Научная статья на тему 'Поджелудочная железа как единый функционально взаимосвязанный орган'

Поджелудочная железа как единый функционально взаимосвязанный орган Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
5265
490
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА / ВНЕШНЕСЕКРЕТОРНАЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ / САХАРНЫЙ ДИАБЕТ / PANCREAS / EXTRA-SECRETORY PANCREATIC INSUFFICIENCY / DIABETES MELLITUS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Баранов С. А., Нечаев В. М.

Цель обзора: показать, что наряду с определенной морфологической обособленностью и функциональной самостоятельностью панкреатических островков и ацинарной ткани поджелудочной железы между ними существует тесная взаимосвязь.Основные положения: поджелудочная железа есть интегрированный, хорошо отлаженный орган, все компоненты которого тесно взаимосвязаны и, вероятно, взаимозаменяемы. Морфологическим субстратом этой единой эндокринно-экзокриннодуктальной оси являются интрапанкреатическая «портальная» система капилляров, ферментно-гормональная система и ультраструктурные особенности ациноостровковых клеток, что обеспечивает максимальную эффективность данного органа.Заключение: знание этих взаимоотношений очень важно, поскольку может быть использовано в клинической практике. Возможно, будущее в лечении внешнесекреторной панкреатической недостаточности и сахарного диабета принадлежит не трансплантации железы или ее фрагментов, а биотехнологическим методам.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

PANCREAS AS A SINGLE FUNCTIONALLY INTERRELATED ORGAN

Purpose of review: to demonstrate that in addition to the certain morphologic separation and functional independence of pancreatic islets and acinar tissue of the pancreas there is a strong interrelation between them.Major provisions: the pancreas is an integrated and robust organ, all components of which are closely interrelated and possible interchangeable. A morphologic substrate of this single endocrine-exocrine-ductal axis includes an intrapancreatic portal capillary system an enzyme and hormonal system and ultra-structural peculiarities of the acinar-islet cells, which ensures the maximum effectiveness of this organ.Conclusion: the knowledge of these interrelations is very important as it might be used in the clinical practice. It’s possible that the future in the therapy of the extra-secretory pancreatic insufficiency and diabetes mellitus belongs not to the gland or its fragments transplantation but to biotechnological methods.

Текст научной работы на тему «Поджелудочная железа как единый функционально взаимосвязанный орган»

10.21518/2079-701X-2017-148-151

С.А. БАРАНОВ, В.М. НЕЧАЕВ, к.м.н.

Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

КАК ЕДИНЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО ВЗАИМОСВЯЗАННЫЙ ОРГАН

Цель обзора: показать, что наряду с определенной морфологической обособленностью и функциональной самостоятельностью панкреатических островков и ацинарной ткани поджелудочной железы между ними существует тесная взаимосвязь. Основные положения: поджелудочная железа есть интегрированный, хорошо отлаженный орган, все компоненты которого тесно взаимосвязаны и, вероятно, взаимозаменяемы. Морфологическим субстратом этой единой эндокринно-экзокринно-дуктальной оси являются интрапанкреатическая «портальная» система капилляров, ферментно-гормональная система и ультраструктурные особенности ациноостровковых клеток, что обеспечивает максимальную эффективность данного органа. Заключение: знание этих взаимоотношений очень важно, поскольку может быть использовано в клинической практике. Возможно, будущее в лечении внешнесекреторной панкреатической недостаточности и сахарного диабета принадлежит не трансплантации железы или ее фрагментов, а биотехнологическим методам.

Ключевые слова: поджелудочная железа, внешнесекреторная панкреатическая недостаточность, сахарный диабет. S.A. BARANOV, V.M. NECHAEV, PhD in medicine

Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of Russia PANCREAS AS A SINGLE FUNCTIONALLY INTERRELATED ORGAN

Purpose of review: to demonstrate that in addition to the certain morphologic separation and functional independence of pancreatic islets and acinar tissue of the pancreas there is a strong interrelation between them.

Major provisions: the pancreas is an integrated and robust organ, all components of which are closely interrelated and possible interchangeable. A morphologic substrate of this single endocrine-exocrine-ductal axis includes an intrapancreatic portal capillary system an enzyme and hormonal system and ultra-structural peculiarities of the acinar-islet cells, which ensures the maximum effectiveness of this organ.

Conclusion: the knowledge of these interrelations is very important as it might be used in the clinical practice. It's possible that the future in the therapy of the extra-secretory pancreatic insufficiency and diabetes mellitus belongs not to the gland or its fragments transplantation but to biotechnological methods.

Keywords: pancreas, extra-secretory pancreatic insufficiency, diabetes mellitus.

Поджелудочная железа является уникальнейшим органом человека, так как она является единственной железой в организме человека, обладающей экзокринной и эндокринной функцией.

Экзокринная часть поджелудочной железы представляет собой сложную альвеолярно-трубчатую железу, разделенную на дольки тонкими соединительнотканными перегородками. Структурно-функциональной единицей экзокринной части является ацинус. Он включает в себя секреторный отдел и вставочный проток. Секреторный отдел образован 8-12 плотно прилежащими друг к другу ацинозными клетками (экзокринными панкреацитами) конической формы, обращенными основанием (лежащим на общей базальной мембране) наружу, а вершинами к центру, и несколькими мелкими протоковыми центроаци-нозными эпителиоцитами. Снаружи панкреатические ацинусы окружены тонкой прослойкой рыхлой соединительной ткани, в которой расположены кровеносные капилляры, нервные волокна и небольшие скопления нейронов (ганглии).

Ацинарные клетки синтезируют и выделяют в полость ацинуса белковый секрет, 98% которого составляют ферменты. Вода и электролиты, преимущественно гидрокарбонаты, секретируются центроацинарными клетками, выстилающими междольковые и внутридольковые протоки, и центральными ациноцитами, образующими стенку вставочного отдела протока. Синтез ферментов в ациноз-

ных клетках происходит постоянно. Даже в покое (при голодании) ферменты выделяются в систему протоков поджелудочной железы.

Панкреатические ферменты подразделяются на ами-лолитические - амилаза, липолитические - липаза, фос-фолипаза А, холинэстераза, протеолитические - эндопеп-тидазы (трипсин, химотрипсин, эластаза), экзопептидазы (карбоксипептидаза) нуклеолитические ферменты (рибо-нуклеаза, дезоксирибонуклеаза) и каллекриин.

Амилаза и липаза выделяются поджелудочной железой в активном виде. Липаза не вызывает лизис клеток, поскольку гидролизует триглицериды только в эмульгированном состоянии на поверхности жировых капель. Эмульгированию жиров до мелких капель способствуют желчные кислоты, но они тормозят активность липазы. Восстанавливает ее колипаза, содержащаяся в соке поджелудочной железы. Колипаза образует комплекс с панкреатической липазой. В образовании этого комплекса участвуют соли жирных кислот. Колипаза способствует абсорбции липазы на слизистой оболочке тонкой кишки, повышая ее активность в зоне щеточной каемки.

Трипсин, химотрипсин, эластаза и карбоксипептидаза вырабатываются ацинарными клетками поджелудочной железы в виде функционально неактивных предшественников. Первоначально происходит превращение трипси-ногена в трипсин в тонкой кишке под действием фермента энтерокиназы, секретируемой клетками кишечного

эпителия. Показано, что энтероциты синтезируют и транс-лоцируют на мембрану своих микроворсинок проэнтеро-киназу, превращающуюся в активную форму под действием другого кишечного фермента - дуоденазы.

Эндокринная часть железы существует в виде: 1) отдельных эндокринных клеток, 2) небольших ростков эндокринной ткани, 3) островков Лангерганса.

Панкреатические островки (островки Лангерганса) расположены среди панкреатических ацинусов и отделены от них едва различимой соединительнотканной прослойкой. Однако в ряде, случаев отмечено отсутствие, разделяющей базальной мембраны

Рассеянные и изолированные эндокринные клетки расположены в экзокринной части паренхимы и в эпителии протоков [1]. Подробные исследования, выполненные на поджелудочной железе взрослых крыс, показали, что все четыре главных типа панкреатических эндокринных клеток (то есть секретирующие глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатический полипептид) могут быть обнаружены как отдельные клетки, вкрапленные между протоковыми клетками [2]. У животных четыре типа островковых клеток распределяются по эпителию следующим образом: инсулин- и глюкагон-секретирующие клетки расположены равномерно вдоль всего протока, а количество РР- и соматостатин-секретирующих клеток постепенно увеличивается в дистальном направлении. Большинство этих эндокринных клеток относятся к «открытому типу», поскольку их апикальный полюс ориентирован в просвет протока. У человека отдельные секретирующие инсулин клетки, расположенные в протоках, составляют более 15% всех бета-клеток [3].

Ростки эндокринных клеток выявлены в поджелудочной железе взрослых крыс. Ростки состоят из небольших групп эндокринных клеток, связанных в основном со вставочными и внутридольковыми протоками. Эти группы содержат примерно по 20-25 клеток, расположенных непрерывно по оси протока. Одним своим краем они выступают за проток, другим же краем одна или две клетки примыкают к просвету протока и соединяются со смежными эпителиальными протоковыми клетками хорошо развитыми межклеточными переходами, обеспечивая тем самым дуктальную целостность. Ростки эндокринных клеток состоят преимущественно из инсулин-секретиру-ющих клеток. Небольшое количество глюкагон и сомато-статин-секретирующих клеток содержится в периферийной части самых крупных ростков. Соответственно, клетки, обращенные в просвет протоков, всегда являются бета-клетками. Их апикальный полюс содержит тот же обширный набор гранул, что и в отдельных эндокринных клетках, свидетельствуя об активном обмене с содержимым протоков. Сходная морфологическая картина, по всей видимости, существует и у людей [2, 4].

Панкреатические островки (островки Лангерганса) расположены среди панкреатических ацинусов и отделе-

ны от них едва различимои соединительнотканнои прослойкой. Однако в ряде случаев отмечено отсутствие разделяющей базальной мембраны. Тогда между эндокринными и экзокринными клетками наблюдаются соединения в виде десмосом, интердигитаций, плотных и щелевидных контактов. На этом основании предполагается, что клетки связаны друг с другом структурно и функционально.

В настоящее время известно пять типов клеток, входящих в состав панкреатических островков:

■ а-клетки, синтезирующие глюкагон, они составляют 15-20% общего количества клеточной массы,

■ р-клетки, синтезирующие инсулин и амилин, они составляют 65-80% общего количества клеточной массы,

■ Д-клетки, синтезирующие соматостатин, они составляют 3-10% общего количества клеточной массы,

■ PP-клетки, синтезирующие панкреатический полипептид, они составляют 3-5% общего количества клеточной массы,

■ £-клетки, синтезирующие грелин - «гормон голода», они составляют менее 1% общего количества клеточной массы.

Альфа- и дельта-клетки располагаются обычно по периферии островка, бета-клетки более крупные, находятся в центре островка.

В результате метаболизма арахидоновой кислоты в островках Лангерганса синтезируются простагландины и лейкотриены при участии циклооксигеназы и липоокси-геназы соответственно [4].

К настоящему времени накопилось множество фактов, свидетельствующих, что, несмотря на морфологическую и функциональную самостоятельность, существует тесная взаимосвязь между островками и ацинарной тканью. Установлено, что основные островковые гормоны регулируют ацинарную секрецию паракринным способом и/или истинно эндокринным через инсулоацинарную венозную портальную систему, соединяющую островки Лангерганса с окружающей ацинарной тканью.

Капиллярная внутриостровковая сеть имеет постоянное (векторное) направление кровотока от инсулин- к глюкагон- и далее к соматостатин-секретирующим клеткам. Наличие, инсулоацинарной портальной системы является одной из основ функционального взаимодействия экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы

Кровоток в поджелудочной железе имеет свои особенности, он направлен от островков к ацинарной ткани. Структура микроциркуляторного русла поджелудочной железы была названа J. Henderson [5] островково-экзо-кринной портальной системой. Прекапиллярные артерио-лы направляются к панкреатическим островкам, которые первыми получают артериальную кровь. Сразу же после вступления артериола распадается на капилляры, которые образуют своеобразный сосудистый клубочек. Кровь, оттекающая из островков и содержащая высокую концентра-

цию гормонов, попадает в капиллярную сеть экзокриннои ткани поджелудочной железы, а не непосредственно в панкреатические вены, что обеспечивает возможность влияния этих гормонов на экзокринную паренхиму.

Капиллярная внутриостровковая сеть имеет постоянное (векторное) направление кровотока от инсулин- к глюкагон- и далее к соматостатин-секретирующим клеткам [6]. Наличие инсулоацинарной портальной системы является одной из основ функционального взаимодействия экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы.

Основной секреторный продукт клеток панкреатических протоков есть богатая бикарбонатами жидкость. Секреция бикарбонатов осуществляется главным образом в центроацинарных и терминальных протоковых клетках, особенно в тех участках, которые контактируют с эндокринной тканью. Показательно, что при своем взаимодействии с эндокринной тканью протоки своими мельчайшими ответвлениями достигают центра островка и далее -его периферии, главным образом через центроацинарные клетки и мелкие внутридольковые протоки [3, 7]. Вероятно, поэтому определенное количество бикарбонат-секрети-рующих клеток находится под паракринным влиянием островковых клеток. Диффузный характер распределения островков, эндокринных ростков и отдельных эндокринных клеток по панкреатической паренхиме позволяет инсулину и другим гормонам проникать в протоковые клетки также классическим эндокринным образом. Мелкие островки расположены вблизи панкреатических протоков, анастомозируя своими выносящими сосудами с перидуктулярным сосудистым сплетением [8-10]. Помимо этого, в поджелудочной железе человека эндокринные ростки и отдельные вырабатывающие инсулин клетки, как правило, связаны с мелкими протоками. Считается, что они выделяют инсулин в ту же самую капиллярную сеть, которая кровоснабжает протоковые клетки [2, 5].

Имеются достоверные данные о том, что в поджелудочной железе, взрослого человека островки и протоки связаны между собой. Это подтверждается тем, что при выделении островков человека в них всегда обнаруживается определенное, количество (20-60%) протоковых клеток

По данным световой и электронной микроскопии, существуют контакты между островками и центроацинар-ными/дуктулярными клетками [3]. В поджелудочной железе крыс по меньшей мере у трех островков из четырех есть многогранные связи с протоковой системой. Кроме того, почти все островки, каким-либо образом связанные с системой протоков, находятся в контакте с центроацинарными и/или мелкими внутридольковыми протоками. Эти связи главным образом затрагивают глю-кагон- и соматостатин-секретирующие клетки, поскольку они расположены ближе к периферии островков. Однако в некоторых случаях (6% островков) протоки пронизыва-

ют островки, устанавливая обширные контакты с бета-клетками. Установлено, что половина островков расположена в непосредственной близости от протоков. Но лишь 1,3% островков интимно контактирует с протоками [11]. С другой стороны, имеются достоверные данные о том, что в поджелудочной железе взрослого человека островки и протоки связаны между собой. Это подтверждается тем, что при выделении островков человека в них всегда обнаруживается определенное количество (20-60%) протоковых клеток [12].

Установлено, что соматостатин обладает непосредственным ингибирующим эффектом на протоковые клетки, на клетки островков и экзокринную секрецию. Он угнетает как базальную, так и стимулированную панкреатическую секрецию

В поджелудочной железе, кроме экзокринных и эндокринных клеток, существует особый тип клеток - ациноо-стровковые, которые располагаются среди экзокринной ткани вблизи панкреатических островков и характеризуются особо высокой активностью окислительных энзимов цикла Кребса - сукцинатдегидрогеназы, НАДН-дегидро-геназы, высокими показателями энергетического и белкового обмена [13]. Эти клетки имеют ультраструктурные признаки, свойственные эндокринному и экзокринному типам клеток, одновременно синтезируя гормоны и пищеварительные ферменты. Особенностью этих клеток с промежуточной экзокринно-эндокринной морфологией является наличие гранул двух типов - крупных зимогенных и мелких, характерных для островковых клеток, эидоплазма-тического ретикулума двух типов - шероховатого и гладкого, митохондрий - крупных, свойственных экзокринным клеткам, и мелких, типичных для островковых клеток. Экзокринные гранулы этих клеток располагаются в апикальных отделах, и их содержимое выделяется в просвет центрацинозных протоков. Эндокринные гранулы находятся в примыкающих к капиллярам базальных отделах, и их содержимое попадает непосредственно в кровь. По представлениям целого ряда исследователей, при определенных функциональных состояниях ациноостровковые клетки могут переходить в ацинарные или островковые [14].

Доказано, что все главные островковые гормоны в определенных количествах постоянно присутствуют в панкреатическом соке [15]. Физиологическое значение экзокринной островковой секреции до сих пор не установлено. Одной из точек приложения островковых гормонов может быть кишечный эпителий, имеющий рецепторы к инсулину на своей щеточной кайме.

Установлено, что взаимосвязь между эндокринной и экзокринной частью поджелудочной железы осуществляется через ферментно-гормональную систему. Гормоны, вырабатываемые островковыми клетками, оказывают влияние на функцию ацинарных клеток.

Инсулин влияет на внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы, усиливая эффекты ацетилхолина,

секретина и панкреозимина. Инсулин обладает прямым стимулирующим действием на жидкую панкреатическую секрецию и синтез панкреатических ферментов, особенно амилазы. Кроме того, инсулин значительно повышает активность Na+/Ca2+-насоса в протоковых клетках. Инсулин стимулирует рост ацинарных клеток через специальный рецептор ^1, оказывая трофическое влияние на экзокринную ткань ПЖ. Гипоинсулинемия ингибирует рост ацинарных клеток и синтез панкреатических энзимов [2]. Трофическим и стимулирующим влияниям инсулина особенно подвержены ацинарные клетки, расположенные близко к островкам (ациноостровковые клетки). Инсулин усиливает высвобождение ферментов, особенно амилазы, в ответ на воздействие секретина, холецистоки-нина, ацетилхолина в изолированных ацинусах ПЖ [16].

Глюкагон обладает преимущественно ингибирующим эффектом на панкреатические ацинарные и протоковые клетки. Спустя 18 часов после инъекции глюкагона крысам ацинусы теряли до 90% зимогенных гранул, а через три недели инъекций вместе с исчезновением гранул наблюдалась атрофия экзокринной части поджелудочной железы. У человека, после введения глюкагона, отмечается снижение объема панкреатического сока, бикарбонатов, содержания белка и амилазы [17, 18].

Установлено, что соматостатин обладает непосредственным ингибирующим эффектом на протоковые клетки, на клетки островков и экзокринную секрецию. Он угнетает как базальную, так и стимулированную панкреатическую секрецию. Действие соматостатина осуществляется через рецепторы клетки, связываясь с G-белками, он активирует два их подтипа - Gia1 и Gia2. Эти белки влияют на ионные каналы, способствуя гиперполяризации мембран клеток и снижению уровня кальция [13].

Относительно панкреатического полипептида, выделяемого РР-клетками, указывается, что он не действует на эндокринные клетки, но способен тормозить секрецию ферментов, бикарбонатов и жидкости, при этом увеличивает синтез ДНК в панкреатических ацинарных клетках.

Вектор этих эффектов направлен не только от островков к ацинусам: важные взаимодействия осуществляются также и между самими островковыми клетками. Например, соматостатин значительно угнетает выброс инсулина и глюкагона, инсулин тормозит секрецию глюкагона и соматостатина, глюкагон повышает секрецию последних двух гормонов. В свою очередь, панкреатические ацинарные клетки также обладают выраженным, хотя и косвенным эффектом на функцию островковых клеток. Например, у пациентов с экзокринной панкреатической недостаточностью снижена толерантность к глюкозе из-за того, что островки вырабатывают мало инсулина в ответ на прием пищи, хотя и обладают способностью к нормальной функции. Если малдигестия устранена посредством адекватной заместительной терапии, выброс инсулина и, следовательно, толерантность к глюкозе нормализуются [4].

Амилин угнетает секрецию инсулина и глюкагона, стимулирует высвобождение соматостатина, а также образование фибрилл амилоида, которые, накапливаясь внутриклеточно, способствуют уменьшению количества бета-клеток посредством апоптоза. Грелин действует на рецепторы клеток поджелудочной железы, ингибируя секрецию инсулина, вызванную глюкозой [18-20].

Следовательно, поджелудочная железа есть интегрированный, хорошо отлаженный орган, в котором все компоненты функционально связаны между собой и, вероятно, взаимозаменяемы. В поджелудочной железе существует единая эндокринно-экзокринно-дуктальная система, обеспечивающая максимальную функциональность данного органа. Знание этих взаимоотношений очень важно и может быть использовано при рассмотрении клинических аспектов различных заболеваний поджелудочной железы. Возможно, будущее в лечении сахарного диабета и внешнесекреторной недостаточности принадлежит не трансплантации железы или ее фрагментов, а биотехнологическим методам. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Pandiri AR. Overview of exocrine pancreatic pathobiology. Toxicol Pathol, 2014, 42(1): 207-16.

2. Bertelli E, Regoli M, Orazioli D, Bendayan M. Association between islets of Langerhans and pancreatic ductal system in adult rat. Where endocrine and exocrine meet together? Diabetologia, 2001, 44: 575-584.

3. Bouwens L, Pipeleers DG. Extra-insular beta cells associated with ductules are frequent in adult human pancreas. Diabetologia, 1998, 41: 629-633.

4. Van Suylichem PTR, Wolters GHJ,Van Schilfgaarde R. Peri-insular presence of collagenase during islet isolation procedures. J Surg Res, 1992, 53: 503-509.

5. Henderson JR, Daniel PM, Fraser PA. The pancreas as a single organ: the influence of the endocrine upon the exocrine part of the gland. Gut, 1981, 22(2): 158-167.

6. Stagner JI, Samols E. The vascular order of islet cellular perfusion in the human pancreas. Diabetes, 1992, 41: 93-97.

7. Ouilichini E, Haumaitre C. Implication of epige-netics in pancreas development and disease.

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2015, 29(6): 883-98.

8. Shih HP, Wang A, Sander M. Pancreas organogenesis: from lineage determination to morphogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol, 2013, 29: 81-105.

9. Benitez CM, Goodyer WR, Kim SK. Deconstructing pancreas developmental biology. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 1: 4(6).

10. Burcelin R, Thorens B. Evidence that extrapan-creatic GLUT2-dependent glucose sensors control glucagon secretion. Diabetes, 2001, 50: 1282-1289.

11. Watanabe T, Yaegashi H, Koizumi M, Toyota T Takahashi T. Changing distribution of islets in the developing human pancreas: a computerassisted three-dimensional reconstruction study. Pancreas, 1999, 18: 349-354.

12. Keymeulen B, Ling Z, Gorus FK, Delvaux G, Bouwens L, Grupping A, Hendrieckx C. et al. Implantation of standardized beta-cell grafts in a liver segment of IDDM patients: graft and recipient characteristics in two cases of insulin-independence under maintenance immunosuppression for prior kidney graft. Diabetologia, 1998, 41: 452-459.

13. Bendayan M. Presence of endocrine cells in pancreatic duct. Pancreas, 1987, 2: 393-397.

14. Яглов В.В., Яглова Н.В. Актуальные проблемы биологии ациноостровковых клеток поджелудочной железы. Вестник Российской академии медицинских наук, 2010, 7: 28-35.

15. Можейко Л.А. О гетерогенности экзокринного отдела поджелудочной железы и его физиологических резервах. Журнал ГрГМУ, 2009, 4: 66-69.

16. Shah AU et al. Cyclic AMP accelerates calcium waves in pancreatic acinar cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008, 294: 1328-1334.

17. Konturek SJ, Tasler J, Obulowicz W. Characteristics of inhibition of pancreatic secretion by glucagon. Digestion, 1974, 10: 138-149.

18. Chandra R, Liddle RA. Modulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion. Curr Opin Gastroenterol, 2013, 29(5): 517-22.

19. Schmitz O, Brock B, Rungby J. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes. Diabetes, 2004, 53(Suppl 3): 233-238.

20. Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Секреция грелина у больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни. Хирургия, 2011, 10: 39-42.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.