CC BY
57
шарова Е. В. Качество жизни как критерий эффективности лечения // Иероглиф. -2005. — Т. 8, № 27. — С. 1035-1038.
20. Румянцев А. Г., Володин Н. Н., Касаткин В. Н. и др. Междисциплинарная комплексная реабилитация детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями //
Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. — 2015. — № 4 (21). — С. 15-39.
21. Armstrong G. T., Chen Y., Yasui Y. et al. Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer [Electronic resource] // NEJM. — 2016. — URL: 10.1056/ NEJMoa1510795.
ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28.
Крутикова Надежда Юрьевна, д. м. н., доцент кафедры поликлинической педиатрии; адрес: г. Смоленск, ул. Твардовского, д. 22а, кв. 108; тел. 21-40-14; e-mail: krutnad@mail.ru
Тихонова Ольга Андреевна; адрес: г. Смоленск, ул. М. Жукова, д. 15, кв. 28; тел. 21-40-00; e-mail: olya.tikhonova.sm@gmail.com
УДК 616.831.9-002.4
ПОДОСТРАЯ НЕКРОТИЗИРУЮЩАЯ ЭНЦЕФАЛОМИОПАТИЯ (СИНДРОМ ЛИ). МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ В ПРАКТИКЕ НЕВРОЛОГА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
Розенфельд О. В. 1, Смирнов Д. С. 1, Погребняк Д. Г. 2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия Ключевые слова: синдром Ли, митохондриальные болезни, дети
SUBACUTE NECROTIZING ENCEPHALOMYOPATHY (LEIGH SYNDROME). MITOCHONDRIAL PATHOLOGY IN THE PRACTICE OF A NEUROLOGIST (CLINICAL CASE)
Rozenfeld O. V. 1, Smirnov D. S. 1, Pogrebnyak D. G. 2
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Keywords: Leigh syndrome, mitochondrial diseases, children
Актуальность. Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) — наследственное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется ранним началом и неуклонным прогрессированием неврологических нарушений. Впервые данное состояние было описано в 1951 г английским психиатром Денисом Ли, который определил его как наследственный вариант энце-фаломиелопатии. Дальнейшие исследования показали, что синдром Ли является крайне гетерогенным состоянием с точки зрения
этиологии — его причиной становятся дефекты множества генов, расположенных на ау-тосомах, Х-хромосоме и митохондриальной ДНК. По этой причине механизм наследования заболевания может быть (в зависимости от характера мутации) аутосомно-рецессив-ным, сцепленным с полом или митохондри-альным. Из-за разнообразия генетических дефектов, являющихся причиной синдрома Ли, различается и половое распределение этого состояния, однако, по мнению многих врачей-генетиков, в целом можно считать, что оно в равной степени поражает как маль-
чиков, так и девочек. Встречаемость его составляет ориентировочно 1 случай на 3436 тыс. новорожденных [6, 13, 14, 16].
Выделяют несколько ключевых ферментов, дефицит которых лежит в основе развития фенотипа подострой некротизирующей энцефаломиопатии Ли:
• пируватдегидрогеназный комплекс (Е1-а-компонент);
• пируваткарбоксилаза;
• I комплекс дыхательной цепи (НАД-ко-энзим Q-редуктаза);
• IV комплекс дыхательной цепи (цито-хромоксидаза).
Установлено, что аутосомно-рецессивные формы синдрома Ли могут быть обусловлены дефектом пируваткарбоксилазы, а также ядерно кодируемых субъединиц I и IV комплексов дыхательной цепи. Х-сцепленно рецессивно наследуемые формы связаны с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса. Митохондриально наследуются формы болезни, сочетающиеся с присутствием в тканях больного точковой митохондри-альной мутации. Мутация затрагивает 6-ю субъединицу АТФазы, являющейся важным ферментом окислительного фосфорилиро-вания. Наиболее часто мутация встречается в нуклеотиде 8993 митохондриальной ДНК в виде замены тимина на гуанин или цито-зин. У некоторых больных была обнаружена мутация в нуклеотиде 9176 того же митохон-дриального гена. Считается, что синдром Ли представляет собой один из наиболее тяжелых фенотипов митохондриальных энцефа-ломиопатий, который развивается в случае присутствия мутантной ДНК в подавляющем большинстве митохондрий. Показано, что в тканях больного организма (скелетных мышцах, фибробластах, лейкоцитах) от 70 до 95 % митохондриальной ДНК несет точ-ковую мутацию. По данным литературы, наиболее частой причиной синдрома Ли являются мутации в генах АТФазы 6 (митохон-дриальная ДНК) и SURF1 (ядерная ДНК). У матерей больных детей число мутаций в тканях составляет от 10 до 70 % [1-3, 12, 19-22].
Патогенез заболевания связан с дефицитом одного или нескольких ферментов энергетического метаболизма, нарушением
образования энергии в клетках, развитием и нарастанием лактат-ацидоза. Первые признаки синдрома Ли появляются обычно в возрасте 1-3 лет. Однако известны случаи манифестации болезни в 2-4-недельном и в 6-7-летнем возрасте. Вначале развиваются неспецифические нарушения: задержка психомоторного развития, снижение аппетита, эпизоды рвоты, дефицит массы тела. Затем присоединяются и усугубляются признаки поражения нервной системы: изменение мышечного тонуса в виде мышечной гипотонии, которая может сменяться дисто-нией с переходом в гипертонус, тонико-кло-нические и миоклонические судорожные приступы, тремор конечностей, хореоатетоз, расстройство координации, снижение сухожильных рефлексов, вялость, сонливость, респираторный дистресс-синдром. Церебральная нейродегенерация носит прогрессирующий характер. Нарастают симптомы пирамидной и экстрапирамидной недостаточности, нарушается акт глотания [6, 18]. Нередко наблюдают такие изменения органа зрения, как птоз, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов, реже пигментная дегенерация сетчатки. Иногда развивается гипертрофическая кардиомиопатия, появляются эпизоды тахипноэ [4-6, 8-10, 17].
У большинства детей заболевание имеет хроническое или подострое медленно прогрессирующее течение, которое приводит к летальному исходу через несколько лет после начала заболевания. Редко заболевание протекает по типу острой энцефалопатии. При быстром течении (несколько недель или дней) смерть наступает в результате паралича дыхательного центра. При биохимическом исследовании крови выявляют лак-тат-ацидоз с повышением уровня молочной и пировиноградной кислот в крови и ликво-ре, а также увеличение содержания аланина в крови и моче. Также может быть повышен уровень кетоновых тел в биологических жидкостях. В моче выявляют повышенную экскрецию органических кислот: молочной, фумаровой и других метаболитов цикла Кребса. Может снижаться уровень общего карнитина в тканях.
На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) выявляется фокальная эпилептическая актив-
ность. По данным магнитно-резонансного исследования головного мозга обнаруживают расширение желудочков мозга, двустороннее поражение мозга, кальцификацию базальных ганглиев (хвостатого ядра, скорлупы, черной субстанции, бледного шара). Можно также выявить атрофию больших полушарий и вещества мозга. При морфологическом исследовании обнаруживают грубые изменения ткани головного мозга: симметричные области некроза, демиели-низации и губчатой дегенерации преимущественно в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва. Гистологическая картина включает кистозное перерождение мозговой ткани, астроцитарный глиоз, гибель нейронов, пролиферацию капилляров, увеличение количества митохондрий в клетках. В скелетных мышцах — накопление липидных включений, снижение гистохимической реакции на I, IV комплексы дыхательной цепи, суб-сарколемное скопление митохондрий, аномальные митохондрии с дезорганизацией крист. Феномен «рваных» (шероховатых) красных волокон (RRF — "ragger" red fibres) часто не характерен. При исследовании ми-тохондриальных ферментов энергетического обмена в различных тканях (мышцах, фибро-бластах, лейкоцитах) обычно обнаруживается снижение активности пируватдегидроге-назного комплекса или цитохромоксидазы (наиболее часто), иногда — пируваткарбок-силазы или I комплекса дыхательной цепи [3, 6, 12].
Таким образом, основными критериями диагноза подострой некротизирующей энцефаломиопатии (синдрома Ли), наряду с клиническими данными, являются: симметричное поражение базальных ганглиев (по данным магнитно-резонансной томографии), спонгиозная дегенерация среднего мозга и базальных ганглиев (по материалам аутопсии) [15, 23, 24].
К сожалению, до последнего времени не разработано эффективное лечение мито-хондриальных болезней. В основном применяются препараты — переносчики электронов в дыхательной цепи митохондрий, различные ко-факторы, антиоксиданты, высокие дозы витаминов — тиамин и его про-
изводные, биотин, липоевая и никотиновая кислоты, Ь-карнитин и коэнзим Q10 [7, 11]. Указанные лекарственные средства почти всегда приводят к улучшению состояния пациентов, но это улучшение, как правило, временное.
Клинический случай. В качестве иллюстрации синдрома Ли приводим выписку из истории болезни пациента О. З., 4 лет.
Из анамнеза: ребенок от I беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, маловодия, хронической внутриутробной гипоксии плода, роды срочные с медикаментозной стимуляцией, самостоятельные, быстрые. При рождении вес — 3600 г, рост — 53 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. УЗИ головного мозга при рождении — без патологии. Ребенок был выписан из роддома домой с диагнозом: Физиологическая желтуха, доношенный новорожденный, угрожаемый по перинатальной энцефалопатии и внутриутробной инфекции. Раннее психомоторное развитие на первом году жизни: голову удерживает с 1 месяца, сидит с 5 месяцев, пошел с опорой в 8 месяцев. Из перенесенных заболеваний: частые ОРВИ; острый обструк-тивный бронхит в 1 год 6 месяцев, в 1 год 10 месяцев — правосторонняя верхнедолевая пневмония, в 1 год 11 месяцев — об-структивный бронхит, эшерихиоз О55, энтероколит средней степени тяжести, повторно обструктивный бронхит в 2 года 1 месяц, правосторонняя пневмония в 3 года 1 месяц, в возрасте 3 лет 2 месяцев установлена тра-хеостома (в дальнейшем деканюляция ребенку уже была не показана), на фоне которой практически непрерывные трахеобронхиты, фарингиты.
Семейный анамнез: братья бабушки со стороны отца мальчика развивались с задержкой — начали ходить около 3 лет. В возрасте 1 год 4 месяца впервые активно обратились к неврологу по поводу задержки в развитии — самостоятельной ходьбы без опоры не было, речевая функция ниже возрастной нормы (5-6 слов). С рождения отмечалась деформация грудной клетки. В неврологическом статусе было отмечено значительное снижение мышечного тонуса, преимущественно в нижних конечностях, снижение ахилловых рефлексов на фоне
оживления других сухожильных рефлексов и патологический синдром Бабинского с двух сторон. Проводилось лечение ноотропными препаратами, витаминами, клинического эффекта от лечения мама не отмечала.
Впервые обследован стационарно и получил лечение в условиях неврологического отделения в возрасте 2 лет — ребенок без опоры не ходил, отсутствовала фразовая речь, произносил отдельные простые слова. Проведено обследование: тесты на дефекты обмена — глицинурия, глюкозурия, гемогло-бинурия. Осмотрен генетиком: рекомендовано обследование в медико-генетическом центре. УЗИ органов брюшной полости: ге-патомегалия, увеличение мезентериальных лимфатических узлов. По результатам обследования выставлен диагноз: задержка моторного и психоречевого развития. Исключить болезни из группы нарушения обмена веществ. В возрасте 2 года 1 месяц с помощью энзимодиагностики в лаборатории наследственных болезней обмена веществ медико-генетического научного центра г. Москвы был исключен мукополисахаридоз 1-го типа.
В дальнейшем состояние ребенка постепенно ухудшалось, снизилась двигательная активность, перестал вставать на ноги, в 2 года 3 месяца появился тремор в кистях рук, стал хуже фиксировать взгляд на предметах. После курса ноотропной терапии отметили небольшое улучшение состояния — стал ходить с поддержкой за обе руки, широко расставляя ноги, тремор конечностей стал менее выражен.
В 2 года 6 месяцев проведена магнитно-резонансная томография головного мозга: на серии томограмм на уровне задних отделов моста и медиальных отделов червя и передних отделов ножек мозга симметрично визуализируются небольшие зоны и два округлых очага до 3 мм в диаметре с измененным МР-сигналом, без перифокального отека и признаков объемного воздействия, большие желудочки несколько расширены. Заключение: картина дисмиелогенного (дегенеративного?) процесса на уровне стволовых структур. Начальная внутренняя гидроцефалия.
Ухудшение самочувствия в возрасте в 2 года 7 месяцев, на фоне длительной еже-
дневной инсоляции (ребенок ежедневно был на пляже) появилась выраженная вялость, практически не шевелится, постоянно лежал, затем дыхание стало поверхностным, учащенным, на несколько секунд стали появляться остановки дыхания. Был госпитализирован в реанимационное отделение, на искусственной вентиляции легких находился в течение 1,5 месяцев, попытки самостоятельного дыхания заканчивались остановкой дыхания, в связи с чем ребенку была наложена трахеостома, затем проведена деканюля-ция, восстановлено самостоятельное дыхание, отмечено появление в неврологическом статусе горизонтального и вертикального нистагма. Диагноз при выписке — миатони-ческий синдром, нельзя исключить митохон-дриальное заболевание, вариант нарушения обмена.
В возрасте 2 лет 10 месяцев для уточнения диагноза ребенок направлен в НИИ педиатрии и детской хирургии г. Москвы, где по результатам ДНК-диагностики и был верифицирован диагноз подострой некро-тизирующей энцефаломиопатии Ли с непрерывным прогредиентным течением, выраженной задержкой психомоторного и речевого развития, миопатическим и атак-тическим синдромами. Ниже представлены результаты проведенного обследования.
Клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, электролиты крови — в пределах нормы.
Исследование биоэнергетического обмена от 16.09.2010 — повышение уровня молочной кислоты от 2,39 до 3,62 ммоль/л (норма 1,0—1,7 ммоль/л), лактат крови 4,06 мМ/л (норма 0,50-2,2 мМ/л).
Комплексный анализ аминокислот и ацил-карнитина в крови от 21.09.2010 — в соответствии с нормой.
Электронейромиография (ЭНМГ)
от 26.11.2009 — полученные изменения могут свидетельствовать о первичном поражении мышц со вторичным поражением аксона.
Электроэнцефалограмма от 15.09.2010 — общемозговые нарушения в виде диффузной тета-активности 4,5-5 Гц, очаговых изменений и эпилептиформной активности не зарегистрировано.
УЗИ органов брюшной полости и почек от 17.09.2010 — увеличение поджелудочной железы. Спленомегалия. Утолщение паренхимы почек. Правосторонний нефроптоз.
ЭКГ от 21.09.2010 — синусовая тахикардия на фоне плача ребенка с ЧСС 136-140 в минуту. ЭхоКГ от 22.09.2010 — дисфункция митрального клапана.
Окулист от 23.09.2010 — частичная атрофия обоих зрительных нервов. Гиперметро-пия слабой степени.
ДНК-диагностика от 15.09.2010 — обнаружена частая мутация в гене Surf1 (845delCT) в гомозиготном состоянии. Диагноз «Синдром Ли» подтвержден моле-кулярно-генетически.
После выписки из стационара в течение трех месяцев состояние ребенка оставалось стабильным. Затем вновь ухудшение состояния ребенка (в возрасте 3 года 1 месяц) — стал вялым, отказывался от еды, появились апноэ, в связи с чем госпитализирован в отделении реанимации и интенсивной терапии, взят на ИВЛ в связи с апноэ — в течение 1,5 месяцев, проведена трахеостомия. В дальнейшем ребенок являлся конюленоси-телем, затем имел место длительный период реабилитации в условиях неврологического отделения: непрерывные курсы коэнзима Q, никотинамида, рибофлавина, элькара, куде-сана, частые курсы ферментов и хофитола.
В течение следующего года ребенок лечился амбулаторно. Состояние оставалось стабильным с постепенным ухудшением в неврологическом статусе: нарастание выраженности мышечной гипотонии, снижение сухожильных рефлексов, при этом ахилловы рефлексы полностью угасли, усилился горизонтальный нистагм с ротаторным компонентом, при этом фиксация взгляда становилась непостоянной, постепенное снижение рефлексов с задней стенки глотки и мягкого нёба, ребенок не мог употреблять твердую пищу, практически полностью перестал удерживать голову, самостоятельно сидеть и садится, переворачивался и пытался ползать. С течением заболевания диагностирован распад речи, афония. Окулистом подтверждена частичная атрофия обоих зрительных нервов. Периодически отмечалось снижение аппетита, срыгивания, которые
чаще совпадали с появлением гнойного отделяемого из трахеостомы в периоды развития трахеобронхита.
Последняя госпитализация в стационар (отделение реанимации) в возрасте 4 лет 4 месяцев в связи с резким ухудшением состояния в течение недели, которое проявлялось в виде отказа от пищи (при этом охотно пил воду), отмечались ежедневные многократные рвоты и срыгивания. Стал редко мочиться малыми порциями, снизилась двигательная активность, появилась выраженная вялость, кожный зуд, в течение дня периодическое покраснение кожных покровов лица и туловища, эритема исчезала самостоятельно через 5-8 минут, субфебрильная температура тела. За время госпитализации больного в стационаре (на протяжении 10 дней) состояние продолжало ухудшаться: отказ от энте-рального питания, повышение температуры тела до фебрильных цифр, динамическая кишечная непроходимость, резкое снижение темпов диуреза, нарастание метаболических нарушений — ацидоз. Появились эпизоды апноэ, склонность к брадикардии, ребенок умер от остановки сердца.
Заключение. Таким образом, точная диагностика митохондриальных болезней представляет большие трудности. Клиническая картина не всегда полностью укладывается в рамки конкретного синдрома, что связано с выраженной генетической гетерогенностью (мутации нескольких ядерных генов и генов митохондриальной ДНК) и эффектом гетероплазии в случае мутаций мито-хондриальной ДНК. У обследованного нами пациента диагноз установлен через 1 год 6 мес. после появления первых симптомов, что говорит о сложности диагностики и отсутствии специфичности митохондриальных болезней в детской практике. Неспецифические проявления болезни на начальном этапе заболевания в виде задержки психомоторного развития, мышечной гипотонии не всегда позволяют заподозрить наследственное ней-рометаболическое заболевание из группы митохондриальных болезней. Постепенное нарастание неврологического дефицита — регресс приобретенных моторных и речевых навыков, появление атактического синдрома, офтальмопареза, нарастание миопатии,
отсутствие эффекта от проводимой терапии могут на основании клинических данных вызвать подозрение о митохондриальной патологии у ребенка. Однако окончательный диагноз можно установить только с помощью молекулярно-генетического исследования, что и было сделано в нашем случае.
На представленном клиническом примере нам хотелось бы подчеркнуть значение комплексного обследования больных с подозрением на наличие митохондриальных болезней. Такое обследование должно включать весь арсенал современных инструментальных и лабораторных методов диагностики.
Литература
1. Заболевания нервной системы у детей: пер. с англ. : в 2 т. / под общ. ред. А. А. Ско-ромца. — Москва: Изд-во Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. — Т. 1. — 568 с.
2. Загоскин П. П., Хватова Е. М. Мито-хондриальные болезни — новая отрасль современной медицины // Вопр. мед. химии. — 2002. — № 48. — С. 321-336.
3. Захарова Е. Ю. Болезни дыхательной цепи митохондрий: классификация, диагностика и лечение // Клин. генетика. — 2002. — № 1. — С. 4-10.
4. Кэннеди К. Клинические вопросы детской неврологии первого года жизни. — Москва: Информационная основа, 2010. — 327 с.
5. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ: справочное пособие для врачей. — Москва: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. — 79 с.
6. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: рук-во для врачей / под ред. П. А. Темина, Л. З. Казанцевой. — Москва: Медицина, 2001. — 432 с.
7. Николаева Е. А., Яблонская М. И., Барсукова П. Г. и др. Болезнь Лея, обусловленная мутацией гена SURF1: диагностика и подходы к терапевтической коррекции // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 2006. — № 2. — С. 27-31.
8. Педиатрия: нац. рук-во: в 2 т. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — Т. 1. ■ С. 231-233.
9. Петрухин А. С. Неврология детского возраста: учебник. — Москва: Медицина, 2004. — С. 414-416.
10. Сухоруков В. С. Очерки митохондри-альной патологии. — Москва: ИД «МЕД-ПРАКТИКА-М», 2011. — С. 60-68.
11. Феничел Д. М. Педиатрическая неврология. Основы клинической диагностики: пер. с англ. — Москва: Медицина, 2014. -С. 224-225.
12. Цыганкова П. Г., Михаилова С. В., Захарова Е. Ю. и др. Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене SURF1: клинические и молекулярно-генетические особенности // Журн. неврологии и психиатрии. — 2010. — № 1. — С. 25-32.
13. Barkovich A. J. Toxic and metabolic brain disorders // Pediatric Neuroimaging. — New York: Raven Press; 1995. — Р. 55-106.
14. Berger I., Hershkovitz E., ShaagA. et al. Mitochondrial complex I deficiency caused by a deleterious NDUFA11 mutation // Ann. Neurol. — 2008. — № 63. — P. 405-408.
15. Bonfante E., KoenigM. K., Adejumo R. B. et al. The neuroimaging of Leigh syndrome: case series and review of the literature // Pe-diatr. Radiol. — 2016. — № 46. — P. 443-451.
16. Darin N., Oldfors A., Moslemi A. R. et al. The incidence of mitochondrial enceph-alomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities // Ann. Neurol. — 2001. — № 49.
— P. 377-383.
17. Holmgren D., Wеhlander H., Eriksson B. O. et al. Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease; clinical course and car-diological findings // Eur. Heart. J. — 2003. — № 24. — P. 280-288.
18. Lake N. J., Bird M. J., Isohanni P. et al. Leigh syndrome: neuropathology and pathogenesis // J. Neuropathol. Exp. Neurol.
— 2015. — № 74. — P. 482-492.
19. Lake N. J., Compton A. G., Rahman S. et al. Leigh syndrome: One disorder, more than 75 monogenic causes //Ann. Neurol. — 2016. — № 79. — P. 190-203.
20. Moslemi A. R., Tulinius M., Darin N. et al. SURF1 gene mutations in three cases with Leigh syndrome and cytochrome c oxidase deficiency // Neurology. — 2003. — № 61. — P. 991-993.
21. Rahman S., Blok R., Dahl H. H. et al. Leigh et al. syndrome: clinical futures and biochemical and DNA abnormalities // Annals of neurology. — 1996. — Vol. 39, № 3. — P. 343-351.
22. Ruhoy I. S., Saneto R. P. The genetics of Leigh syndrome and its implications for clinical practice and risk management // Appl. Clin. Genet. — 2014. — № 7. — P. 221-234.
23. Scaglia F., Towbin J. A., Craigen W. J. et al. Clinical spectrum, morbidity, and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease // Pediatrics. — 2004. — № 114. -P. 925-931.
24. Sofou K., De Coo I. F., Isohanni P. et al. A multicenter study on Leigh syndrome: disease course and predictors of survival // Orphanet. J. Rare Dis. — 2014. — № 9. — P. 52.
