CC BY
100
Подбор гипотензивной терапии у пожилых пациентов, комбинированная терапия:
тиазидоподобные диуретики и блокаторы кальциевых каналов
1 1 1 12 2 ГалееваЗ. М., Галявич А. С., Балеева Л. В., Сафина Э. Г/ , Сорокина О. В.
В статье приведены данные о распространенности и ожидаемом прогнозе в отношении артериальной гипертензии. Акцент поставлен на подбор антиги-пертензивной терапии у пациентов старшего возраста. Освещаются моменты, касающиеся положительного влияния блокатора медленных кальциевых каналов — амлодипина, тиазидоподобного диуретика — индапамида ретард в виде монотерапии и комбинации вышеуказанных препаратов на течение и прогноз при артериальной гипертензии у пожилых пациентов. Также приведен клинический пример применения фиксированной комбинации амлодипин+индапамид ретард.
Российский кардиологический журнал. 2018;23(11):117-120
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-11-117-120
Ключевые слова: артериальная гипертония, блокаторы медленных кальциевых каналов, тиазидоподобные диуретики, амлодипин, индапамид-ретард, пожилые.
Конфликт интересов: не заявлен.
'ФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, Казань; 2ГАУЗ Межрегиональный клинико-диагностический центр, Казань, Россия.
Галеева З. М.* — доцент кафедры кардиологии ФПК и ППС, ORCID: 0000-00029580-3695, Галявич А. С. — академик АН РТ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой кардиологии ФПК и ППС, ORCID: 0000-0002-4510-6197 Балеева Л. В. — ассистент кафедры кардиологии ФПК и ППС, ORCID: 0000-0002-7974-5894, Сафина Э. Г. — ассистент кафедры кардиологии ФПК и ППС, зав. кардиологическим отделением № 2, ORCID: 0000-0002-4315-3678, Сорокина О. В. — врач кардиолог кардиологического отделения № 2, ORCID: 0000-0001-5675-7705.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): maktub29@mail.ru
АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, БМКК — блокаторы медленных кальциевых каналов, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИСАГ — изолированная систолическая гипертензия, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, САД — систолическое артериальное давление.
Рукопись получена 12.10.2018 Рецензия получена 06.11.2018 Принята к публикации 1311.2018
Selection of antihypertensive therapy in elderly patients, combination therapy: thiazide-like diuretics
and calcium channel blockers
1 1 1 12 2 GaleyevaZ. M. , Galyavich A. S. , Baleyeva L. V. , Safina E. G. ' , Sorokina O. V.
The article presents data about the prevalence and expected prognosis for arterial hypertension. Emphasis is placed on the selection of antihypertensive therapy in elderly patients. The features concerning the positive effect of the calcium channel-blocking agent — amlodipine, thiazid-like diuretic — indapamide retard in the form of monotherapy and a combination of the above drugs on the course and prognosis of arterial hypertension in elderly patients are investigated. A clinical example of the use of the fixed dose combination amlodipine + indapamide retard is also introduced.
Russian Journal of Cardiology. 2018;23(11):117-120
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-11-117-120
Key words: arterial hypertension, calcium channel-blocking agent, thiazid-like diuretics, amlodipine, indapamide retard, elderly.
Conflicts of interest: nothing to declare.
'Kazan State Medical University, Kazan; interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan, Russia.
Galeyeva Z. M. ORCID: 0000-0002-9580-3695, Galyavich A. S. ORCID: 0000-00024510-6197 Baleyeva L. V. ORCID: 0000-0002-7974-5894, Safina E. G. ORCID: 0000-0002-4315-3678, Sorokina O. V. ORCID: 0000-0001-5675-7705.
Received: 1210.2018 Revision Received: 0611.2018 Accepted: 1311.2018
В связи с имеющимися тенденциями по увеличению продолжительности жизни, уровня гиподинамии и избыточной массы тела, ожидается, что распространенность артериальной гипертензии (АГ) будет расти. Частота встречаемости АГ прямо коррелирует с возрастом — число гипертоников в возрасте старше 60 лет составляет примерно 60%, и примерно 75% в возрасте старше 75 лет [1].
Согласно Европейским рекомендациям 2018г, пожилым считается возраст 65 лет и старше, старческим 75 и старше. В эти периоды жизни течение АГ может иметь свои особенности, связанные с физио-
логическими процессами старения организма, коморбидными заболеваниями, и накладывать отпечаток на подбор лекарственных препаратов для лечения АГ [1].
К 70 годам обычно остается лишь 50% функционирующих нефронов, в связи с чем, вероятнее всего, снижается число юкстагломерулярных клеток [2]. Поэтому уровень ренина в плазме крови (т.е. активность ренина плазмы), у пожилых людей с АГ обычно снижается. [3]. При такой форме АГ пациенты, в том числе пожилые, будут хуже отвечать на терапию бло-каторами ренин-ангиотензин-альдостероновой сис-
темы (РААС) и, соответственно, терапия гипотензивными препаратами из группы тиазидоподобных диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) будет эффективнее [4].
В пожилом возрасте распространена изолированная систолическая АГ (ИСАГ). По данным ГНИЦПМ МЗ РФ, уже после 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин наблюдается существенный рост частоты развития ИСАГ [5].
В 2007г было показано, что диуретики и БМКК являются наиболее эффективными классами гипотензивных препаратов в плане снижения систолического артериального давления (САД); наилучшими представителями данных классов в мета-анализе от 2007г у 10818 пациентов были индапамид и амло-дипин [6], что было подтверждено и в исследовании EFFICIENT [7].
Альтернативным вариантом при отсутствии эффекта от монотерапии является комбинация тиа-зидоподобный диуретик + пролонгированный БМКК. У пациентов с низкорениновой АГ, у которых не удалось достичь целевых уровней АД на фоне ингибитора РААС, такое сочетание должно быть оптимальным [8].
Стартовая терапия с помощью фиксированной комбинации, состоящей из двух гипотензивных средств, более эффективно и быстро позволяет достичь контроля артериального давления (АД), и увеличивает приверженность к терапии, чем использование тех же двух компонентов в рамках последовательной стратегии приема препаратов с титрацией дозы [9], что находит отражение в новых Европейских рекомендациях 2018г [1].
Также в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2018г говорится о возможном использовании комбинированной терапии в старших возрастных группах, при этом, начинать терапию лучше с самых низких доз; необходимо выявлять эпизоды гипотензии с помощью амбулаторного монито-рирования АД. Следует избегать петлевых диуретиков и альфа-адреноблокаторов из-за возможной резкой гипотензии, если только назначение этих групп препаратов не обусловлено сопутствующими заболеваниями [1].
В исследовании FEVER, в которое были включены пациенты 50-79 лет с АГ 1-2-й степени (n=9800), сравнивалась низкодозовая комбинированная терапия тиазидоподобным диуретиком и дигидропири-диновым БМКК с монотерапией малыми дозами гидрохлоротиазида. Комбинированная терапия была более эффективна как в гипотензивном плане (снижение САД/ДАД были на 4,2/2,1 мм рт.ст. больше), так и в плане снижения частоты развития фатального и нефатального инсультов — на 27% (р=0,001). Частота развития вторичных конечных точек была значимо меньше в группе комбинированной тера-
пии: на 27% снизилась частота развития всех ССО (р<0,001), на 31% — общая смертность (р=0,006), на 33% — сердечно-сосудистая смертность (р=0,019), на 32% — риск развития коронарных осложнений (р=0,024) [10].
При сравнении комбинированной терапии БМКК и тиазидоподобного диуретика с другими вариантами гипотензивной терапии в мета-анализе исследований ELSA, COPE, FEVER, VALUE (n=30791) вновь было показано, что вышеуказанное сочетание — самая эффективная комбинация в плане снижения риска развития инсульта (на 27%) и инфаркта миокарда (на 17%) [11].
В Европейских рекомендациях 2018г подчеркивается важность контроля межвизитной вариабельности АД, повышение которой ассоциировано с нарастанием риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности, а также вариабельности АД в течение 24 часов, что также является неблагоприятным прогностическим фактором [1].
В исследовании X-CELLENT более эффективное и достоверное снижение вариабельности АД в течение 24 часов по данным амбулаторного мониториро-вания АД было получено при монотерапии индапа-мидом ретард и амлодипином по сравнению с канде-сартаном и плацебо [12].
Проблема деменции и связанная с ней низкая приверженность имеют важное значение у пожилых пациентов. В исследовании PROGRESS было продемонстрировано, что у больных, перенесших инсульт, в группе, получавшей индапамид в составе комбинированной терапии с периндоприлом, по сравнению с группой плацебо зафиксировано на 12% меньше случаев деменции, и достоверное снижение на 34% частоты случаев деменции в подгруппе пациентов, перенесших повторный инсульт (р=0,03) [13].
Дигидропиридиновые БМКК хорошо проходят гематоэнцефалический барьер и могут накапливаться в тех отделах головного мозга, которые наиболее подвержены изменениям при болезни Альцгеймера: кора, таламус и гиппокамп, осуществляя нейропро-тективный эффект за счет ингибирования транспорта кальция в нейроны головного мозга — основной механизм старения головного мозга и, соответственно, развития болезни Альцгеймера [14].
На фоне лечения как амлодипином, так и индапа-мидом ретардом было выявлено улучшение когнитивных функций у пожилых больных АГ [15].
В настоящее время в России имеется единственная зарегистрированная фиксированная гипотензивная комбинация, состоящая из двух препаратов: БМКК и индапамида в ретард-форме — "Арифам" (БМКК — амлодипин в дозе 5 или 10 мг и оригинальный препарат Лаборатории "Сервье", тиазидоподоб-ный диуретик — Арифон-ретард в дозе 1,5 мг).
Представляем клинический пример эффективного применения комбинированного гипотензивного лекарственного средства "Арифам". Пациентка Ч., 67 лет, страдает АГ с 1993г. Максимальные цифры АД 160/90 мм рт.ст., сопровождающиеся слабостью, головокружением. Комфортные цифры 120/80 мм рт.ст. На протяжении последних нескольких месяцев отмечает лабильность АД. В течение последнего месяца на фоне эмоционального стресса отмечает появление эпизодов жжения по всей спине, иногда это связано с повышением АД. При физической активности это ощущение не усиливается, нагрузками не провоцируется. Отмечает повышенную утомляемость, приливы жара к лицу. Амбулаторно регулярно в течение 1 года принимает фиксированную комбинацию валсартан 80 мг + гипотиазид 12,5 мг по 1 таблетке 1 раз/сут., бисопро-лол 2,5 мг. По назначению психотерапевта в течение 1 месяца принимает эсциталопрам 5 мг в сутки 1 раз/сут., аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид 250 мг в сутки 2 раза в день, алимемазин 5 мг в сутки 1 раз/сут.
Состояние при поступлении. Общее состояние удовлетворительное, рост 156 см, масса тела 78 кг, индекс массы тела 32,05, окружность талии 80 см. В легких дыхание везикулярное; шумы не выслушиваются. Частота дыхания 16 в мин. Тоны сердца ритмичные приглушенные, шумы не выслушиваются. Пульс — 60 уд./мин, АД 170/90 мм рт.ст. Живот мягкий, болезненность отсутствует, печень не пальпируется.
Диагноз при поступлении: ИБС? Гипертоническая болезнь 2-3 стадии, риск 4. ХСН 1 стадии, ФК 2.
Результаты проведенных исследований
Экстракраниальное дуплексное сканирование: атеросклероз брахиоцефальных артерий со стенозирова-нием: слева — внутренняя сонная артерия 30-40%.
Электрокардиография: синусовый ритм с ЧСС 60 уд./мин. Отклонение электрической оси сердца влево, значение угла альфа — 1 град. Слабое нарастание г V1-V2. ^
левого желудочка (ЛЖ) 4,5 см, систолический размер полости ЛЖ 3,1 см, масса миокарда ЛЖ 166,9 г, индекс по площади поверхности тела 92,7, конечно-диасто-лический объем ЛЖ 67 мл, конечно-диастолический объем левого предсердия 54 мл, фракция выброса ЛЖ 58% по Симпсону, среднее давление в легочной артерии 32 мм рт.ст.
Стресс-эхокардиография с тредмилом по протоколу Bruce, проба прекращена по достижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС). Заключение: проба отрицательная.
Ультразвуковое исследование почек и надпочечников: признаки мочекислого диатеза.
Холтеровское мониторирование электрокардиограммы: синусовый ритм, средняя ЧСС 60 уд./мин
160 140 120 100 80 60
40
20
150
140
140
120
125
120
120 122
115 105 110 120
115
90
100
--70
—70 70 74 70
72
1 2 3
J J J J J J J
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
| Амлодипин 5 мг плюс индапамид 1,5 мг --САД
Щ Аторвастатин 10 мг - ДАД
Щ Вальсартан 80 мг ---ЧСС
Рис. 1. Подбор гипотензивной терапии у пациентки Ч. в стационаре.
(средняя дневная ЧСС 60 уд./мин, средняя ночная ЧСС 55 уд./мин). Регистрируются единичные супра-вентрикулярные (1/сут.) и, зачастую интерполированные, желудочковые (33/сут.) экстрасистолы. Уровень сегмента и зубец Т за время мониторирова-ния без значимой динамики.
Результат общего анализа крови и мочи без патологических отклонений. В биохимическом анализе крови: тропонин I — 0,2 нг/мл (норма 0-1), креати-
нин 74 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации
2
по формуле СКБ-ЕР1=72 мл/мин/1,73 м , глюкоза 4,8 ммоль/л, общий холестерин 4,95 ммоль/л, тригли-цериды 0,89 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности 1,19 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности 3,4 ммоль/л, калий 4,5 ммоль/л.
Данных за наличие ИБС не выявлено.
Комбинация с блокатором РААС на амбулаторном этапе показала свою недостаточную эффективность. В стационаре к валсартану 80 мг была добавлена фиксированная комбинация амлодипин 5 мг + индапамид ретард 1,5 мг, учитывая возраст пациентки, наличие атеросклероза брахиоцефаль-ных артерий, невысокую ЧСС и положительное влияние на прогноз в плане сердечно-сосудистых событий. На фоне снижения АД через 7 дней менее 110/70 мм рт.ст. блокатор РААС был отменен. Давление стабилизировалось в пределах значений, комфортных для данной пациентки — 120-130/7080 мм рт.ст. (рис. 1).
Рекомендован контроль АД в динамике. Состояние при выписке удовлетворительное.
Заключительный клинический диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии. Гипертрофия левого
0
желудочка. Атеросклероз брахиоцефальных артерий со стенозированием: слева — верхней сонной артерии 30-40%. Дислипидемия. Риск 2. Нарушение ритма: единичные суправентрикулярные, часто — интерполированные желудочковые экстрасистолы. Хроническая сердечная недостаточность 1 стадии функционального класса 2. Ожирение 1 степени.
При выписке рекомендовано: фиксированная комбинация амлодипин 5 мг + индапамид ретард 1,5 мг, аторвастатин 10 мг.
Заключение
В связи с увеличением числа пациентов с АГ пожилого и старческого возрастов возникает проблема подбора рациональных гипотензивных комбинаций, не только с точки зрения коррекции АД, но и уверенности в благоприятном прогнозе. В более старшем возрасте возможны некоторые особенности подбора гипотензивной терапии из-за снижения активности ренина плазмы и недостаточной эффективности блокаторов РААС. Европейские рекоменда-
Литература/References
1. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2018;39:3021-104. doi:101093/eurheartj/ehy339.
2. Hoy WE, Hughson MD, Bertram JF, et al. Nephron number, hypertension, renal disease and renal failure. Journal American Society of Nephrology. 2005;16:2557-64. doi:101681/ ASN.2005020172.
3. Belmin J, Levy BI, Michel JB. Changes in the renin-angiotensin-aldosterone axis in later life. Drugs and Aging. 1994 Nov;5:391-400. doi:10.2165/00002512-199405050-00007.
4. Brown MJ. Heterogeneity of blood pressure response to therapy. American Journal of Hypertension. 2010;2:926-8. doi:101038/ajh.2010139.
5. Vishnevskiy A, Andeev E, Timonin C, et al. Mortality from cardiovascular diseases and life expectancy in Russia. Demographic Review. 2016;3(1):6-34. (In Russ.) Вишневский А., Андреев Е., Тимонин С. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России. Демографическое обозрение. 2016;3(1):6-34. doi:1017323/demreview.v3i11761.
6. Baguet JP, Legallicier B, Auquier P, et al. Updated meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Clinical Drug Investigation. 2007;27:735-53. doi:10.2165/00044011-200727110-00001.
7. Jadhav U, Hiremath J, Namjoshi DJ, et al. Blood Pressure Control with a Single-Pill Combination of Indapamide Sustained-Release and Amlodipine in Patients with Hypertension: The EFFICIENT Study. PLoS ONE. 2014;9(4):e92955. doi:101371/journal. pone.0092955.
8. Kobalava ZhD, Shavarova EK. Clinical features of arterial hypertension in the elderly and senile age and the rationale for the use of the amlodipine/indapamide retard combination. Cardiology. 2017;57(8):60-70. (In Russ.) Кобалава Ж. Д., Шаварова Е. К. Клинические особенности артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте и обоснование применения комбинации амлодипин/индапамид ретард. Кардиология. 2017;57(8):60-70. doi:1018087/cardio.2017.810020.
ции 2018г по диагностике и лечению АГ рекомендуют стартовую комбинированную терапию в пожилом и старческом возрасте при условии хорошей переносимости (исключение — "хрупкие", старые (>80 лет) и пациенты с 1 степенью АГ с низким риском). У нашей пациентки пожилого возраста была недостаточная эффективность блокатора РААС, повышалось преимущественно САД, ей была назначена фиксированная комбинация амлодипин 5 мг + индапамид ретард 1,5 мг, которая позволила эффективно и безопасно контролировать АД. Таким образом, данная эффективная и безопасная фиксированная комбинация может служить терапией выбора при АГ у пациентов пожилого и более старшего возраста, у пациентов с ИСАГ, на фоне неэффективности блокаторов РААС или монотерапии индапамидом, или амлоди-пином.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Mulatero P, Verhovez A, Morello F, Veglio F. Diagnosis and treatment of low-renin hypertension. Clinical Endocrinology (Oxf). 2007;67:324-34. doi: 10.1111 /j.1365-2265.2007.02898.x.
10. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012;59:1124-31. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA112.194167.
11. Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, et al. Efficacy and Safety of Calcium Channel Blocker/ Diuretics Combination Therapy in Hypertensive Patients: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Hypertension. 2015;17:193-9. doi:101111/jch12462.
12. Zhang Y, Agnoletti D, Safar ME, Blacher J. Hypertension. Effect of antihypertensive agents on blood pressure variability: the Natrilix SR versus candesartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X-CELLENT) study. 2011. Aug;58(2):155-60. doi:101161/HYPERTENSI0NAHA111174383.
13. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, et al. PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Archives of Internal Medicine. 2003;163:1069-75. doi:101001/archinte163.91069.
14. Ostroumova OD, Starodubova AV, Ostroumova TM, Chernyaeva MS. Cognitive impairment and dementia in elderly patients with arterial hypertension. Cardiology. 2018;58(10):69-76. (In Russ.) Остроумова О. Д., Стародубова А. В., Остроумова Т. М., Черняева М. С. Когнитивные нарушения и деменция у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией. Кардиология. 2018;58(10):69-76. doi:1018087/ cardio.2018.10.10186.
15. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. Systolic Hypertension in Europe Investigators. The Prevention of Dementia with Antihypertensive Treatment. New evidence from the Systolic Hypertension (Syst-Eur) Study. Archives of Internal Medicine. 2002.Oct14;162(18):2046-52. PMID:12374512. doi:101001/archinte16218.2046.
