Научная статья на тему 'Побочные эффекты альфа-интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом с'

Побочные эффекты альфа-интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом с Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
125
132
Поделиться

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Фазылов В. Х., Еналеева Д. Ш., Фазульзянова А. И., Гайфуллина Э. Г., Галеева Н. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Побочные эффекты альфа-интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом с»

Тема номера: Инфекции. Хирургия

‘4 (9) декабрь 2004 г.

Побочные эффекты альфа-интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, А.И. Фазульзянова, Э.Г. Гайфуллина, Н.В. Галеева, Т.Н. Пачкория, О.В. Кузнецова. Кафедра инфекционных болезней КГМУ (заведующий - проф., д.м.н. В.Х. Фазылов)

На сегодняшний день в мировой практике единственными лекарственными средствами, прошедшими испытания по всем правилам доказательной медицины, являются препараты альфа-интерферонов (а-ИФН), применяемые в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином.

Однако несмотря на доказанный противовирусный эффект, это лечение сложно в организационном плане, длительно по времени (6 — 12 мес.), имеет целый ряд показаний и противопоказаний. В этом плане особое место занимают побочные реакции организма на противовирусную терапию, так как модулирующее иммунную систему действие альфа-интерферонов далеко не безразлично для пациента и снижает их приверженность к лечению.

Цель исследования: выявление побочных реакций организма у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) на моно-или комбинированную противовирусную терапию и их терапевтическая коррекция.

Под наблюдением было 113 больных ХВГС, из них 46 (40,7%) мужчин и 67 (59,3%) женщин в возрасте от 16 до 47 лет. Многие из этих больных закончили курс лечения, остальные находятся на завершающих этапах. У пациентов 1в генотип был выявлен у 44,3%, За — в 37,2% случаев.

В лечении использовались отечественные альфа-интерферо-ны (в 84,9% реаферон) и зарубежные (интрон, пег-интрон и др.). Монотерапию получали 78 пациентов (69,0%), в комбинации с рибавирином (преимущественно с отечественным веро -рибави-рином) - 35 человек (31%). Группу здоровых составили 38 доноров в возрасте от 20 до 38 лет.

Схема применения альфа-интерферонов зависела от сроков исследования. На начальных этапах препарат применяли три раза в неделю у 23 пациентов (20,35%). Затем, когда была доказана более эффективная схема, альфа-интерфероны вводили больным (в зависимости от массы тела) ежедневно — индукционный метод (87 больных — 77,0%).

В период лечения за каждым пациентом закреплялся индивидуально врач, который оформлял протокол, рекомендуемый международными исследовательскими группами, в частности, фирмой “Schering Plough” (USA).

Клинико-лабораторный контроль проводился в первый месяц лечения один раз в неделю, в последующие два месяца через две недели, затем один раз в месяц до конца курса терапии (6-12 мес.).

Проведенные наблюдения за больными по ходу лечения выявили разнообразные побочные эффекты (см. таблицу 1), из-за развития которых часть пациентов (6,2%) отказалось от продолжения лечения, другие же вынуждены были это сделать в следствие появления выраженного аутоиммунного компонента (4,4%).

Таблица 1

Побочные эффекты и частота их развития во время противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

Побочные эффекты Больные ХГС (п=113) абс./%

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Гриппоподобный синдром 111/98,2

Выпадение волос 70/61,9

Раздражительность и легкая депрессия 70/61,9

Снижение массы тела 65/57,5

Головная боль 21/18,6

Кожно-аллергические проявления 15/13,3

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) 11/9,7

Бактериальные инфекции 10/8,8

Импотенция 3/2,7

Сахарный диабет (СД) 1/0,9

АИТ+СД 2/1,8

Как видно из таблицы 1, наиболее часто из побочных реакций наблюдались гриппоподобный синдром (98,2%), выпадение волос (61,9%), раздражительность и легкая депрессия (61,9%), снижение массы тела (57,5%). Из «чистых» аутоиммунных феноменов следует отметить чаще всего поражение щитовидной железы от гипотиреоза до аутоиммунного тиреоидита, частота развития последнего в нашем исследовании составила — 9,7%, а у двух пациенток было зарегистрировано одновременное развитие аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета.

Вышеперечисленные побочные эффекты переносились больными удовлетворительно, они не прекращали свою трудовую деятельность, и большинству из них вполне достаточно было назначения симптоматической терапии (антигистаминные препараты, успокаивающие средства, витаминотерапия и т. д.).

Более выраженные изменения у подавляющего большинства больных, особенно в первые месяцы лечения, наблюдались в анализах периферической крови. Имело место, несмотря на индивидуальные колебания, достоверное снижение их показателей, как относительно уровня здоровых лиц, так и исходных данных (до лечения). Так, число лейкоцитов в среднем до начала лечения было 5,18 ± 0,23, через три месяца терапии снижалось до 3,82± 0,17, через шесть месяцев — до 4,0 ± 0,17. Даже через шесть месяцев после окончания противовирусного лечения число лейкоцитов было 4,81+ 0,21, не достигая уровня здоровых лиц (5,18 ±

0,23). Одновременно со снижением числа лейкоцитов наблюдалась абсолютная нейтропения и падение показателей тромбоцитов, которые нормализовались только к концу курса терапии. Если до начала лечения число тромбоцитов было 226,3 ± 4,38, то через два месяца достоверно снижалось до 206,7 + 9,5.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Наиболее выраженная реакция со стороны красной крови, как у мужчин, так и у женщин, наблюдалась при комбинированной терапии с рибавирином. Как известно, рибавирин в большей степени, чем а-ИФН угнетает красную кровь.

Для снижения неблагоприятных реакций периферической крови (см. таблицу 2), наблюдаемые у пациентов в ходе лечения, нами использовались международные рекомендации по регулированию дозировок противовирусных лекарственных препаратов (1; 4).

Таблица 2

Рекомендации по уменьшению доз а-ИФН и рибавирина

в ходе противовирусного лечения.

Гематологические показатели Уменьшение дозы на 50% Прекращение лечения

Уровень гемоглобина < 100 г/л (только рибавирин) < 85 г/л

Лейкоциты < 1,5х 109/л (толькоа-ИФН) < 1,0 х 109/л

Гранулоциты < 0,75 х 10э/л (только а-ИФН) < 0,5 х 109/л

Тромбоциты < 50 х 109/л (только а-ИФН) < 25x 109/л

Описанные нами побочные реакции на альфа-интерфероно-терапию известны давно (1, 3). Не исключено, что могут быть и другие патологические реакции еще недостаточно изученные, но требующие соответствующей коррекции.

Учитывая, что в основе патогенеза вирусных гепатитов уже лежат нарушения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (5) мы у данной категории больных изучили также изменения окислительно-восстановительных процессов до и в период а-ИФН-терапии.

Критерием состояния свободнорадикального окисления служило накопление промежуточных гидроперекисей (ГП) и одного из конечных продуктов малонового диальдегида (МДА). ГП определяли по методу Гаврилова В.Б. и Миткорудной М.И., (1983), уровень МДА методом Гаврилова В.Б. с соавт.(1987).

О ферментах антиоксидантной системы (АОС) судили по активности клеточного фермента каталазы и плазменного белка церулоплазмина. Активность каталазы оценивали методом Коро-

‘4 (9) декабрь 2004 г. Тема НОМврО: ИнфвКЦИИ. Хирургия 1 1

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

люка М.А. (1988), церулоплазмина по Тену Э.В. (1981) с помощью реактива — парафенилдиамина солянокислого.

Забор крови для исследования осуществляли до начала лечения интерферонами, через 10 дней терапии, затем ежемесячно на фоне альфа- интерферонотерапии.

До начала лечения показатели ПОЛ и АОС достоверно не отличались от данных здоровых лиц и составили — каталаза (1048,43 ±16,9 мккат/л х 103), церулоплазмин (55,1 ±1,39 мг%), МДА (20,1 ±0,11 мкМ/л), гидроперекиси (5,63 ±0,34 мкМ/кг).

На фоне альфа-интерферонотерапии уже в первые десять дней лечения наблюдались достоверные изменения выше указанных показателей относительно исходных данных - увеличение церулоплазмина на 10,0% (60,1± 1,39 мг%), МДА на 70,1% (3,42 ± 0,24 мкМ/л), гидроперекисей на 48,1% (8,34 ± 0,61 мкМ/кг) и снижение активности каталазы на 12,1% (921,0 ± 39,2 мккат/л х 103).

В последующие сроки наблюдения сохранились с некоторыми колебаниями на разных этапах лечения низкие значения активности каталазы и высокие показатели продуктов ПОЛ. К двенадцатому месяцу терапии их достоверная разница по сравнению с исходными данными составила снижение каталазы на 19,3% (846,2 ± 38,8), повышение МДА на 10,0% (2,21 ± 0,09), гидроперекиси на 13,7% (6,46 ± 0,12), не достигнув уровня здоровых лиц.

Увеличение активности церулоплазмина на первых днях введения препарата, вероятно, подтверждает его принадлежность к «реактантам острой фазы» (2) при различных патологиях, поскольку именно в это время на введение интерферона у больных наблюдался гриппоподобный синдром. Однако не смотря в последующем на нормальный уровень церулоплазмина по ходу многомесячной терапии, все же к окончанию курса лечения альфа-интерферонами этот показатель вновь снизился на 9,1% (50,1± 1,55).

Таким образом, альфа-интерферонотерапия в высоких дозах при ежедневном введении в течение 12 месяцев способна вызвать дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе: повышение продуктов ПОЛ и снижение активности ферментов АОС, причем максимально достоверные изменения показателей ПОЛ и АОС наблюдаются в первые и последние месяцы введения альфа-ин-терферонов.

Выводы:

1. Противовирусная терапия ХВГ С, как моно- (а-ИФН), так и в комбинации с рибавирином должна корригироваться симптоматическими средствами и временным изменением доз противовирусных препаратов.

2. Имеющийся дисбаланс окислительно-востановительных процессов у больных ХВГ С, получающих лечение а-ИФН, диктует необходимость применения антиоксидантных лекарственных средств по ходу терапии.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Громова Н.И., Иваников И.О., Сюткин В.Г. Отечественная комбинированная терапия хронического вирусного гепатита С //Вирусный гепатит (информационный бюллетень). - 2003. - №1 (16). - С. 16-18.

2. Зенков Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова М.: МДИК «Наука-Интерпериодика», 2001. -343 с.

3. Крель П.Е. Современная терапия хронических вирусных поражений печени /Г.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина, Э.З. Буркевич, Д.Т. Абдурахманов, М.В. Северов //Практическая гепатология. - Москва. - 2004. - С. 209-221.

4. Рекомендации по лечению гепатита С. (Согласительная конференция по лечению гепатита С. Париж, 27-28 февраля) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т.2. - № 2. -С. 4-12.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Скворцов В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В.В. Скворцов II Гепатология. - 2003. - № 3. - С. 7-13.

Клиническая характеристика хронических воспалительных заболеваний пародонта у больных вирусным гепатитом В

Ю.В. Фазылова, Г.Ф. Галиахметова.

Стоматологическая поликлиника КГМУ - главный врач Ф.Х. Закиров. Республиканская стоматологическая поликлиника МЗ РТ - главный врач Н.И. Шаймиева, г. Казань.

Заболевания пародонта занимают одно из ведущих мест среди

всех стоматологических патологии, в основе патогенеза которых лежат серьезные нарушения микробиоценоза в сочетании с дисфункцией иммунной системы.

Известно, что патология пародонта нередко носит местный характер, но на ее развитие могут оказывать влияние заболевания внутренних органов, в том числе печени и гепатобилиарной системы (2,4-9).

Парентеральные вирусные гепатиты являются одной из глобальных проблем не только в медицинском, но и в социальном плане. В первую очередь, это связано со значительной распространенностью вирусных гепатитов, в том числе гепатита В (1;3). По данным ВОЗ, в разных странах мира только вирусным гепатитом В инфицировано более 1 млрд. человек (1).

Важным открытием явилось установление возможности вне-печеночной репликации вируса, что не исключает вероятности поражения кожи и слизистых оболочек, в том числе слизистой оболочки полости рта (8;9). Однако изменения слизистой оболочки полости рта, тканей пародонта при острых и хронических инфекционных поражениях печени, в частности при вирусных гепатитах, привлекли к себе внимание исследователей сравнительно недавно. В доступной нам научной литературе мы встретили только единичные работы, посвященные состоянию тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта при вирусных гепатитах.

В тоже время во всем мире вирусный гепатит В (ВГВ) рассматривается как профессиональное заболевание медицинских работников, имеющих дело с кровью больного. У медицинских работников ВГВ встречается в 2-5 раз чаще, чем среди населения вообще. По расчетным данным в мире ежегодно в условиях профессиональной деятельности ВГВ заражается 30 тысяч медицинских работников, при этом ежедневно один из них погибает.

Среди медицинских специальностей выделяют медицинские профессии, подвергающиеся особому риску заражения ВГВ: работники центров гемодиализа, клинических лабораторий, акушеры-гинекологи, хирурги, стоматологи, причем среди последних заболеваемость ВГВ выше, чем у других групп медицинских работников, в 1.7 раза.

В этой связи значительный интерес представляет интерес внутрибольничный ВГВ в стоматологической практике, так как и больные, и медицинский персонал данного профиля являются группами повышенного «риска» инфицирования вирусом гепатита В. Поданным Американской ассоциации стоматологов (1981) до 14,6% врачей-стоматологов ежегодно заболевают ВГВ. Антитела к вирусу гепатита В у стоматологов обнаруживается в 4 раза чаще, чем среди населения в целом.

Имеется достаточно сведений об обратном процессе - инфицировании пациентов медицинскими работниками, в том числе стоматологами. В России удельный вес ВГВ, возникающих после различного рода вмешательств на стоматологическом приеме, составляет 16-30%, по данным различных авторов (21 ;27). Описаны единичные случаи и групповые заболевания пациентов ВГВ, при котором источниками возбудителя инфекции были специалисты по стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Общим для всех таких случаев является то, что медицинские работники как возможные источники возбудителя инфекции и не подозревали о наличии у себя инфекции.

Несмотря на стремительный рост заболеваемости ВГС в последние 10-15 лет количество публикаций по профессиональному заражению НСУ-инфекцией стоматологов и их пациентов незначительно по сравнению с ВГВ. Вероятно, это связано с меньшей изменчивостью вируса гепатита С во внешней среде и необходимостью большей дозы возбудителя для заражения здорового человека, но и