CC BY
35
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
ISSN 1561 -6274. Нефрология. 2002. Том 6. №1.
© Ж.Шанар, 2002
УД К [616.12-008.331.1:577.128]:611.61
Ж. Шанар
ПОЧЕЧНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ СОЛЬ-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
J. Chanard
RENAL DETERMINANTS OF SALT SENSITIVITY OF BLOOD PRESSURE
Отделение нефрологии, университетский больничный центр, госпиталь Мэзон Бланш, Реймс, Франция
Ключевые слова: артериальное давление, солевая чувствительность, гипертензия, почки, потребление соли. Key words: arterial pressure, salt sensitivity, hypertension, kidneys, salt intake.
ВВЕДЕНИЕ
Взаимосвязь между потреблением соли с пищей и развитием гипертензии все еще остается предметом горячих споров. Несмотря на большое число эпидемиологических, экспериментальных и клинических наблюдений, связь между потреблением хлорида натрия и артериальным давлением (АД), по крайней мере у здоровых людей, давление у которых находится в пределах нормы, достаточно надежно не установлена. Нарастание АД в результате повышенного потребления поваренной соли у нормотоников зарегистрировано не во всех случаях, и если оно наблюдалось, то часто оказывалось пограничным. Напротив, уменьшение содержания соли в пище не всегда достаточно для снижения АД. Если не рассматривать нормотоников, общепринятым в настоящее время является положение, что у людей с постоянной гипертензией повышение АД обычно усугубляется потреблением большого количества соли.
Данный обзор посвящен рассмотрению доказательств гетерогенности уровня АД у человека по отношению к изменениям баланса натрия и внеклеточной жидкости. В нем будут суммированы данные о транспорте натрия в почечных канальцах и генетических основах артериальной гипертензии у людей.
ОСНОВНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ
ДАННЫЕ
В недавнем обзоре [5] рассмотрены эпидемиологические исследования, описавшие прямую связь между уровнем АД и потреблением соли. Например, в одной из наиболее известных работ по этой проблеме: the Intersalt Study [10,14],
суммированы данные по 52 популяционным выборкам из 32 стран, показаны позитивные меж-популяционные взаимоотношения между суточным выделения натрия с мочой и уровнем АД, подчеркнута важность количества потребляемой соли, как детерминанты возрастного нарастания кровяного давления. В этих популяциях, при сопоставлении 25-летних испытуемых с 55-летними, было выявлено, что с возрастом повышение систолического АД становится на 10 мм рт.ст. меньше при снижении экскреции натрия на каждые 100 ммоль/сут.
Ряд мета-анализов [7,12,18] показал, что среднее уменьшение выделения натрия с мочой на 129 ммоль/сут связано со снижением систо-лического/диастолического АД в среднем на 4.5/ 2.3 мм рт.ст. соответственно у гипертоников с медианой возраста 49 лет. В отличие от них, у нормотоников с медианой возраста 27 лет АД в среднем уменьшалось на 1.6/0.4 мм рт.ст1. на каждые 165 ммоль снижения суточной экскреции натрия.
Исследование DASH (the Dietary Approaches to Stop Hypertension) показало, что помимо энергетического баланса, потребления хлорида натрия и алкоголя, на величину АД влияют и многие вещества, поступающие с пищей, в частности, калий. Восьминедельная диета с преобладанием фруктов, овощей, обезжиренных молочных продуктов, цельного зерна, домашней птицы, рыбы и орехов, но с пониженным содержанием жиров, красного мяса и сладостей вызывала снижение систолического/диастоли-ческого АД на 11/6 мм рт.ст. у гипертоников и на 4/2 мм рт.ст. у нормотоников [1]. В другой работе: The Treatment of Mild Hypertension Study, найдено, что уровни образования идохода
находятся в обратной зависимости от экскреции натрия и систолического АД [11].
Недавнее исследование: the Multiple Risk Factor Intervention [6], напротив, проверяло гипотезу об отрицательном влиянии потребления натрия на риск смертности. Экскреция натрия с мочой не измерялась. У общего числа 11697 мужчин в возрасте от 42 до 67 лет не найдено статистически достоверного различия в квантилях потребления натрия в зависимости от общей смертности, летальности от острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Во всяком случае следует согласиться с тем, что количество соли в рационе положительно связано с уровнем АД. При этом за счет уменьшения суточного потребления натрия, по крайней мере на 50 ммоль, можно достичь снижения АД как у гипер-, так и нормотоников.
КОНЦЕПЦИЯ СОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Роль потребления соли как фактора, определяющего индивидуальный уровень АД, весьма вариабельна. Т. Kawasaki и соавт. [16], а позже М.Н. Weinberger [25] одними из первых распознали гетерогенность ответа АД на потребление соли и развили концепцию солевой чувствительности и солевой резистентности. Условно солевая чувствительность была определена как повышение среднего АД более чем на 10% при высокосолевой диете (порядка 250 ммоль Na в сутки) по сравнению с низкосолевой (порядка 10 ммоль Na в сутки). При этом испытуемые подвергались таким крайне резким изменениям суточного потребления натрия в течение недели. В дальнейшем применяли различные схемы эксперимента, в том числе острую, при которой больные получали солевую нагрузку путем внутривенного вливания физиологического раствора с последующим истощением солевых запасов введением фуросемида [12]. Хотя не все люди соль-чувствительны, но их доля выше у гипертоников, чем у людей с нормальным давлением. Частота соль-чувствительности повышена также у пожилых лиц, негритянского населения и больных с низкорениновой гипер-тензией, например, диабетиков.
Эта концепция и потенциальная связь факторов риска сердечно-сосудистой патологии с потреблением соли проанализированы в серии блестящих исследований, проведенных на шимпанзе [9]. Животным давали пищу с низким содержанием соли и высоким содержанием калия. Затем половину обезьян продолжали держать
на такой же диете, а остальные в течение 67 недель получали пищу с добавлением хлорида натрия от 5 до 15 г/сут. В группе животных, дополнительно потреблявших соль, АД прогрессивно повышалось, в среднем, на 33/10 мм рт.ст. После прекращения отмены солевой добавки давление быстро возвращалось к уровню, имевшемуся перед этим воздействием.
У человека острые изменения баланса натрия не могут адекватно отражать ситуацию, возникающую при длительных сдвигах в потреблении этого катиона. В острых тестах воспроизводимость определения солевой чувствительности весьма низка, и бимодальное распределение соль-чувствительных и соль-резистентных людей в общей популяции не установлено. Тем не менее, тщательные исследования свидетельствуют о том, что солевая чувствительность - не случайное явление [3,27].
СОЛЕВАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ:
МАРКЕР ПОЧЕЧНОГО И СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА
У экспериментальных животных солевая чувствительность определенно является фактором риска развивающихся сердечно-сосудистых и почечных осложнений. В экспериментах на нор-мотензивных и генетически гипертензивных крысах, G. Kimura и В.М. Brenner [17] впервые, а затем и многие другие авторы, продемонстрировали, что солевая чувствительность связана с повышенным риском развития гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности. Эта гипотеза была подтверждена и рядом клинических исследований. У больных на высокосолевой диете, у которых развивалась или прогрессировала предсущесгвовав-шая гипертензия, проявлялись факторы риска сердечно-сосудистой патологии: микроальбуминурия [2], резистентность к инсулину, отсутствие ночного снижения АД и увеличенная масса левого желудочка [8]. У соль-чувствительных пациентов увеличен также риск смертности, что зарегистрировано в японском исследовании 156 больных с гипертензией. При 17-летнем наблюдении оказалось, что проблем со стороны сердечнососудистой системы не было у 80% соль-резистентных и только 30% соль-чувствительных больных (р<0.05) [19].
ПОЧЕЧНЫЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ
СОЛЕВУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Изменения почечной гемодинамики в связи с солевой чувствительностью элегантно описал А. С. Guyton [13]. Он впервые представил кривую
давление - натриурез у собаки как отражение взаимоотношений между солевым балансом и системным АД. Изменения почечной экскреции натрия при соль-чувствительной гипертензии указывают на неадекватную работу почек, которая может быть результатом многочисленных генетических и приобретенных факторов. Предложены три основных почечных механизма, ведущих к развитию гипертензии: 1) повышение прегломерулярной сосудистой резистентности, 2) уменьшение общей почечной ультрафильтрации, 3) увеличение реабсорбции натрия в канальцах. Как видно из схемы, результаты экспериментальных исследований как на собаках, так и на крысах ведут к общему заключению, что соль-нечувствительная гипертензия связана главным образом с прегломерулярной сосудистой резистентностью (постоянной вазоконстрикцией), тогда как соль-чувствительная гипертензия, возможно, является результатом либо уменьшенной массы нефрона, либо специфических изменений почечной регуляции натрия.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОЛЬ-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Основная
Повышенная Сниженный Усиленная
прегломерулярная коэффициент реабсорбция гипотеза резистентность ультрафильтрации натрия в
канальцах
Модель Сдвиг вправо кривой Сниженный наклон кривой Гайтпна взаимоотношения взаимоотношения
давление-натриурез давление-натриурез
^ацг \
Солевая
чувствительность
Давление в клубочке
Гипертензия, Гипертензия,
не чувствительная чувствительная
к натрию к натрию
Нормальное или Повышенное
пониженное давление
давление в клубочке в клубочке
Гипотетические почечные механизмы солевой чувствительности и их возможное участие в регуляции внутриклубочкового давления.
Распространенным последствием длительной гипертензии у человека является нефроск-лероз. Однако повреждения клубочков всегда связаны и с интерстициальным фиброзом. Патогенез хронических интерстициальных изменений остается пока не ясным. 5 лет назад была подчеркнута роль микрососудистого повреждения и тубулоинтерстициального фиброза в развитии соль-чувствительной гипертензии путем сдвига вправо кривой давление-натриурез [15]. При соль-чувсгвительной гипертензии, инфузии
ангиотензина II могут привести к микрососудистому и тубулоингерстициальному повреждениям, даже при отсутствии гиперактивности симпатической и ренин-ангиотензиновой систем.
Другой клинической моделью как у экспериментальных животных, так и у человека является трансплантация почки [23]. Результаты исследований этой модели указывают на ключевую роль почки в определении реакции АД на вариации потребления соли. Помимо генетических факторов, ряд гормональных и ауток-ринных систем участвует в патогенезе соль-чувствительной гипертензии: к ним относятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система, симпатическая нервная система, инсулин, брадикинин, оксид азота, натриуретические факторы, эндотелии и другие. Общепринято положение о том, что при невозможности модулировать ренин-ангиотензиновую систему АД становится соль-зависимым. Ясно, что у больных с гипертензией, у которых рениновая система неадекватно угнетена, АД повышается еще больше в ответ на высокосолевую пищу. Наоборот, слабая реакция ренина на ограничение соли коррелирует с пониженной почечной вазодилятацией [26]. В качестве дополнительного аргумента может рассматриваться хорошо известный факт - при первичном гиперальдос-теронизме гипертензия является соль-чувствительной. Более точное определение почечного транспорта натрия с использованием клиренса лития для оценки его проксимальной реабсорбции, представило доказательства наличия изменений в канальцах у больных с гипертензией. А. С1"ио1его и соавт. [4] изучали состояние проксимальной реабсорбции натрия на высоконатриевой диете. Те больные с гипертензией, которые при повышенном потреблении натрия увеличивали фракционную экскрецию лития, оказались страдающими соль-резистентной гипертензией, те же, кто не могли адаптировать свою проксимальную реабсорбцию натрия к высоко- или низконатриевому рациону, были соль- чувствительными.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ СОЛЕВОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Гипертензия - это сложный, многофакторный синдром. Анализируя семейные группы случаев гипертензии, генетики полагают, что в так называемой "первичной гипертензии" существует около 30% генетического наследования. Основываясь на экспериментах, рассматриваются многочисленные кандидаты на роль генов
гипертензин, но в отношении людей об этом известно очень мало. Имеющиеся скудные данные получены в основном из исследований моногенных заболеваний, которые вызывают редкие формы гипертензии (таблица).
Локусы генома человека, возможно, ассоциированные с гипертензией
Хромосома Исследование
1q23-1q32 Mansfeld (1997)
2q23.2 Kruskkal (1999)
5q31.1.5q'" Kruskkal (1999)
7q21-22 Xu (1999)
8q22 Cumow (1993)
1p Rice (2000)
2p13-2p16 Kruskkal (1999)
7q Rice (2000)
15q25.1-15q26.1 Kruskkal (1999)
17q Julier (1997)
Bairrta (1999)
Mansfeld (1997)
Levi (2000)
В настоящее время проведено несколько исследований у гипертензивных больных с целью определения роли различных генотипов белков а н гиоте нз и н о ген- р ен и н -а н ги отенз и в н ой и альдо-стероновой систем. Изучены, например, мутация А530Т гена ангиотензиногена, микросателлит-ная повторность, связанная с геном ангиотензин-конвертирующего фермента, генотипические изменения предсердного и церебрального натрийуретических факторов. Многие из этих работ не пролили свет на генетические механизмы, определяющие гипертензию, что свидетельствует о более сложных комбинациях и взаимодействии генов [22]. Большой интерес вызывает также такой подход, как исследование насосов, транспортеров и каналов, регулирующих ионный транспорт. Например, хорошо известно, что натрий, поступающий в форме хлорида, вызывает более выраженный гипертензив-ный эффект, чем тот же катион в составе других химических соединений. В связи с этим, клонирование эпителиального натриевого канала, присутствующего в дистальном отделе нефрона, и анализ его роли в физиологии почек открывают новые пути понимания патогенеза нарастания АД [24].
Эпителиальный натриевый канал состоит из трех субъединиц: «,/? и у. С мутациями этих белков. в особенности /7-субъединицы, связан синдром Лиддля, включающего гипертензию, гипокалиемию и метаболический алкалоз при угнетении секреции ренина и альдостерона. При этом
заболевании, так же, как и при таких редких патологических состояниях, как кажущийся избыток минералокоргикоидов и излечиваемый глюкокорти-коидами альдостеронизм, повышенная реабсорбция натрия в канальцах, приводящая к соль-чувствительной форме гипертензии, подтверждает важность изменений почечного транспорта этого катиона в патогенезе нарастания АД. Недавно выявлена связь повышения АД с мутацией в /У-субъединицеу больного с отсутствием полной картины синдрома Лиддля [20].
Многие гены и комбинации генов изучаются в настоящее время в эпидемиологических исследованиях. У этих исследований есть ряд ограничений, главным образом связанных с исходами, которые должны включать и летальный. Полученные данные указывают, что для понимания механизмов становления гипертензии необходим анализ как взаимодействий генов, так и роли внешних факторов, в том числе потребления соли.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Чувствительность к натрию контролирует, по крайней мере частично, АД у здоровых людей. Уровень адекватного потребления натрия трудно определить; он зависит от культурных и экономических условий. В странах Запада считается, что содержание соли в рационе должно быть менее 50 ммоль/сут, чтобы обеспечить защиту от гипертензивного эффекта высоконатриевой диеты у чувствительных к ней людей. Однако на практике это, по-видимому, не всегда осуществимо. Для выявления больных с высоким риском соль-зависимого повышения АД многообещающими являются исследования взаимоотношений между особенностями диеты и генетически детерминированными вариантами гипертензии. До сих пор все генетические (моногенные) формы гипертензии с доказанной молекулярной основой оказались соль-зависимыми. Возможно, что дисфункция эпителиального натриевого канала участвует в вовлечении гормонов и рецепторов, регулирующих натрий-минералокортикоидную ось. До сих пор не завершены и требуют более обоснованных исследований дискуссии о том, должно или не должно общественное здравоохранение рекомендовать пониженное потребление натрия. Однако существует согласованное мнение о том, что у больных с нарушением функции почек, даже связанным со старением, содержание соли в пище вносит вклад в развитие гипертензии и должно быть ограничено до возможно более низкого уровня.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Appel L.J., Moore T.J., Obarzanek Е. et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure//N. Engl. J. Med.
- 1997.-Vol. 336.-P. 1117-1124.
2. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D. et al. Microalbuminuria in salt-sensitive patients. A markers for renal and cardiovascular risk factors//Hypertension. - 1994. - Vol. 23. - P. 195-199.
3. Campese V.M. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular implications//Hypertension. - 1994. - Vol. 23. -P. 531-550.
4. Chiolero A., Maillard M., Nussberger J. et al. Proximal sodium reabsorption: an independent determinant of the blood pressure response to salt//Hypertension.-2000. - Vol. 36. P. 631-637.
5. Chobanian A.V., Hill M. National heart, lung and blood institute workshop on sodium and blood pressure//Hypertension.
- 2000. - Vol.35. - P. 858-863.
6. Cohen J.D., Grandis G., Cutler J.A. et al. Dietary sodium intake and mortality: MRFIT follow-up study results//Circulation.
- 1999. - Suppl.l. - P. S1-S24.
7. Cutler J.A., Follmann D., Allender PS. Randomized trials of sodium reduction: an overview// Am. J. Clin. Nutr. - 1997. -Vol. 65 (suppl.). - P. 6435-6515.
8. De la Sierra A., Lluch M.M., Pare J.C. et al. Incrased left ventricular mass in salt-sensitive patients//J. Hum. Hypertens. -1996. - Vol. 10. - P. 795-799.
9. Denton D., Weisingerg R., Mundy N.I. et al. The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees//Nature med. - 1995. - Vol.1. - P. 1003-1016.
10. Elliott P., Stamber J., Nichols R. et al. Intersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations//Brit. med. J. - 1996. - Vol. 312. -P. 1249-1253.
11. Ganguli M.C., Grimm R.H., Svendsen K.H. et al. Higher education and income are related to a better Na: К ration in blacks: basseline results of the treatment of mild hypertension study (TOMHS) data//Am. J. Hypertens. - 1997. - Vol. 10. - P. 979-984.
12. Graudal N.A., Galloe A.M., Garred P. Effects of sodium restriction on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterols and trygliceride: a meta-analysis// J. Am. Med. An.
- 1998. - Vol. 279. - P. 1383-1389.
13. Guyton A.C. Dominant role of the kidneys and accessory role of the whole-body autoregulation in the pathogenesis of hypertension//Am. J. Hypertens. - 1989. - Vol. 2. - P. 575-585.
14. Intersalt Cooperative Research Group. Intersalt: an international stydy of electrolyte excretion on blood pressure:
results for 24-hour urinary sodium and potassium excretion//Brit. med. J. - 1988. - Vol. 297. - P. 319-328.
15. Johnson R.J., Schreiner G. Hypothesis: is essenstial hypertension an acquired tubulointerstitial renal disease?//Kidney Int. - 1997.-Vol. 52.-P. 1169-1179.
16. Kawasaki T., Delea C.S., Bartter F.C., Smith H. The effect of high-sodium and low-sodium intakes on blood pressure and other related variables in human subjects with idiopathic hypertension//Am. J. Hypertens. - 1989. - Vol. 2. - P. 575-585.
17. KimuraG., Brenner B.M. A method for distinguishing salt-sensitive from non-salt-sensitive forms of human and experimental hypertension//Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1993. - Vol. 2. -P. 341-349.
18. Midgley J.P., MetthewA.G., Greewood C.M., Logan A.G. Effects of reduced dietary sodium on blood pressure: a metaanalysis of randomized controlled trials//J. Am. Med. An. - 1996. -Vol. 275.-P. 1590-1597.
19. Morimoto A., Uzu T., Fuji T. et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension// Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 1734-1737.
20. Persu A., Babry P., Bassilana F. et al. Genetic analysis of the beta subunit of the epithelial Na+ channel in essential hypertension//Hypertension. - 1998. - Vol. 32. - P. 129-137.
21. Sacks F.M., Svetkey L.P., Volmer W.M. et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet//N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 344. - P. 3-10.
22. Scheinman S.J., Guay-Woodford L.M., Trakker R.V. et al. Genetic disorders of renal electrolyte transport//N. Engl. J. Med. - 1999.-Vol. 340.-P. 1177-1187.
23. UberA., RettigR. Pathogenesis of primary hypertension. Lessons from renal transplantation studies//Kidney Int. - 1996. -Vol. 49, Suppl. 55. - P. S.42-S.45.
24. Warnock D.G. Genetic forms of human hypertension// Current Opinion Nephrol. Hypertension. - 2001. - Vol. 10. - P. 493-499.
25. Weinberg M.H. Salt sensitivity of blood pressure in humans//Hypertension. - 1996. - Vol. 27. - P. 481-490.
26. Williams G.H., Hollenberg N.K. Non-modulating hypertension. A subset of sodium-sensitive hypertension// Hypertension. - 1991. - Vol. 17, Suppl.1. - P 181-185.
27. Zoccali C., Malla Maci F., Cuzzola F., Leonardis D. Reproducibility of the response to short-term low salt intake in essential hypertension//J. Hypertens. - 1996. - Vol. 14. - P. 1455-1499.
Поступила в редакцию 09.09.2001 г.
