CC BY
75
Дискуссии
© ЦИММЕРМАН Я.С., 2014 УДК 616.1/.8-022:579.835.12
ДИСКУССИЯ ПО ПОВОДУ СТАТЬИ ПРОФ. МАЕВА И.В. И СОАВТ. «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI» (Клиническая медицина, 2013, 8)
Циммерман Я. С.
ГОУ ВПО «Пермская медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Минздрава России
Лучший судья в науке — это время. История медицины все ставит на свое место — настоящее
и наносное, «модное».
Е.И. Чазов
В статье И.В. Маева и соавт. [1] подробно представлены взгляды сторонников концепции о ведущей роли инфекции Helicobacter pylori (НР) в развитии большинства гастродуоденальных заболеваний (и не только). При этом авторы опираются главным образом на рекомендации Маастрихтского консенсуса (МК) 4, опубликованные в 2011 г. [2]. Статью аналогичного содержания эти же авторы опубликовали ранее в другом периодическом издании [3]. В этих статьях рекомендации МК-4 рассматриваются без какой-либо критической оценки.
Мы также в журнале «Клиническая медицина» опубликовали статью с изложением основных положений МК-4, но снабдили ее критическими комментариями [4]. Полагаю, что авторы обсуждаемой статьи ее не читали (сейчас «модно» ссылаться только на зарубежные источники).
Мы сочли целесообразным высказать некоторые критические суждения по поводу содержания статьи И.В. Маева и соавт. [1].
Терминологические вопросы. Авторы упомянутой статьи постоянно пользуются неприемлемым терминологическим гибридом: «этиопатогенез», «этиопатоге-нетическая роль НР» и т.п.
В трехтомном Энциклопедическом словаре медицинских терминов под общей редакцией Б.В. Петровского этот термин характеризуется как «несостоятельный термин, поскольку его использование способствует смешению понятий причины и следствия» [5]. Выдающийся отечественный патолог И.В. Давыдовский писал по этому поводу: «Отождествление этих понятий (этиологии и патогенеза. — Я.Ц.) — очевидный предрассудок... К сожалению, этот предрассудок очень распространен среди современных «фактологов», продолжающих не понимать, что причина пожара (удар молнии, шалость младенца и т.п.) не имеет ничего общего с физической сущностью горения» [6].
Мы также считаем недопустимым поднимать факторы патогенеза на «пьедестал» этиологии заболеваний.
НР-инфекцию авторы статьи именуют «хеликобак-териоз», что вызывает возражение, поскольку в русской транскрипции все термины, начинающиеся с латинской буквы «Н», обозначаются буквой «Г»: hormonum (гормон), hepatitis (гепатит), habitus (габитус), histologia (гистология), Hippocrates (Гиппократ) и др., а букву «Х» используют при переводе на русский язык слов, начинающихся с латинских букв «СЬ>: cholecystitis (холецистит), chromosoma (хромосома), chorda (хорда) и т.п. Поэтому следует пользоваться термином «геликобак-териоз» (а не «хеликобактериоз»).
Об этом мы не раз уже писали, начиная с 1996 г., когда в ведущем гастроэнтерологическом журнале была опубликована статья «Терминологические проблемы гастроэнтерологии» [7]. К сожалению, только этот журнал с той поры использует правильное написание этого термина.
Показания к эрадикации НР-инфекции. Авторы обсуждаемой статьи утверждают: «В настоящее время НР-инфекция считается важнейшим этиопа-тогенетическим (?) звеном развития хронического гастрита (ХГ) типа В, дуоденита (гастродуоденита), язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), МАЬТ-лимфомы, некардиального рака желудка (РЖ) и перешагнула рамки патологии гастродуоденальной зоны» [1]. Мы считаем это утверждение слишком категоричным и сильно преувеличенным. Следует напомнить, что НР — это неинва-зивный микроорганизм, жизнедеятельность которого ограничена желудочным компартментом. НР не могут существовать даже на слизистых оболочках соседних органов — пищевода и кишечника, включая ДПК, за исключением очагов желудочной метаплазии. Более 60% людей, инфицированных НР, являются здоровыми (бессимптомными) бактерионосителями, обычно на протяжении всей жизни [8], а ЯБ развивается только у 12—15% инфицированных НР, РЖ — у 1%, а МАЬТ-лимфома — у 0,5% [9].
Действительно, HP-инфекция, начиная с детских лет, персистирует в желудке человека всю его жизнь, однако клинические последствия ее жизнедеятельности наблюдаются только у 1% инфицированных [9].
Кроме того, HP-инфекция не является этиологическим фактором ни ЯБ, ни РЖ, так как не соответствует двум (из трех) требований триады Коха, о чем мы неоднократно писали ранее [10—13].
Важнейшим доказательством отсутствия причинной связи между HP-инфекцией и ЯБ является тот непреложный факт, что, несмотря на многолетнюю (в течение 20—25 лет) активную эрадикационную терапию, количество больных ЯБ как у нас в стране, так и в большинстве стран мира не уменьшилось, как и число ее грозных осложнений (кровотечения, перфорация, пенетрация, малигнизация) — до 10%, что вынуждены признать наши оппоненты [14]. Один из крупнейших патологов нашей страны И.В. Давыдовский писал по этому поводу: «Причинная связь — необходимая связь. Отсюда неразрывность причины и действия — их единство... Причина, которая не действует, не есть вовсе причина» [6].
Наконец, ЯБ может развиваться и без всякого участия HP-инфекции, о чем свидетельствует значительное число HP-негативных форм ЯБ, которые встречаются в 20—30% случаев при ЯБ ДПК и в 40—50% — при ЯБ желудка [15, 16]. В разных странах количество HP-негативных форм ЯБ варьирует от 8—20% [17—19] до 45% — в Австралии и 52% — в США [цит. по 9, с. 106].
Что касается ХГ, то почему-то не учитывается тот факт, что слизистую оболочку желудка колонизирует, помимо HP, и другая мукозная микрофлора (всего 128 филотипов), обладающая адгезивностью, инвазив-ностью (в отличие от HP) и патогенными свойствами, роль которой в развитии ХГ игнорируется. Авторитетный российский микробиолог А. А. Воробьев указывал: «Доминирующее место в микробиоценозе желудка и ДПК занимают стафилококки, стрептококки, микрококки, грибы рода Candida и лактобациллы и реже — HP. Не геликобактериоз, а дисбактериоз, характеризующийся избыточным ростом мукозной микрофлоры, является важным фактором, способствующим активации воспалительно-эрозивно-язвенных поражений эзофагогастродуоденальной зоны, а используемые в схемах эрадикации HP антибактериальные средства действуют на всю мукозную микрофлору, а не только на HP» [20]. Поэтому эффект эрадикационной терапии не может служить доказательством ведущей роли HP в их происхождении.
HP-инфекция не участвует ни в этиологии, ни в патогенезе синдрома функциональной диспепсии (СФД). Авторы-составители МК-4 утверждают, будто эради-кация HP вызывает полное и длительное устранение симптомов СФД у 1 из 12 пациентов, что составляет 8,3% (!). В то же время использование плацебо, согласно Римским критериям III, обусловливает эффект у 20—40% (до 60%) больных с СФД [21, 50, 51]. Большинство зарубежных исследователей этой проблемы не подтверждают связи HP-инфекции с развитием СФД
и отрицательно относятся к рекомендации проводить у этих больных эрадикацию НР. Эти исследования были выполнены с использованием многостороннего анализа систематизированных обзоров (Annalsof Internal Medicine и обновленных данных регистра Cochrane), охватывающих большое количество рандомизированных, контролируемых исследований [22—26]. А Р. Moayyedi и соавт. [25] с иронией заметили, что лица, принимающие решение об эрадикации НР у больных с СФД, должны быть готовы сами оплачивать это лечение.
Что касается рекомендации об эрадикации НР у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), то наши оппоненты признают, что «на сегодняшней день данные о необходимости проведения у них эрадикационной терапии остаются противоречивыми». В МК-4 указано на то, что «эрадикация НР не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ, а эпидемиологические исследования демонстрируют негативную ассоциацию между распространенностью НР и развитием ГЭРБ и адено-карциномы пищевода» [3, 4]. Иначе говоря, эрадикация НР нередко приводит к учащению ГЭРБ и аденокарци-номы пищевода, что подтверждается многочисленными исследованиями зарубежных авторов [27—33].
Признавая эти факты, И.В. Маев и соавт. [1] вопреки логике делают неожиданный вывод, что «говорить о наличии протективной роли НР-инфекции при ГЭРБ — преждевременно» (?!) и рекомендуют эрадикацию НР при этом заболевании.
Авторы-составители МК-4 признают, что «эрадика-ция НР при НПВП-гастропатии сама по себе не устраняет риск язвообразования» и (добавим от себя) гастро-дуоденальных кровотечений. Можно согласиться с тем, что эрадикация НР показана лицам, принимающим НПВП, с отягощенным по ЯБ анамнезом при наличии НР [3]. И.В. Маев и соавт. [1] также признают, что «при длительном приеме НПВП отчетливых преимуществ эрадикации НР нет», а «поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы имеет преимущество перед эрадикацией НР относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений» из них при приеме НПВП.
Множество исследований, проведенных у нас в стране и за рубежом, которые были выполнены с соблюдением принципов доказательной медицины, отрицают пользу эрадикации НР при НПВП-гастропатии [34—38]. Тем не менее мои оппоненты поддерживают рекомендацию МК-4 об эрадикации НР перед началом приема НПВП [1].
Связь НР-инфекции с РЖ и обоснование эрадика-ции НР после операции по поводу РЖ авторы статьи почему-то не обсуждают. Авторы-составители МК-4, однако, утверждают, что «после эрадикации НР улучшаются функциональные возможности тела желудка, но насколько это связано с регрессией атрофии, остается спорным. Убедительных доказательств, что эра-дикация НР ведет к регрессии кишечной метаплазии, пока не получено». Очевидно, что РЖ — это многофакторный и многоэтапный процесс с невыясненной
этиологией, в развитии которого участвуют как экзогенные факторы — канцерогены (физические — радиационные, онковирусы, химические канцерогены — их более 1000, а возможно, и НР-инфекция, что справедливо только в отношении дистального РЖ), так и эндогенные (наследственность по РЖ) факторы. Частота развития РЖ при НР-инфекции не превышает 1%. Утверждение, будто непременным условием развития РЖ должна быть атрофия слизистой оболочки желудка и кишечная метаплазия, в последнее время было поколеблено. На недавнем совещании Европейской группы по изучению НР (EHSG) в Любляне (Словения, 2012) в докладе M. Varbanova и соавт. было отмечено, что развитие РЖ не коррелирует с выраженностью атрофии и кишечной метаплазии в СОЖ (по системе OLGA), а в сообщении M. Leiaet и соавт. — что в значительной части случаев при РЖ уровни пепсиногена I и пепсиногена II остаются в норме, а следовательно, атрофический процесс в слизистой оболочке желудка отсутствует [39]. Ф. Роккас [40], проанализировав результаты многочисленных исследований о связи НР-инфекции с РЖ, пришел к выводу, что «Взаимосвязь между НР-инфекцией и последующим развитием РЖ остается неясным эпидемиологическим парадоксом» [40].
Внежелудочные эффекты ДР-инфекции. Авторы-составители МК-4 утверждают, будто существуют доказательства связи НР-инфекции с железодефицитной анемией, с В12-дефицитной анемией и с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), но одновременно признается, что «недостаточно доказательств о связи НР с другими внежелудочными заболеваниями, включая кардиоваскулярные и неврологические».
Мы полагаем, что железодефицитная анемия может развиваться у больных ЯБ и с НПВП-гастропатией вследствие скрытых или явных гастродуоденальных кровотечений, характерных для этих заболеваний, вне связи с НР-инфекцией. А В12-дефицитная (мега-лобластная) анемия, как известно, нередко осложняет течение тотального и изолированного аутоиммунного фундального атрофического ХГ типа А независимо от присутствия НР в желудке (см. Сиднейскую классификационную систему ХГ).
Что касается ИТП, то этиология этого заболевания неизвестна, а в его патогенезе могут иметь значение аутоиммунные механизмы. Понять, каким образом НР — неинвазивный микроорганизм, жизнедеятельность которого ограничена желудком, может способствовать развитию ИТП, чрезвычайно трудно — нужны веские доказательства.
В обсуждаемой статье много места уделено другим внежелудочным заболеваниям, ассоциированным с НР, включая кардиоваскулярные и неврологические. Так, пытаются доказать связь НР-инфекции с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, аутоиммунными и дегенеративными процессами в центральной нервной системе и многими другими заболеваниями. И это вопреки утверждению авторов-составителей МК-4 об отсутствии таких доказательств (!).
Создается впечатление, что авторы статьи «хотят стать роялистами в большей степени, чем сам король».
Диагностика ДР-инфекции. В диагностике НР-инфекции, согласно рекомендациям МК-4, целесообразнее пользоваться неинвазивными тестами. Серологические тесты используют в основном для принятия решения о назначении анти-НР-терапии, но они непригодны для решения вопроса об эффективности эрадикационной терапии, так как антитела к НР сохраняются в крови в течение 6 мес после успешной эрадикации.
Авторы-составители МК-4 отдают предпочтение двум неинвазивным методам: антигенному стул-тесту (HpSA) и уреазному дыхательному тесту. Мы изучали мукозную микрофлору желудка при остром гастрите и ХГ и при ЯБ современными методами микробиологического исследования. Нам удалось установить, что при гастрите в антральном отделе желудка преобладают стрептококки (52,5%), стафилококки (23%) и грибы рода Candida (19,7%), а в периульцерозной зоне при ЯБ — стрептококки (57,1%), НР (52,4%) и грибы рода Candida (40,5%). Средняя концентрация микробных клеток в биоптатах антрального отдела желудка при остром гастрите и ХГ составляла 3,4 lg КОЕ/г, а в периульцерозной зоне при ЯБ — 2,7 lg KOE/г [41].
Важно отметить, что в 32,1 ± 8,8% случаев в желудке у этих больных были выделены условно-патогенные штаммы микроорганизмов, активно продуцирующие уреазу [42]. Это позволило нам заключить, что уреаз-ные тесты, используемые для идентификации НР, не могут считаться достоверными, поскольку уреазная активность присуща и ряду других микроорганизмов, колонизирующих желудок. Таким образом, наиболее достоверным неинвазивным тестом определения НР является антигенный стул-тест (HpSA).
Лечение ДР-инфекции. Авторы статьи справедливо указывают на наиболее острую проблему анти-НР-терапии: непрерывно растущую во всем мире резистентность НР к используемым для их эрадикации антибактериальным препаратам, но не указывают на наиболее важную ее причину.
Одной из основных причин непрерывно растущей резистентности НР к антибактериальной терапии являются просчеты авторов-составителей МК-4:
• необоснованное расширение показаний для эра-дикации НР за счет больных с СФД, ГЭРБ и НПВП-гастропатией и здоровых бактерионосителей («по желанию пациентов»);
• приверженность (на протяжении всех 16 лет существования МК) к одним и тем же антибактериальным препаратам (кларитромицин, амоксициллин, метрони-дазол, тетрациклин). При этом игнорируется известная микробиологическая закономерность: чем шире используется тот или иной антибактериальный препарат, тем чаще к нему развивается резистентность микроорганизмов (НР);
• произвольно заниженная нижняя граница эффективной эрадикации — 80%, допускающая «выжи-
вание» до 20% HP, но именно эти 20% HP и являются мутантами, которые приобрели резистентность к анти-HP-терапии и дают потомство, не реагирующее на действие рекомендуемых эрадикационных средств.
В рекомендациях МК-4 указано, что увеличение продолжительности курса эрадикационной терапии с 7 до 14 дней повышает ее эффективность на 5% (!), что не выходит за рамки статистической погрешности, но при этом стоимость курса эрадикации увеличивается в 2 раза и становится недоступной для большинства пациентов с низкими доходами.
Анализируя эволюцию методов эрадикации HP, рекомендуемых МК-1 — МК-4 на протяжении последних 18 лет, можно отметить определенную тенденцию: непрерывную эскалацию количества антибактериальных препаратов, их дозы, кратности приема и продолжительности курса эрадикационной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013; 8: 4—12.
2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. Медицинский совет. 2012; 8: 10—9.
3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht-4, Florence consensus report. Gut. 2010; 61(5): 646—64.
4. Циммерман Я.С. Маастрихтский консенсус-4: основные положения и комментарии к ним. Клиническая медицина. 2012; 9: 28—34.
5. Петровский Б.В., ред. Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.; 1984; т. 3: 337.
6. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине. Этиология. М.; 1962.
7. Циммерман Я.С. Терминологические проблемы гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996; 4: 6—10.
8. Thoresen A.C.-E., Nosseini N., Svannerhelm A.M., Bolin I. Different Helicobacter pylori strains colonize the antral and duodenal ulcer patients. Helicobacter. 2000; 5: 69—78.
9. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.; 2003.
10. Циммерман Я.С. Этиология, патогенез и лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией: состояние проблемы и перспективы. Клиническая медицина. 2006; 3: 9—19.
11. Циммерман Я.С. Проблема этиологии и патогенеза язвенной болезни: перечитывая В.Х. Василенко. Клиническая медицина. 2011; 1: 14—9.
12. Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения. Клиническая медицина. 2012; 8: 11—8.
13. Циммерман Я.С. Рак желудка: современный взгляд на проблему. Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2011; 2: 77—88.
14. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Андреев Д.Н. Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012; 4: 17—27.
15. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori. Русский медицинский журнал. 2002; 1: 48—53.
16. Минушкин О.М., Аронова О.В. Современный взгляд на проблнму эрадикации Helicobacter pylori. Практикующий врач. 2002; 1: 52—4.
17. Meucci G., di Battista R., Abbiati C. et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori-negative peptic ulcer: A multicenter study. J. Clin. Gastroenterol. 2000; 31: 42—7.
18. Bytzer P., Taglbjaerd P.S. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer: Prevalence clinical characterictics and prognosis: Resiults from a rondomized trial with 2-yers fallow-up. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 1409—16.
19. Laine L., Hopkins R., Gerardi L. Has the impact of Helicobacter pylori therapy on ulcer recurrence in the United State been overstat-
Совершенно очевидно, что это не только существенно повышает ее стоимость, затрудняет пациентам соблюдение протокола лечения (compliance), повышает частоту и усугубляет тяжесть нежелательных (побочных) явлений в 2 раза и более, но и способствует распространению штаммов НР, резистентных к анти-НР-терапии, и селекции их цитотоксических штаммов.
Возникает закономерный вопрос о том, кому это выгодно. Прежде всего фармацевтическим фирмам, специализирующимся на выпуске фармацевтических средств, рекомендуемых МК для эрадикации HP.
В заключение следует сказать, что выдающийся патолог В.В. Серов [49] с сожалением констатировал, что «некоторые принципиальные положения отечественные ученые рассматривают "под гипнозом иностранных авторов", некритически выдавая все, что публикуется за рубежом, за "истину в последней инстанции"».
ed? — A meta-analysis of rigorously designet trials. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93 (9): 1409—15.
20. Воробьев А.А. Предисловие. В кн.: Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофаго-гастродуоденальной зоны. Тверь; 2004: 4—6.
21. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2003; 1: 19—25.
22. Talley N.J., Vakil N., Fennerty M.B. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1106—11.
23. Froehlich F., Gonvers J.J.,Wietlisbach V. et al. Helicobacter pylori eradication treatment does not benefit patients with non-ulcer dyspepsia. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2329—36.
24. Loffeld R.J.L., Werdmuller B.F.M., Kusters J.G. et al. Functional dyspepsia is associated with CagA-positive Helicobacter pylori strains? Scand. J. Gastroenterol. 2001; 2(7): 307—9.
25. Moayyedi P., Deeks J., Talley N.J. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in non-ulcer dyspepsia. Resolving the discrepancy between systematic reviews. N. Engl. J. Med. 2003; 98: 2621—6.
26. Laine L., Schoenfeld P., Fennerty M.B. Therapy for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 361—9.
27. Martel de C., Llosa A.E., Farr S.M. et al.Helicobacter pylori infection and the risk of development of esophageal adenocarcinoma. J. Infect. Dis. 2005; 191: 761—7.
28. Loffeld R.J.L., Van der Hulst R.W.H. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: Association and clinical implications. To treat or not to treat with anti-HP-therapy. Scand. J. Gastroenterol. 2002; 37 (Suppl. 236): 15—8.
29. Vaezi M.F., Falk G.W., Peek R.M. et al. CagA-positive strains of Helicobacter pylori may protect against Barrett's esophagus. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 2206—11.
30. Siman J.H., Forsagen A., Berglund G., Floren C.H. Helicobacter pylori infection is associated with a descreased risk of developing esophageal neoplasms. Helicobacter. 2001; 6: 310—6.
31. Weston А.Р, Badr A.S., Topolovski M. et al. Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett's dysplasia and Barrett's adenocarcinoma. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 387—94.
32. Rokkas T., Ladas D., Liattsos C. et al. Effectiveness of acid sup-ression in preventing gastroesophageal reflux disease (GERD) after successful treatment of Helicobacter pylori infection. Dig. Dis. Sci. 2001; 46: 1567—72.
33. Fallone C.A., Borcun A.N., Friedman G. et al. Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 914—20.
34. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая медицина. 2000; 4: 4—9.
35. Matsucawa Y., Aoxi M., Nishinarita S. et al. Prevalence of Helicobacter pylori in NSAID users with gaster ulcer. Rheumatology (Oxford). 2003; 42: 947—50.
36. Lai K., Lau C., Ip W. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: A double-blind, placebo controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 42: 947—50.
37. Leest de H., Steen K., Lems W. et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effect for prevention of peptic ulcer in patients with long-term NSAID treatment: A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2004; 126: 611—6.
38. Шептулин А.А. Обсуждение докладов рабочего совещания Европейской группы по изучению инфекции Helicobacter pylori (Любляна, 2012). Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2013; 3: 85—8.
39. Роккас Ф. Инфекция Helicobacter pylori, как фактор риска рака желудка: современные доказательства. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; 3: 66—70.
40. Циммерман Я.С., Захарова Ю.А., Ведерников В.Е. Сравнительная оценка диагностических тестов определения Helicobacter pylori и спектр мукозной микрофлоры желудка при гастрите и язвенной болезни. Клиническая медицина. 2013: 4: 42—8.
41. Циммерман Я.С., Захарова Ю.А., Ведерников В.Е. Микрофлора слизистой оболочки желудка, ее свойства и роль в развитии острого и хронического гастрита. Клиническая медицина. 2012; 11: 39—44.
42. Циммерман Я.С. Helicobacter pylori-инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ). Клиническая медицина. 2006; 4: 63—7.
43. Perez-Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter. 2002; 7: 306—9.
44. Dore M.P., Graham D.Y., Sapulveda A.R. et al. Sensitivity of amoxicillin resistant Helicobacter pylori therapy: A meta-analytical approach. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 43: 1803—4.
45. Megraud F. Helicobacter pylori antibiotic resistantce: Prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004; 53: 1374—84.
46. Рафальский В.В. Рекомендации «Маастрихт-4»: выбор схемы эрадикации в эру роста антибиотикорезистентности Helicobacter pylori. Вестник практического врача. 2012; спецвыпуск 1: 31—7.
47. Циммерман Я.С. Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадика-ции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013; 6: 14—20.
48. Серов В.В. Общепатологические подходы познания болезни. Саратов; 1992.
49. Drossman D.A. The functional, gastrointestinal disorders and the Rome-III process. Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377—90.
50. Tack J., Talley N.J., Camillari M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1466—79.
REFERENCES
1. Mayev I.V., Samsonov A.A., Andreyev D.N. et al. Clinical significance of Helicobacter pylori. Klinicheskaya meditsina. 2013; 8: 4—12 (in Russian).
2. Mayev I.V., Samsonov A.A., Andreyev D.N. et al. Modern aspects of diagnosis and treatment of infection Helicobacter pylori. Medicint-sinskiy sovet. 2012; 8: 10—9 (in Russian).
3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht-4, Florence consensus report. Gut. 2010; 61(5): 646—64.
4. Tsimmerman Ya.S. Maastricht Consensus-4 (2011): main provisions and comments. Klinicheskaya meditsina. 2012; 9: 28—34 (in Russian).
5. Petrovskiy B.V., ed. Encyclopedic dictionary of medical terms. Moscow; 1984; vol. 3: 337 (in Russian).
6. Davydovskiy I.V. The problem of causality in medicine. Etiology. Moscow; 1962 (in Russian).
7. Tsimmerman Ya.S. Terminological problems of Gastroenterology. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii., gepatologii, koloproktologii. 1996; 4: 4—10 (in Russian).
8. Thoresen A.C.-E., Nosseini N., Svannerhelm A.M., Bolin I. Different Helicobacter pylori strains colonize the antral and duodenal ulcer patients. Helicobacter. 2000; 5: 69—78.
9. Isakov V.A., Domaradskij I.V. Helicobacteriosis. Moscow; 2003 (in Russian).
10. Tsimmerman Ya.S. The etiology, pathogenesis, and treatment of He-licobacter pylori-associated peptic ulcer: the status of the problem and the prospects. Klinicheskaya meditsina. 2006; 3: 9—19 (in Russian).
11. Tsimmerman Ya.S. The problems of etiology and pathogenesis of ulcer diseases: rereading V. Kh. Vasilenko. Klinicheskaya meditsina. 2011; 1: 14—9 (in Russian).
12. Tsimmerman Ya.S. Ulcer disease: chalenging problems of etiology, pathogenesis, differential treatment. Klinicheskaya meditsina. 2012; 8: 11—8 (in Russian).
13. Tsimmerman Ya.S. Gastric cancer: a modern approach. Vestnik chirurgicheskoy gastroenterologii. 2011; 2: 77—88 (in Russian).
14. Mayev I.V., Samsonov A.A., Andreyev N.G., Andreyev D.N. The important practical results and modern lines in studying diseases of the stomach and duodenum. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2012; 4: 17—27(in Russian).
15. Baranskaja E. K. Peptic ulcer disease and Helicobacter pylori infection. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2002; 1: 48—53 (in Russian).
16. Minushkin O.M., Aronova O.V. The modern approach to the problem of Helicobacter pylori eradication. Praktikujushhij vrach. 2002; 1: 52—4 (in Russian).
17. Meucci G., di Battista R., Abbiati C. et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori-negative peptic ulcer: A multicenter study. J. Clin. Gastroenterol. 2000; 31: 42—7.
18. Bytzer P., Taglbjaerd P.S. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer: Prevalence clinical characterictics and prognosis: Resiults from a rondomized trial with 2-yers fallow-up. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 1409—16.
19. Laine L., Hopkins R., Gerardi L. Has the impact of Helicobacter pylori therapy on ulcer recurrence in the United State been overstated? — A meta-analysis of rigorously designet trials. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93 (9): 1409—15.
20. Vorob'ev A.A. Predislovie. V kn.: Chernin V.V. i soavt. Peptic ulcer, chronic gastritis and esophagitis in the aspect of dysbiosis esopha-gogastricduodenal zone. Tver'; 2004: 4—6 (in Russian).
21. Sheptulin A. A. Modern views on the pathogenesis, diagnosis, and treatment of the syndrome of functional dyspepsia. Rossijskiy zhur-nal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2003; 1: 19—25 (in Russian).
22. Talley N.J., Vakil N., Fennerty M.B. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1106—11.
23. Froehlich F., Gonvers J.J.,Wietlisbach V. et al. Helicobacter pylori eradication treatment does not benefit patients with non-ulcer dyspepsia. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2329—36.
24. Loffeld R.J.L., Werdmuller B.F.M., Kusters J.G. et al. Functional dyspepsia is associated with CagA-positive Helicobacter pylori strains? Scand. J. Gastroenterol. 2001; 2(7): 307—9.
25. Moayyedi P., Deeks J., Talley N.J. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in non-ulcer dyspepsia. Resolving the discrepancy between systematic reviews. N. Engl. J. Med. 2003; 98: 2621—6.
26. Laine L., Schoenfeld P., Fennerty M.B. Therapy for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 361—9.
27. Martel de C., Llosa A.E., Farr S.M. et al. Helicobacter pylori infection and the risk of development of esophageal adenocarcinoma. J. Infect. Dis. 2005; 191: 761—7.
28. Loffeld R.J.L., Van der Hulst R.W.H. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: Association and clinical implications. To treat or not to treat with anti-HP-therapy. Scand. J. Gastroenterol. 2002; 37 (Suppl. 236): 15—8.
29. Vaezi M.F., Falk G.W., Peek R.M. et al. CagA-positive strains of Helicobacter pylori may protect against Barrett's esophagus. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 2206—11.
30. Siman J.H., Forsagen A., Berglund G., Floren C.H. Helicobacter pylori infection is associated with a descreased risk of developing esophageal neoplasms. Helicobacter. 2001: 6: 310—6.
31. Weston А.P., Badr A.S., Topolovski M. et al. Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett's dysplasia and Barrett's adenocarcinoma. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 387—94.
32. Rokkas T., Ladas D., Liattsos C. et al. Effectiveness of acid supres-sion in preventing gastroesophageal reflux disease (GERD) after successful treatment of Helicobacter pylori infection. Dig. Dis. Sci. 2001; 46: 1567—72.
33. Fallone C.A., Borcun A.N., Friedman G. et al. Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 914—20.
34. Nasonov E.L., Karateev A.E. Gastropathy associated with nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs. Klinicheskaya meditsina. 2000; 4: 4—9 (in Russian).
35. Matsucawa Y., Aoxi M., Nishinarita S. et al. Prevalence of Helicobacter pylori in NSAID users with gaster ulcer. Rheumatology (Oxford). 2003; 42: 947—50.
36. Lai K., Lau C., Ip W. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: A double-blind, placebo controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 42: 947—50.
37. Leest de H., Steen K., Lems W. et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effect for prevention of peptic ulcer in patients with long-term NSAID treatment: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2004; 126: 611—6.
38. Sheptulin A.A. Review of the European Helicobacter study Group Workshop reports (Ljubljana, 2012). Rossijskiy zhurnal gastroenterology, hepatologii, koloproctologii. 2013; 3: 85—8 (in Russian).
39. Rokkas T. Helicobacter pylori infection as a risk factor for gastric cancer. Rossijskiy zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, kolo-proktologii. 2002; 3: 66—70 (in Russian).
40. Tsimmerman Ya.S., Zakharova Yu.A., Vedernikov V.E. Comparative estimation of diagnostic tests for Helicobacter pylori and the spectrum of gastric mucosal microflora in gastritis and ulcer disease. Klinicheskaya meditsina. 2013; 4: 42—8 (in Russian).
41. Tsimmerman Ya.S., Zakharova Yu.A., Vedernikov V.E. Microflora of gastric mucosa, its properties and role in the development of acute and chronic gastritis. Klinicheskaya meditsina. 2012; 11: 39—44 (in Russian).
42. Tsimmerman Ya.S. Helicobacter pylori-infection: extragastric effects and disease (a critical analysis). Klinicheskaya meditsina. 2006; 4: 63—7 (in Russian).
43. Perez-Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter. 2002; 7: 306—9.
44. Dore M.P., Graham D.Y., Sapulveda A.R. et al. Sensitivity of amoxi-cillin resistant Helicobacter pylori therapy: A meta-analytical approach. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 43: 1803—4.
45. Megraud F. Helicobacter pylori antibiotic resistantce: Prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004; 53: 1374—84.
46. Rafalskiy V.V. Recommendations of Maastricht-IV: the selection of eradication scheme in an era of growing antibiotic resistance Helico-bacter pylori. Vestnik prakticheskogo vracha. 2012; spetsvypusk 1: 31—7 (in Russian).
47. Tsimmerman Ya.S. The growing problem of resistance of microorganisms to antimicrobial therapy and prospects for eradication of Helicobacterpylori. Klinicheskaya meditsina. 2013; 6: 14—20.
48. Serov V. V. General pathological approaches of knowledge of the disease. Saratov; 1992 (in Russian).
49. Drossman D.A. The functional, gastrointestinal disorders and the Rome-III process. Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377—90.
50. Tack J., Talley N.J., Camillari M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1466—79.
Поступила 27.11.13 Received 27.11.13
