CC BY
96
© Федота А. М. УДК 575. 616. 224. 2 Федота А. М.
ПОДХОДЫ К ФОРМИРОВАНИЮ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина
(г. Харьков)
Данная работа является фрагментом НИР «Изучение клинико-патогенетических механизмов развития недифференцированной дисплазии соединительной ткани в ремоделировании эластично-тканных структур организма человека», № гос. регистрации 011211001027
Вступление. Важной формой предупреждения развития мультифакториальных заболеваний в настоящее время является формирование групп риска для проведения первичной профилактики, генетического консультирования и диспансеризации [6,9,15]. Расчет величины риска повторения мультифакториального заболевания в семье является необходимым этапом генетического консультирования для дальнейшего принятия решения в отношении профилактики и лечения больного потомства. И если для моногенной патологии при известных генотипах родителей расчет величины генетического риска не представляет труда [11, 15], то расчет вероятности развития мультифакториального заболевания осложняется вкладом многих генов в развитие признака, особенно при отсутствии точных генетических маркёров. В связи с этим для практической работы генетиков и врачей представляется актуальным использование различных, в том числе и малозатратных методов генетического анализа.
С помощью популяционных частот можно рассчитать величины рекуррентного или повторного риска развития заболевания и построить таблицы рекуррентного риска для формирования группы риска для большинства мультифакториальных заболеваний, в том числе и для распространенных сложнонаследуемых генодерматозов, таких, как псориаз, атопический дерматит, витилиго [5,12].
Для семейной профилактики заболевания по возрасту манифестации заболевания родителя можно прогнозировать дебют заболевания у потомка в определенном возрастном интервале, поскольку известно, что для сложнонаследуемых заболеваний характерен определенный возраст манифестации и показаны эффекты антиципации [4, 14, 16]. При этом риск для потомка возрастает, если это заболевание есть у его родителя. Критический возраст манифестации заболевания на определённом этапе онтогенеза является альтернативным, и не столь затратным подходом к поиску надёжных
маркёров, которые упростили бы прогноз развития заболевания.
На основании результатов молекулярно-гене-тического анализа генов предрасположенности к заболеванию рассчитываются частоты аллелей и генотипов, с помощью которых вычисляется величина относительного риска развития заболевания у носителя определенного генотипа или аллеля в каждой конкретной популяции.
Таким образом, генетические характеристики, полученные в результате анализа на популяцион-ном, семейном и индивидуальном уровнях, могут быть использованы для составления генетического прогноза развития мультифакториального заболевания, иллюстрация чего на примере псориаза и стала целью данной работы.
Объект и методы исследования. Сбор генеалогической информации проводился методом единичной регистрации пробанда с учетом этических требований при работе с человеком на базе Областного клинического кожно-венерологического диспансера № 1 (г. Харьков, главный врач Л. В. Ро-щенюк). Проведен расчеты распространенности, накопленной заболеваемости, популяционных частот [10]. Сегрегационные частоты и их статистические ошибки вычислены по А. Вайнбергу [2], величины рекуррентного риска - по Н. Мортону [25]. Прогнозирование возраста манифестации псориаза по родителю выполнено с использованием результатов регрессионного анализа [13]. Относительный риск и доверительный интервал вычислены по Р. Агт^аде [17] на основании результатов моле-кулярно-генетического анализа [8].
Результаты исследований и их обсуждение. Расчет величины рекуррентного или повторного риска развития заболевания на основании популяционных частот. Таблицы рекурентного риска могут быть использованы при генетическом консультировании отдельной семьи для расчета величины риска повторения заболевания в семье и объяснения смысла генетического прогноза обратившимся, при формировании генетического прогноза развития генодерматоза для любого представителя харьковской популяции, а также для других городских и сельских популяций Восточной Украины. По подобным таблицам можно оценить риск развития заболевания в течение жизни у консультирующегося с
учетом пола, формы заболевания, наличия больных и здоровых родителей и сибсов.
Следует отметить, что при формировании прогноза развития заболевания для любого человека важно учесть, что для генодерматозов возможно существование генокопий и фенокопий. Так же важно помнить о том, что многие мультифакториальные заболевания являются возрастза-висимыми, т. е. пробанд или его родственники могли еще не дожить до возраста начала заболевания.
Первичная информация о консультирующемся используется для подбора соответствующей таблицы рекуррентного риска (табл. 1-4). Таблицы с условными обозначениями:
«ЫхЫ» подходят для консультирующегося, у которого оба родителя не имею т такую же патологию.
«Ах1Ч» подходят для консультирующегося, у которого один из родителей имеет такую же патологию.
«Общая группа» - предназначены для выдачи прогноза о вероятности развития ге-нодерматоза без уточнения формы.
В зависимости от количества здоровых и больных детей в семьях, по таблице находят необходимую величину, которую необходимо умножить на сто (100 %) [5].
Пример 1. Пробанд З., 18 лет, житель Харьковской области, не работает, считает себя больным с детства (со слов родителей), находится на диспансерном учете в ОККВД № 1. Клинический диагноз: псориаз волосистой части головы, стационарная стадия.
Анализ генеалогической информации показал, что про-банд имеет пониженную степень экзогамии родителей, отец пробанда, 40 лет, имеет с 20 лет такую же форму псориаза, как и пробанд. Брат, мать, прародители, тети, дяди, двоюродные, троюродные сибсы
Таблица 1
Таблица рекуррентного риска для женщин, общая группа, с типом брака родителей «ИхИ»
Всего Количество больных детей
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 0,007
1 0,007 0,075
2 0,006 0,070 0,135
3 0,006 0,066 0,127 0,187
4 0,005 0,062 0,119 0,176 0,233
5 0,005 0,059 0,113 0,167 0,221 0,275
6 0,005 0,056 0,107 0,158 0,210 0,261 0,312
7 0,005 0,053 0,102 0,151 0,199 0,248 0,297 0,345
8 0,004 0,051 0,097 0,144 0,190 0,236 0,283 0,329 0,376
9 0,004 0,049 0,093 0,137 0,182 0,226 0,270 0,315 0,359 0,403
10 0,004 0,046 0,089 0,131 0,174 0,216 0,259 0,301 0,344 0,386 0,429
Таблица 2
Таблица рекуррентного риска для мужчин, общая группа, с типом брака родителей «ИхИ»
Всего Количество больных детей
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 0,007
1 0,007 0,072
2 0,006 0,067 0,129
3 0,006 0,063 0,121 0,179
4 0,005 0,060 0,115 0,169 0,224
5 0,005 0,057 0,109 0,160 0,212 0,264
6 0,005 0,054 0,103 0,153 0,202 0,251 0,300
7 0,005 0,052 0,098 0,145 0,192 0,239 0,286 0,333
8 0,004 0,049 0,094 0,139 0,184 0,228 0,273 0,318 0,363
9 0,004 0,047 0,090 0,133 0,176 0,219 0,262 0,304 0,347 0,390
10 0,004 0,045 0,086 0,127 0,169 0,210 0,251 0,292 0,333 0,374 0,415
Таблица 3
Таблица рекуррентного риска для женщин, общая группа, с типом брака родителей «ИхА»
Всего Количество больных детей
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 0,008
1 0,007 0,199
2 0,005 0,167 0,328
3 0,005 0,144 0,282 0,421
4 0,004 0,126 0,248 0,370 0,492
5 0,004 0,112 0,221 0,330 0,438 0,547
б 0,003 0,101 0,199 0,297 0,395 0,493 0,591
7 0,003 0,092 0,182 0,271 0,360 0,449 0,539 0,628
8 0,003 0,085 0,167 0,249 0,331 0,413 0,494 0,576 0,658
9 0,003 0,078 0,154 0,230 0,306 0,381 0,457 0,533 0,608 0,684
10 0,002 0,073 0,143 0,214 0,284 0,354 0,425 0,495 0,566 0,636 0,706
и другие родственники такого заболевания и других заболеваний кожи не имели.
На основании имеющейся информации можно составить генетический прогноз для этой семьи. Вероятность того, что у отца пробанда следующий ребенок будет болен - 14,7-16,1 %. Для нахождения этой величины необходимо было воспользоваться таблицей 3 или 4. Вероятность для пробанда
Таблица 4
Таблица рекуррентного риска для мужчин, общая группа, с типом брака родителей «ИхА»
Всего Количество больных детей
0 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10
0 0,008
1 0,007 0,171
2 0,006 0,147 0,289
3 0,005 0,129 0,253 0,377
4 0,004 0,115 0,225 0,335 0,445
5 0,004 0,103 0,203 0,302 0,401 0,501
б 0,004 0,094 0,184 0,275 0,365 0,455 0,546
7 0,003 0,086 0,169 0,252 0,335 0,418 0,500 0,583
8 0,003 0,080 0,156 0,233 0,309 0,386 0,462 0,539 0,615
9 0,003 0,074 0,145 0,216 0,287 0,358 0,429 0,500 0,571 0,643
10 0,003 0,069 0,135 0,202 0,268 0,334 0,401 0,467 0,534 0,600 0,666
учёта формы болезни. Этот факт свидетельствует о важности вычисления прогноза для каждой формы заболевания, что позволит рассчитать более точный прогноз для потомства.
С помощью статистически значимых уравнений линейной регрессии (помеченных в таблице 5 звездочкой - *) можно прогнозировать возраст манифестации потомка, подставляя значения возраста манифестации родителя в уравнение.
Пример 2. Распространенный псориаз у женщины, имеющей сына, манифестировал в 45 лет. По уравнению линейной
иметь больного ребенка - 0,8 %, независимо от пола ребенка. Для нахождения этой величины необходимо было воспользоваться таблицей 3 или 4. Риск 14,7-16,1% - риск повышенный, необходимо рекомендовать поместить сибса пробанда в группу риска для проведения первичной профилактики заболевания, так как, возможно, он еще не дожил до среднего возраста начала заболевания, и можно ожидать у него развитие патологии, это же касается и будущих детей пробанда.
Прогнозирование возраста манифестации псориаза по родителю. Поскольку для сложнонасле-дуемых заболеваний характерен варьирующий возраст манифестации и имеют место эффекты антиципации [13, 16], то по возрасту манифестации родителя можно прогнозировать дебют заболевания у потомка в определенном возрастном пределе. Методология регрессионного анализа позволяет на основании коэффициентов корреляции между родственниками по возрасту манифестации заболевания вычислить коэффициенты регрессии для построения уравнений регрессии, которые и можно использовать при генетическом консультировании. С помощью уравнений регрессии по возрасту манифестации псориаза у родителя можно прогнозировать дебют псориаза у потомка. При этом риск для потомка заболеть псориазом возрастает, если это заболевание есть у его родителя.
Полученные значения коэффициентов регрессии возраста манифестации псориаза для населения Восточной Украины показывают, что прогноз для потомка будет точнее по матери, чем по отцу, что связано, очевидно, с явлением «материнского эффекта» [19]. По родителям в целом более точно можно установить возраст манифестации заболевания для сына, чем для дочери. Прогностически более значимым является возраст манифестации заболевания матери для сына, чем для дочери.
Кроме того, при уточнении формы заболевания, например, для распространенного псориаза, будут наблюдаться более высокие значения указанного параметра, чем при обобщении всех данных без
регрессии прогнозируется критический возраст манифестации псориаза у сына, для типа родственной пары «мать-сын» - 34,3 года, по уравнению «мать-потомок» - 33,8, по уравнению «родитель-сын» -32,4, по уравнению «родитель-потомок» - 28,8.
Знание критического возраста нацеливает на принятие профилактических мероприятий для здорового потомка, родитель которого болен псориазом, ещё не дожившего до определенного возраста. Если критический возраст пройден, с большой вероятностью можно предполагать, что псориаз уже не манифестирует [13].
Расчет величины относительного риска развития заболевания на основании результатов генетического тестирования. Известно, что носительство отдельных аллелей генов предрасположенности является фактором риска развития мультифактори-альных заболеваний [3]. На основании параметров кандидатных генов в каждой конкретной популяции можно рассчитать относительный риск развития заболевания для лиц, носителей таких генотипов или аллелей.
К генной сети псориаза относят множество генов, одним из которых является ген метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR, 1р36. 3, ОМ1М 607093) [14]. Наиболее изученными БЫР гена MTHFR являются полиморфные варианты С677Т и
Таблица 5
Уравнения регрессии
Тип пар родственников п а у = Ьх+а
Родитель-потомок 67 4,90 у = 0,53х+4,90*
Мать-потомок 25 0,96 у = 0,73х+0,96*
Отец-потомок 42 11,83 у = 0,32х+11,83*
Родитель-дочь 26 9,47 у = 0,33х+9,47*
Родитель-сын 41 6,34 у = 0,58х+6,34*
Мать-дочь 7 3,28 у = 0,52х+3,28
Мать-сын 18 4,64 у = 0,66х+4,64*
Отец-дочь 19 11,48 у = 0,28х+11,48
Отец-сын 23 12,67 у = 0,34х+12,67
Примечание: у=Ьх+а* при р < 0,05.
А1298С. У гомозигот по аллелю Т в позиции 677 гена МТИРЯ отмечается термолабильность фермента и снижение его активности до 70 % от среднего значения, аллель С в позиции 1298 в гомозиготном состоянии снижает активность МТИРЯ до 60 %, что приводит к нарушению метаболизма фолатов и процессов метилирования в клетке, к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови [20, 22].
Известно, что носительство аллеля Т в позиции 677 и аллеля С в позиции 1298 гена МТИРЯ в гомозиготном состоянии показано как существенный компонент высокого риска развития сосудистых, репродуктивных нарушений, предраковых и раковых состояний. Важно отметить также, что табакокурение и употребление кофе являются факторами, нарушающими метаболизм фолатов и приводящими к гипергомоцистеинемии [1, 18, 21, 24].
Исследование показало, что в Восточной Украине среди больных псориазом доля гетерозигот С677Т по гену МТИРЯ выше, чем среди относительно здорового населения, 50,6 % против 33,7 %, (сК = 276, = 2,58, tf = 2,93, р < 0,01). Расчет величины относительного риска развития псориаза показал, что относительный риск развития псориаза для гетерозигот СТ по полиморфному варианту С677Т гена МТИРЯ выше в 2 раза (ОЯ = 2,00, 95 % С1 1,20-3,32, р < 0,05), чем у носителей других генотипов [14].
Вероятно, это связано с тем, что у гетерозигот С677Т, дигетерозигот С677Т/А1298С, в том числе и
в украинских популяциях [7], отмечаются наиболее высокие значения уровня гомоцистеина в плазме крови. По данным литературы, у больных псориазом отмечается гипергомоцистеинемия [23, 26]. Избыток гомоцистеина в организме корректируется путем его превращения в метионин или цистеин. Цистеин входит в состав а-кератинов, основного белка ногтей, кожи и волос. Возможно, для дерматозов, связанных с нарушениями кератинизации, гетерозиготность по полиморфизму С677Т гена МТИРЯ является предиктором для реализации патологического фенотипа.
Пример 3. Если по результатам генетического тестирования полиморфного варианта С677Т гена МТИРЯ консультирующийся является гетерози-готой СТ, то вероятность заболеть псориазом для него вдвое выше, чем для лиц с другими генотипами, что позволяет планировать профилактические мероприятия.
Выводы. Результаты различных видов генетического анализа, популяционного, генеалогического, молекулярного, позволяют сформировать группы риска развития заболевания, прогнозировать возрастной интервал манифестации заболевания, подобрать стратегии профилактики.
Перспективы дальнейших исследований. Увеличение объемов исследованных групп пробан-дов, учет форм и особенностей заболеваний позволит формировать более точный генетический прогноз развития мультифакториальных заболеваний.
Литература
10
11 12
13
14
Аналiз полiморфних BapiaHTiB гешв MTHFR, MTR, MTRR та мутацм гешв FV та FII згортання KpoBi серед жшок з навико-вим невиношуванням ваптност [Текст] / Л. Б. Чорна [та iH.] // BicH. Харк. нац. ун-ту iM. В. Н. КаразЫа. Сер. : бюлопя. -2011. - Вип. 13 (№ 947). - С. 118-124.
Вайнберг, А. Проблемы медицинской генетики [Текст] / А. Вайнберг. - М. : Медицина, 1970. - 560 с.
Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] / Под ред. В. С. Баранова. - СПб. :
Н-Л, 2009. - 528 с.
Гинтер, Е. К. Наследственные болезни в популяциях человека [Текст] / Е. К. Гинтер. - М. : Медицина, 2002. - 304 с.
К вопросу генетического прогноза развития псориаза (Методические рекомендации) [Текст] / П. П. Рыжко, A. M. Федота, Л. A. Атраментова, В. M. Воронцов, Л. В. Рощенюк, Т. Ю. Матохина // Совр. пробл. дерматологии, косметологии и охраны здоровья. - 1998. - № 2. - С. 137-145.
Мерфи, Э. А. Основы медико-генетического консультирования [Текст] / Э. А. Мерфи, Г. А. Чейз ; пер. с англ. Н. И. Красновой, С. И. Козловой ; под ред. Н. П. Бочкова. - М. : Медицина, 1979. - 398 с.
Назарько, I. М. Першл результати дослщження рiвня гомоцисте'шу та полiморфних варiантiв гешв фолатного обмшу в укра'шських патента з iшемiчною хворобою серця [Текст] / I. М. Назарько, Г. Р. Акопян, 6. В. Андреев // Актуал. пробл. акушерства i пнекологп, кшн. iмунологiï та мед. генетики: зб. наук. праць. - 2011. - Вип. 21. - С. 358-366. Полиморфизм С 677 Т гена MTHFR у больных псориазом [Текст] / А. М. Федота, П. П. Рыжко, Л. В. Рощенюк, В. М. Воронцов, А. С. Солодянкин, Е. А. Солодянкина // Вюн. Харюв. нац. ун-ту iм. В. Н. КаразЫа. Сер. : бюлопя. - 2010. - Т. 12 (№ 920). - С. 37-41.
Рыжко, П. П. Генодерматозы: буллёзный эпидермолиз, ихтиоз, псориаз [Текст] / П. П. Рыжко, A. M. Федота, B. M. Воронцов. - Х. : Фолио, 2004. - 330 с.
Сергеев, А. С. Генетический анализ структуры предрасположения к сахарному диабету [Текст] /А. С. Сергеев// Генетика. -1983. -Т. 19,№ 9. -С. 1551-1559.
Суворова, К. Н. Наследственные дерматозы [Текст] / К. Н. Суворова, А. А. Антоньев. - М. : Медицина, 1977. - 232 с. Федота, A. M. Генетическое консультирование при мультифакториальных дерматозах на примере псориаза, атопиче-ского дерматита, витилиго [Текст] / А. М. Федота // Вюн. Харюв. нац. ун-ту iм. В. Н. КаразЫа. Сер. : бюлопя. - 2005. -Вип. 1-2 (№ 709). - С. 98-104.
Федота, A. M. Возраст манифестации псориаза: корреляции в родственных парах [Текст] / А. М. Федота, П. П. Рыжко, Л. А. Атраментова // Експерим. i клш. медицина. - 2010. - № 2. - С. 56-59.
Федота, О. М. Генодерматози у до^дженш проблем генетичноУ безпеки людини [Текст] : автореф. дис. ... докт. бюл. наук : 03. 00. 15 / Федота О. М. ; «ННЦ радiацiйноï медицини НАМН Укра'ши» - К., 2012. - 40 с.
15. Фогель, Ф. Генетика человека [Текст] : в 3-х т. / Ф. Фогель, А. Мотульски. - М. : Мир, 1990. - Т. 2. - 380 с.
16. Эффект антиципации при наследовании псориаза [Текст] / А. М. Федота, А. И. Безродная, Е. И. Винокурова, Л. А. Атра-ментова // Експерим. i клЫ. медицина. - 2009. - № 3. - С. 43-46.
17. Armitage, P. Statistical methods in medical research [Text] / P. Armitage, G. Berry. - 3rd ed. - Oxford : Blackwell Sci. Publ., 1994. - 620 pp.
18. Association of MTHFR gene polymorphisms with breast cancer survival BMC [Text] / D. Martin [et al.] // Cancer. - 2006. -№ 6. - P. 257.
19. Clinical mitochondrial genetics [Text] / P. F. Chinnery [et al.] // J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36. - Р. 425-436.
20. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia ( > or = 40 micromol/liter). The Hordaland Homocysteine Study [Text] / A. Guttormsen [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98, № 9. - P. 2174-2183.
21. Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reductase C 677 T and A 1298 C mutated alleles in spontaneously aborted embryos [Text] / H. Zetterberg [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, № 10. - P. 578-579.
22. loannidis, J. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases [Text] /J. loannidis, E. Ntzani, T. Trikalinos // Nat. Genet. -2004. -Vol. 36, № 12. -P. 1243-1244.
23. Homocysteine, vitamin B 12 and folic acid levels in psoriatic patients and correlation with disease severity [Text] / V. Brazzelli [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 911-916.
24. Maternal genetic effects, exerted by genes involved in homocysteine remethylation, influence the risk of spina bifida [Text] / M. Doolin [et al.] // Amer. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 71. - P. 1222-1226.
25. Morton, N. E. Segregation analysis [Text] / N. E. Morton // Computer applications in genetics. - Honolulu, 1969. - P. 129-139.
26. Plasma homocysteine and folate levels in patients with chronic plaque psoriasis [Text] / M. Malerba [et al.] // Brit. J. Dermatol. -2006. - Vol. 155, № 6. - P. 1165-1169.
УДК 575. 616. 224. 2
П1ДХОДИ ДО ФОРМУВАННЯ ГЕНЕТИЧНОГО ПРОГНОЗУ РОЗВИТКУ МУЛЬТИФАКТОР1АЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Федота А. М.
Резюме. Важливою формою попередження мультифакторiальних захворювань е формування груп ри-зику для проведення генетичного консультування, первинно! профтактики та диспансеризаци. На пщстав1 популяцмних частот можна розрахувати величини рекурентного або повторного ризику розвитку захворювань, в тому чи^ i для поширених спадкових генодерматозов, i формувати групи ризику. Прогнозува-ти дебют захворювання у нащадка в певному вковому iнтервалi можливо за вком маыфестаци патологи батька. Величина вщносного ризику розвитку захворювання у носив окремих генотитв або алелiв для проведення профтактики розраховуеться на пiдставi результа^в молекулярно-генетичного дослщження геыв схильностк Генетичн характеристики, отриман в результат аналiзу на популяцмному, Ымейному та Ыдив^ дуальному рiвнях, можна використати для складання генетичного прогнозу появи мультифакторiальноI патологи, що представлено в данм робот на прикладi псорiазу.
Ключовi слова: генетичний прогноз, рекурентний ризик, вщносний ризик, прогноз в^ маыфестаци захворювання.
УДК 575. 616. 224. 2
ПОДХОДЫ К ФОРМИРОВАНИЮ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬ-НЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Федота А. М.
Резюме. Важной формой предупреждения мультифакториальных заболеваний является формирование групп риска для проведения генетического консультирования, первичной профилактики и диспансеризации. На основании популяционных частот можно рассчитать величины рекуррентного или повторного риска развития заболеваний, в том числе и для распространенных сложнонаследуемых генодерматозов, и формировать группы риска. Прогнозировать дебют заболевания у потомка в определенном возрастном интервале возможно по возрасту манифестации патологии родителя. Величина относительного риска развития заболевания у носителей отдельных генотипов или аллелей для проведения профилактики рассчитывается на основании результатов молекулярно-генетического исследования генов предрасположенности. Генетические характеристики, полученные в результате анализа на популяционном, семейном и индивидуальном уровнях, можно использовать для составления генетического прогноза развития мультифактори-ального заболевания, что продемонстрировано в данной работе на примере псориаза.
Ключевые слова: генетический прогноз, рекуррентный риск, относительный риск, прогноз возраста манифестации заболевания.
UDC 575. 616. 224. 2
Approaches to Formation of the Genetic Forecast of Development of Multifactorial Diseases
Fedota A. M.
Abstract. Introduction. An important form of prevention of multifactorial diseases is the formation of groups at risk for a genetic counseling, primary prevention and clinical examination. Estimates of recurrent or repeated risk of diseases including the genodermatoses can be calculated based on the population frequencies and risk groups can be formed. Predict the onset of the disease in the offspring in a certain age range is possible by age of onset of pathology parent. The relative risk of developing the disease in carriers of different genotypes to prevention is calculated based on the results of molecular genetic studies of susceptibility genes. The genetic characteristics, derived from the analysis on population, family and individual levels, can be used to develop the genetic prognosis of multifactorial diseases, as illustrated in this paper on the example of psoriasis.
Materials and methods. The calculation of prevalence, cumulative incidence, population frequencies had been carried out. Segregation frequencies and their statistical errors, the estimates of the recurrence risk had been calculated. Prediction of the age of onset of psoriasis on the parent performed using the results of the regression analysis. The relative risk and confidence intervals were calculated on the basis of molecular genetic analysis.
Results of the study. The tables of the recurrence risk can estimate the risk of developing the disease in their lifetime in the consulting, taking into account gender, form of the disease, the presence of the sick and the healthy parents and siblings. So, if a male proband's father has the same form of psoriasis, the chances are that the father of the proband next child (sibling of the proband) is ill - 14,7-16,1 %. Chance for proband have a sick child - 0. 8 %. Perhaps sibling has not yet lived up to the average age of onset of the disease, the same applies to the future children of the proband. The values of the regression coefficients for age at onset of psoriasis population of Eastern Ukraine show that the prognosis for the child will be more accurate in the mother than to his father that he is obviously connected with the phenomenon of "maternal effect". For parents in general more accurately determine the age of onset for the son than a daughter. Prognostically more important is the age of onset of the disease for the mother's son than a daughter. For example, if the spread of psoriasis in a woman who has a son, has manifested in 45 years, then the linear regression equation for the type of related pairs of "mother-son" critical age at onset of psoriasis son - 34. 3 years, according to the equation "mother-child" - 33. 8 years, according to the equation "parent-son" - 32. 4, according to the equation "parent-child" - 28. 8. By gene network psoriasis include multiple genes, one of which is a gene MTHFR (OMIM 607093). Calculation of the relative risk of psoriasis showed that the relative risk of developing psoriasis for heterozygotes CT by polymorphic variant C677T of MTHFR gene above 2 times than carriers of other genotypes.
Conclusions. The results of various kinds of genetic analysis, population, family, molecular, allows creating a risk of developing the disease, to predict the age range of onset, choose the strategy of prevention.
Keywords: genetic prognosis, recurrence risk, relative risk, age of onset forecast.
Рецензент - проф. Гапон С. В.
Стаття надшшла 14. 08. 2014 р.
