPOnPOTEKTOPHOI flll HATPI6BOI COAI nOflI-(2,5-flMriflPOKCMQEHIflEH)-4-TIOCyflbQOKMCflOTM
xapkibcbkupi haqiohanbhmm meflmmhmm yhibepcutet, m. xapkib
B cmammi HaeedeHO eu3HaveHHn aKmueHOcmi e Kpoei tyepMeHmie Kamana3u ma cynepoKCudducMyma3u rn MapKepie HetyponpomeKmopHoi dii npenapamy Hampieeoi coni noni-(2,5-duaidpoKcutyeHineH)-4-miocynbtyoKucnomu e yMoeax emиneнгnикoneeoгo u an'^eponoeoao гocmpoгo nowrndxeHHa HupoK ma aeHmaM'^uHoeoi Hetyponamii. B docnidxeHHi euKopucmoeyeanu 96 6inux cmameeo3pinux 6e3nopodHux He-niHiuHux mypie Macow 180-200 г. Modeni namonoaii HupoK y mypie eidmeopweanu згiднo 3 MemoduHHUMu pernMeHda^HMu M03 YKpaiHu. Bu3Ha^eHHa aKmueHocmi e Kpoei cynepoKCudducMyma3u ma Kamana3u eu-3Hananu cneKmpotyomoMempuwo cmaHdapmHUMu MemodaMu. BcmaHoeneHo, u(o e пamoгeнeзi emuneHa-nuкoneeoгo u an^eponoeoao гocmpoгo nowKodxeHHH HupoK ma aeHmaM'^uHoeoi Hetyponamii гpae 3HanHy ponb oKcudamueHuu cmpec, npo rnuu ceidnamb docmoeipHi 3MiHu e cucmeMi aнmuoкcuдaнmнoгo 3axucmy - npuaHNeHHa aKmueHocmi Knwnoeux tyepMeHmie cynepoKcudducMyma3u ma Kamana3u. BcmaHoeneHo, u(o e yMoeax гocmpoгo nowrndxeHHa docnidHuu npenapam Hampieea cinb noni-(2,5-diaidpoKcityeHi-neH)-4-miocynbtyoKucnomu Kpa^e 3a pocnuHHuu niKapcbKuu 3aci6 xotyimon 3 HetyponpomeKmopHow diew ma Ha pieHi aнmuгiпoкcaнma MeKcudona u aHmuoKcudaHma miompua3oniHa cnpune aKmuea^i poSomu tyepMeHmie aнmuoкcuдaнmнoгo 3axucmy cynepoKcudducMyma3u ma Kamana3u. Omxe, cynepoKcudducMyma3a ma Kamana3a Moxymb cnyгyeamu MapKepaMu HetyponpomeKmopHoi dii npenapamy Hampieea cinb noni-(2,5-diaidpoKcityeHi-neH)-4-miocynbtyoKucnomu. TaKox, HaeedeHe eu^e ceidnumb, u(o Hampieea cinb noni-(2,5-diaidpoKcityeHi-neH)-4-miocynbtyo Kucnomu nponennwnu aнmuгiпoкcaнmнi, aHmuoKcudaHmHi, ^monpome-KmopHi enacmueocmi e nepcneKmueHuM dna niKyeaHHa 3axeopweaHb HupoK.
KnrowBi onoBa: HaTpieBa cinb noni-(2,5-fliri,qpoKci$eHi-neH)-4-Tiocynb$oKMcno™, hmpkm, He$ponpoTeK|ifl, aHTMoKcwflaHTHMM 3axMcT, cynepoKCMflflMCMyTa3a, KaTana3a, aHTMOKCMflaHTHa gifl.
fiocnidxeHHn npoeedeHi e paMKax HfiP XapKiecbKoao Ha^oHanbHoao Medu^Hoao yHieepcumemy «EKcnepuMeHmanbHe oSfpyHmy-eaHHH HetyponpomeKmopHux enacmueocmeu niKapcbKux 3aco6ie cnewtyhHoi ma HecnewtyhHoi di'i npu namonoaii' HupoK» (№ dep-xpeecmpaw 0115U000234)
Tocrpe nowKOflweHHfl HupoK (rnH) e nomupe- naiierniB i go 60% naiieHTiB, ^o HaflxoflflTb y Big-hmm KniHMHMM cmhapomom, akmm noB'fl3aHMM 3 nig- flineHHfl iHTeHcuBHoi Tepanii [1]. 3a oiiHKaMM, no-BM^eHow 3axBop^BaHic™ i cMepTHic™ Ta 3ani- wuperncTb rnH cKnagae 6nu3bKo 20-200 xBopux nae npu6nM3Ho Big 5% go 10% rocniTani3oBaHMx Ha MinbfioH nonoBiK y BcboMy cBiTi Ta 6nu3bKo 2
