CC BY
80
ОБЗОР
УДК 616.24 - 002
ПНЕВМОНИЯ, «НЕ ОТВЕЧАЮЩАЯ НА ЛЕЧЕНИЕ»
1 2 А.А. Зайцев , А.И. Синопальников
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Российская медицинская академия последипломного образования
В клинической практике известно, что почти 18% пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией, лечащихся амбулаторно, и 6—15% госпитализированных больных не «отвечают» на лечение должным образом. А при тяжелом течении пневмонии состояние пациентов ухудшается в 40% случаев на фоне адекватной терапии. Подробно освещены все аспекты этой ситуации, трудной в клиническом и организационном плане.
Ключевые слова: пневмония, отсутствие эффекта лечения Key words: treatment failure in community acquired pneumonia
Большинство больных внебольничной пневмонией удовлетворительно «отвечают» на антибактериальную терапию. Однако известно, что порядка 17,7% пациентов с этой нетяжелой пневмонией, получающих лечение в амбулаторных условиях, и 6—15% госпитализированных больных не отвечают должным образом на лечение с сохранением либо прогрессированием клинико-рентгенологических симптомов [1,2]. А среди больных с тяжелым течением пневмонии, исходно направленных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ухудшение состояния на фоне адекватной терапии наблюдается в 40% случаев [3].
1 Зайцев Андрей Алексеевич, д-р мед. наук, профессор, начальник пульмонологического отделения ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Тел.: 8 (499) 263-10-47. E-mail: [email protected].
2
Синопальников Александр Игоревич, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии РМАПО. Тел.: 8 (499) 252-21-04.
Очевидно, что неэффективность лечения напрямую сопряжена с риском неблагоприятного исхода пневмонии. Летальность больных, не ответивших на лечение, значительно выше, чем у пациентов с адекватным ответом на антибиоти-котерапию. По некоторым данным, у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией, не ответивших на лечение, общая летальность достигает 49% [4,5], а в случае ранней неэффективности терапии сообщается о 27% летальных исходов [6]. Другой проблемой при неэффективности антибактериальной терапии пневмонии является увеличение срока госпитализации пациента, привлечение целого ряда диагностических исследований, модификация антимикробной терапии и др., что ведет к значительному росту экономической составляющей лечения.
Термином пневмония, «не отвечающая на лечение», описываются клинические ситуации, при которых, несмотря на проводимую антибак-
Схема 1. Различные варианты течения внебольнич-ной пневмонии.
термальную терапию, не наблюдается адекватный клинический ответ. Общепринятым сроком оценки эффективности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (далее пневмонии) являются первые 48—72 ч от начала лечения. На основании этого критического для больных временного интервала (72 ч от начала лечения) определяют раннюю или позднюю неэффективность антибактериальной терапии. Помимо этого, у госпитализированных пациентов выделяют две разновидности неэффективного лечения — прогрессирующую и персистирую-щую пневмонию — схема 1 [3]. Под прогрессирующей пневмонией понимают истинное клиническое ухудшение, сопровождающееся, как правило, в первые 72 ч от момента поступления больного в стационар острой дыхательной недостаточностью, требующей вентиляционной поддержки, и (или) септическим шоком [2,7].
Ухудшение состояния пациента чаще всего связано с неэффективной терапией, осложнением пневмонии, формированием внелегочных оча-
гов инфекции [1,3,8,9] (схема 2). Здесь важно подчеркнуть, что около 50% больных пневмонией, находящихся в ОРИТ, первоначально поступают в отделение общего профиля (терапевтическое, пульмонологическое), откуда в последующем ввиду прогрессирующего течения заболевания переводятся в ОРИТ. В этом контексте особый интерес представляют данные, свидетельствующие о генетической предрасположенности к генерализованному воспалительному ответу при пневмонии и даже летальному исходу. Так, известно, в частности, что степень тяжести пневмонии ассоциируется с генетическими изменениями локуса ^-10 (1082) [10-11]. Другое генетическое отклонение, связываемое с модификацией белка теплового шока 70-2, - возрастание риска септического шока при пневмонии.
Позднее прогрессирующее ухудшение состояния больных (спустя 72 ч от начала лечения) чаще всего обусловливается присоединением но-зокомиальной суперинфекции или обострением/декомпенсацией сопутствующих болезней внутренних органов [3].
Ко второй разновидности неэффективности лечения больных пневмонией в стационаре относят персистирующую пневмонию или пневмонию, «не отвечающую» должным образом на ан-тибиотикотерапию. В данном случае имеет место замедленное обратное развитие клинических симптомов заболевания в 15-25% случаев [12-13]. Лихорадка на фоне адекватного лечения регрессирует на 2-4-е сутки. К числу других критических точек, определяющих эффективность тера-
Схема 2. Причины неэффективности лечения больных с внебольничной пневмонией [2-3]
пии, относят частоту сердечных сокращении и дыхательных движений, показатели систолического артериального давления, сатурации гемоглобина кислородом и др. (так называемые критерии клинической стабильности1).
При адекватном «ответе» среднее время достижения соответствующих значений вышеуказанных критериев составляет 3 сут; напротив, для пациентов с персистирующей пневмонией этот временной отрезок составляет 6 дней и более. Причинами неэффективности лечения в случаях персистирующей пневмонии могут служить обострение/декомпенсация сопутствующих заболеваний, присоединение нозокомиаль-ной суперинфекции, а также многочисленные неинфекционные заболевания, нередко ошибочно принимаемые за пневмонию, а именно тромбоэмболия ветвей легочной артерии, системные васкулиты, сердечная недостаточность, лекарственная пневмопатия, легочная эозинофилия и др. В значительной части случаев (>40%) неэффективность терапии как прогрессирующей, так и персистирующей пневмонии обусловливается инфекционными причинами; при этом может иметь место как первичная инфекция, вызванная, в частности, лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителей, так и нозокоми-альная суперинфекция. В ряду наиболее частых микробиологических находок фигурируют Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeru-ginosa.
Выделение представленных разновидностей неэффективности лечения пневмонии имеет важное практическое значение, так как определяет дальнейшую тактику ведения пациента. Очевидно, что модификация антибактериальной терапии оправдана только при «прогрессирующей» пневмонии, при наличии данных микробиологических исследований, указывающих на выделе-
1 Критерии клинической стабильности: температура тела 37,8 С и ниже; частота сердечных сокращений 100 в минуту и менее; частота дыхания 24 в минуту и менее; систолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и выше.; сатурация гемоглобина кислородом ^а02) 90% и более или парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2) 60 мм рт. ст.; возможность приема лекарств внутрь; отсутствие нарушений сознания [2].
ние культуры микроорганизмов с природной или приобретенной устойчивостью к назначавшимся антимикробным препаратам или при открывшихся эпидемиологических данных, позволяющих предполагать альтернативную этиологию заболевания.
В настоящее время известен целый ряд факторов/предикторов риска неэффективности лечения: исходно тяжелое течение заболевания, наличие осложнений (абсцедирование, плевральный выпот), проживание в домах престарелых, сопутствующие болезни печени и желудочно-кишечного тракта; лейкопения и гипонатриемия; мультилобарное поражение легочной ткани, пневмония, вызываемая Legionella spp. и грам-отрицательными микроорганизмами и др., что позволяет прогнозировать течение заболевания и модифицировать антибактериальную терапию [1—3,6]. Одним из важных факторов риска неэффективности лечения является применение антимикробных препаратов, не соответствующих современным клиническим рекомендациям. В то же время имеются доказательства более высокой эффективности терапии у пациентов с факторами риска при применении «респираторных» фторхинолонов [24]. Предшествующая вакцинация антипневмококковой вакциной также снижает риск общей неэффективности лечения.
Другой проблемой, характерной в большей степени для амбулаторной практики лечения пневмонии и обусловливающей значительное число случаев неэффективности терапии, является низкая комплаентность пациентов. Безусловно, что более широкое применение антибиотиков с оптимальной фармакологической характеристикой (кратность приема 1—2 раза в сутки, высокий профиль безопасности и др.) в реальной клинической практике позволит снизить число случаев неэффективности терапии.
Важнейшим моментом ведения больных пневмонией является адекватная оценка тяжести состояния больного и прогноза заболевания, определяющая выбор места лечения (на дому, в отделении общего профиля, в ОРИТ) и тактику антибактериальной терапии. С этой целью в настоящее время используются различные шкалы прогноза пневмонии. Однако стоит помнить, что эти шкалы имеют свои ограничения. Так, например, получившая широкое распространение шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team),
Таблица 1 Шкалы SMART-COP и SMRT-CO для оценки тяжести пневмонии [2,16,17]
Показатель Балл
Систолическое АД <90 мм рт. ст. 2
Мультилобарные инфильтраты на рентгенограмме легких 1
Содержание альбумина в плазме* <3,5 г/л 1
Частота дыхательных движений (ЧДД) при возрасте <50 лет 125/мин 150 лет 130/мин 1
Частота сердечных сокращений (ЧСС) 1125 уд/мин 1
Наличие признаков нарушения сознания 1
Оксигенация при возрасте <50 лет — Ба02 <94%, > 50 лет — Ба02 <90%, <50 лет Ра02 <70%, > 50 лет — Ра02 <60% 2
РН артериальной крови* <7,35 2
Примечание.* отсутствуют в шкале SMRT-CO.
предполагающая определение 20 клинических и лабораторных параметров, на основании которых устанавливается так называемый индекс тяжести пневмонии (PSI — pneumonia severity index)
[14], не может быть использована у молодых пациентов, так как в ее основе лежит определение возраста больного. Широко популяризируемые прогностические шкалы CURB-652 и CRB-653
[15] не учитывают наличие сопутствующей патологии. Перспективными для оценки тяжести состояния госпитализированных больных пневмонией представляются и шкалы SMART-COP и SMRT-CO, разработанные группой австралийских и американских ученых [16] (табл. 1). «Облегченный» вариант шкалы (без определения альбуминемии и рН крови) обладает сравнимой ценностью со SMART-COP. Пациенты, набравшие 1—2 балла, могут наблюдаться в отделении общего профиля, а 3 балла и более требуют неотложной госпитализации в ОРИТ.
2 C — Confusion (нарушения сознания); U — Urea (азот мочевины > 7,0 ммоль/л); R — Respiratory rate (частота дыхания 1 30/мин); B — Blood pressure ( диастолическое или систолическое артериальное давление < 60 и <90 мм рт. ст. соответственно); 65 — (возраст 165 лет).
3 В шкале CRB-65 отсутствует оценка уровня азо-
та мочевины (U — Urea).
Хотелось бы отметить, что внедрение описанных выше прогностических шкал при внеболь-ничной пневмонии, безусловно, полезно, так как позволяет сократить частоту необоснованных госпитализаций пациентов с низким риском неблагоприятного прогноза, а также выделить категорию лиц, нуждающихся в интенсивной терапии. Однако прогностические шкалы не рассматривают такие факторы, как декомпенсация сопутствующих хронических болезней [21,22], вариабельность клинической картины и возможность быстрого прогрессирования заболевания, немедицинские показания к госпитализации [17]. В этой связи количественные значения шкал могут играть только вспомогательную роль при выборе места лечения, и в каждом конкретном случае этот вопрос должен решаться лечащим врачом пациента индивидуально.
При решении вопроса о ведении пациента с ВП в условиях стационара следует учитывать следующие показания к госпитализации [17], озвученные на страницах национальных рекомендаций:
• Данные физического обследования: частота дыхания 30/мин и более; диастолическое артериальное давление 60 мм рт. ст. и ниже; систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений 125/мин и более; температура ниже 35°С или 40°С и выше; нарушение сознания.
• Лабораторные и рентгенологические данные: количество лейкоцитов периферической крови менее 4 х 109/л или более 25 х 109/л; SaO2 менее 92% (по данным пульсоксимет-рии), РаО2 < 60 мм рт. ст. и/или РаСО2 выше 50 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом; креатинин сыворотки крови более 176,7 мкмоль/л или азот мочевины более 7,0 ммоль/л; пневмоническая инфильтрация более чем в одной доле; наличие полости (полостей) распада; плевральный выпот; быстрое прогрессирование очагово-инфильтра-тивных изменений в легких (увеличение размеров инфильтрации более 50% в течение ближайших 2 сут); гематокрит менее 30% или гемоглобин менее 90 г/л; внелегочные очаги инфекции (менингит, септический артрит и др.); сепсис или полиорганная недостаточность, проявляющаяся метаболическим ацидозом (рН менее 7,35), коагулопатией.
• Невозможность адекватного ухода и выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях.
В ряде случаев может стоять вопрос о предпочтительности стационарного лечения пациента: возраст старше 60 лет; наличие сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, бронхоэктазы, злокачественные новообразования, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, хронический алкоголизм, наркомания, выраженный дефицит массы тела, церебровас-кулярные заболевания); неэффективность стартовой антибактериальной терапии; желание больного и/или членов его семьи.
Задержка с началом антибиотикотерапии более чем на 4—8 ч также является важным фактором риска неэффективности лечения [18]. Другим важным шагом, способным повысить эффективность лечения, является оценка клинико-эпидемиологических данных, позволяющих актуализировать этиологию пневмонии (табл. 2) и
соответственно проводить целенаправленную антибактериальную терапию. Так, для пневмококковой пневмонии характерны острое начало, потрясающий озноб, высокая лихорадка, боль в грудной клетке, кровохарканье, для легионеллез-ной пневмонии — тяжелое течение, диарея, неврологическая симптоматика, нарушения функции печени; для микоплазменной — мышечная и головная боль, симптомы инфекции верхних дыхательных путей. Образование полостей деструкции в легких не характерно для пневмококковой, микоплазменной и хламидийной пневмонии, но может свидетельствовать в пользу стафилококковой инфекции, аэробных грамотрицательных энтеробактерий и анаэробов.
Частой причиной неэффективности лечения являются недооценка региональной ситуации по лекарственной устойчивости ключевых возбудителей пневмонии и отсутствие какой-либо настороженности в вопросах выявления факторов риска антибиотикорезистентных/проблемных микроорганизмов. Следует отметить, что в послед-
Таблица 2
Эпидемиология и факторы риска пневмонии известной этиологии [2,17]
Условия возникновения Вероятные возбудители
Алкоголизм S. pneumoniae, анаэробы, аэробные грам ( — ) бактерии (чаще K. pneumoniae)
ХОБЛ/курение S. pneumoniae,H. influenzae,M. catarrhalis,Legionellaspp.
Декомпенсированный сахарный диабет S. pneumoniae, S. aureus
Пребывание в домах престарелых S. pneumoniae, представители семейства Enterobacteriaceae, H.influenzae, S. aureus, C. pneumoniae, анаэробы
Несанированная полость рта Анаэробы
Гнойничковые заболевания кожи S. aureus
Эпидемия гриппа S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, H.influenzae реже первичное вирусное поражение легких*
Предполагаемая массивная аспирация Анаэробы
Развитие пневмонии на фоне бронхоэктазов, муковисцидоза P. aeruginosa, S. aureus
Внутривенные наркоманы S. aureus, анаэробы
Локальная бронхиальная обструкция (например, бронхогенная карцинома) Анаэробы
Иммуносупрессия (например, ВИЧ) Рneumocystis jiroveci
Контакт с увлажнителями воздуха, системами охлаждения L. pneumophila
воды
Вспышка пневмонии среди проживающих вместе C. pneumoniae, M. pneumoniae
родственников
Вспышка заболевания в закрытом организованном коллективе (например, школьники, военнослужащие) S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. Pneumoniae
Примечание. В период пандемии гриппа А/НШ1/СаМогша доминировала первичная вирусная пневмония [38].
нее время наблюдается рост числа пневмоний, вызываемых внебольничными штаммами MRSA (метициллинрезистентные стафилококки).
Продукция данным возбудителем лейкоци-дина Рап1:оп-Уа1еп1:ше и других токсинов обусловливает развитие осложнений пневмонии (деструкция/абсцедирование легочной ткани, эмпиема плевры, шок, дыхательная недостаточность). Предположение о внебольничном MRSA следует допускать у больных с абсцедированием легочных инфильтратов при отсутствии факторов риска аспирационной пневмонии (злоупотребление алкоголем, нарушение моторики пищевода, нарушения сознания, инсульт, заболевания десен).
Ведение пациентов с пневмонией, «не отвечающей» на лечение, предполагает следующий алгоритм действий:
1) перевод больного на более высокий уровень лечения (госпитализация, перевод больного из отделения общего профиля в ОРИТ);
2) пересмотр тактики антибактериальной терапии;
3) целенаправленный диагностический поиск.
Очевидно, что первым врачебным действием
при лечении пневмонии у госпитализированных больных является тщательный пересмотр анамнестических, эпидемиологических и клинических данных, позволяющих определить альтернативную этиологию пневмонии, анализ факторов риска инфицирования полирезистентными штаммами микроорганизмов, полноценное микробиологическое обследование и последующее модифицирование антибактериальной терапии с учетом выявленных причин неэффективности лечения. Безусловным подспорьем в обсуждаемой клинической ситуации могут оказаться данные микробиологической диагностики и оценки чувствительности выделенного микроорганизма к антибиотикам, которые чаще всего доступны на 2-3-и сутки от начала лечения. Экспресс-метод определения пневмококкового антигена в моче позволяет уточнить этиологию заболевания и прекратить или, напротив, при отрицательном результате теста актуализировать поиск иных причин неэффективности лечения. Кроме того, положительный результат теста позволит помочь в интерпретации данных последующей микробиологической диагностики, которые могут указать на раннюю суперинфекцию. Перспективно ис-
пользование иммунохроматографического экспресс-метода диагностики для определения в моче специфичного растворимого антигена L. pneumophila серогруппы I, что позволяет в кратчайшие сроки изменить тактику лечения в пользу «респираторных» фторхинолонов (левофлокса-цин) или макролидов. Несомненным преимуществом определения антигенурии S. pneumoniae и L. pneumophila является сохранение положительного результата исследования несмотря на продолжающуюся антибактериальную терапию. Решение о дальнейшем системном диагностическом поиске (компьютерная томография высокого разрешения, инструментальные и лабораторные методы) позволит исключить либо, напротив, подтвердить альтернативный диагноз.
При ухудшении состояния больного и про-грессировании симптомов заболевания необходимы повторные посевы крови, так как в данном случае возникает риск вторичной бактериемии. Несмотря на предшествующую антибиотикоте-рапию, данное исследование имеет большую диагностическую ценность, так как в случае положительного результата гемокультуры на фоне адекватной антибактериальной терапии можно сделать вывод о наличии антибиотикорезистент-ных штаммов возбудителей либо о появлении других очагов инфекции (например, эндокардит). В последние годы все большее внимание привлекает исследование сывороточного уровня С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина. Показано, в частности, что наиболее высокая концентрация СРБ отмечается у пациентов с тяжелой пневмококковой или легионеллезной пневмонией, а также может рассматриваться как самостоятельный фактор неэффективности антибактериальной терапии [19]. Уровень про-кальцитонина также коррелирует с тяжестью состояния больных и может быть предиктором осложнений и неблагоприятного исхода заболевания [20].
Важный момент — выявление возможных иммунологических нарушений и последующая их коррекция (наряду с пересмотром тактики антибактериальной терапии). В настоящее время в общетерапевтической и пульмонологической практике нередкими стали случаи пневмоцист-ной пневмонии (возбудитель — Рneumocystis jiroveci) — едва ли не основного клинического проявления у больных СПИДом. В этой связи
всем поступающим в стационар больным показан иммуноферментный анализ для обнаружения антител к ВИЧ.
В числе альтернативных патологических процессов, протекающих под маской пневмонии, стоит выделить: тромбоэмболию ветвей легочной артерии, инфекционный эндокардит правых отделов сердца, острую интерстициальную пневмонию, острую эозинофильную пневмонию, об-литерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, системные васкулиты и пр.
В числе необходимых методов диагностики, применяемых при ведении пациентов с внеболь-ничной пневмонией, «не отвечающей на лечение», следует, прежде всего, упомянуть КТ органов грудной клетки, фибробронхоскопию и тора-коцентез, результаты которых дают возможность заподозрить, а порой и диагностировать альтернативное пневмонии заболевание. КТ органов грудной клетки помимо исключения неинфекционных заболеваний (например, бронхиолит с организующейся пневмонией) позволяет диагностировать целый ряд других причин неэффективности лечения пневмонии — осложненный плеврит/эмпиему, абсцесс легкого и пр. Применение КТ целесообразно у пациентов с выявленными ранее при рентгенографии нетипичными для пневмонии изменениями (обтурационный ателектаз, инфаркт легкого на почве ТЭЛА и пр.), при рецидивирующей пневмонии (повторно возникающие инфильтративные изменения в одной и той же доле/сегменте), а также в случае затяжной пневмонии.
Бронхоскопия позволяет диагностировать ряд патологических процессов (мукоидная закупорка бронха, бронхогенная карцинома и др.), а микробиологическое исследование жидкости БАЛ/материала щеточной биопсии обладает большей ценностью, чем рутинное культураль-ное исследование мокроты. При наличии плеврального выпота с толщиной слоя свободно смещаемой жидкости на латерограмме >10 мм показан торакоцентез с последующим исследованием плевральной жидкости (окрашивание мазков по Граму и на кислотоустойчивые бациллы; посев на аэробы, анаэробы, микобактерии; подсчет лейкоцитов с лейкоцитарной формулой; определение рН, активности ЛДГ, содержание белка и пр.). Так, например, лимфоцитарный плевральный
выпот позволяет заподозрить наличие у пациента туберкулеза легких.
Пересмотр анамнестических, клинических и лабораторных данных, свидетельствующий о наличии факторов риска потенциально неохваченных назначенными антибиотиками возбудителей пневмонии требует расширения эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов диагностических исследований. Так, например, возможное инфицирование «атипичными» микроорганизмами (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella spp.) требует пересмотра тактики лечения в пользу макролидов либо «респираторных» фторхинолонов. Очевидно, что выявление таких осложнений пневмонии, как абсцесс легкого и эмпиема плевры диктует пересмотр тактики антимикробной терапии в пользу препаратов, активных в отношении предсказуемых этиологических агентов. При подозрении на аспирацию — амоксициллин/клавуланат, цефо-перазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меро-пенем, имипенем).
При получении данных микробиологической диагностики, свидетельствующих о ключевой роли того или иного микроорганизма в развитии пневмонии, проводится целенаправленная терапия. Так, при подозрении или обнаружении MRSA к стандартной антибактериальной терапии следует добавить линезолид. При обнаружении Pseudomonas aeruginosa препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефо-перазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меро-пенем, имипенем), ципрофлоксацин, левофлок-сацин (750 мг в сутки). Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II—III поколения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Menendez R., Torres A., Zalacain R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax 2004. Vol. 59. С. 960-965.
2. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http:// www.thoracic .org/sections/publications/statements/pag-es/mtpi/idsaats-cap.html
3. Arancibia F., Ewig S., Martinez J.A., et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162. P. 154-160.
4. Menendez R., Torres A., Rodriguez de Castro F., et al. Reaching stability in community-acquired pneumonia: the effects of the severity of disease, treatment, and the characteristics of patients // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 39. P. 1783-1790.
5. Ewig S., de Roux A., Bauer T., et al. Validation of predictive rules and indices of severity for community acquired pneumonia // Thorax. 2004. Vol. 59. P. 421-427.
6. Roson B., Carratala J., Fernandez-Sabe N., Tubau F., Manresa F., Gudiol F. Causes and factors associated with early failure in hospitalized patients with community-acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 502-508.
7. Menendez R., Torres A. Treatment Failure in Community-Acquired Pneumonia // Chest. 2007. Vol. 4. № 132. P. 1348-1355.
8. Menéndez R., Cavalcanti M., Reyes S. Markers of treatment failure in hospitalized community acquired pneumonia // Thorax. 2008. Vol. 63. P. 447-452.
9. Hoogewerf M., Oosterheert J., Hak E. et al. Prognostic factors for early clinical failure in patients with severe community-acquired pneumonia // Clin. Microb. Infect. 2006. Vol. 12. P. 1097-1104.
10. Schaaf B., Boehmke F., Esnaashari H. et al. Pneumococcal septic shock is associated with the interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 168. P. 476-480.
11. Gallagher P., Lowe G., Fitzgerald T., et al. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 154-156.
12. Halm E., Fine M., Marrie T. et al. Time to clinical stability in patients hospitalized with community-acquired pneumonia: implications for practice guidelines // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 1452-1457.
13. Daifuku R., Movahhed H., Fotheringham N. et al. Time to resolution of morbidity: an endpoint for assessing the clinical cure of community-acquired pneumonia // Respir. Med. 1996. Vol. 90. P. 587-592.
14. Fine M., Auble T., Yealy D. et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia // New Engl. J. Med. 1997. Vol. P. 336: 243-250.
15. Lim W., van der Eerden M., Laing R. et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study // Thorax. 2003. Vol. 58: P. 377-382.
16. Charles P., Fine M., Ramirez J. et al. Validation of SMART-COP: a pneumoniae severity assessment tool for predicting with patients will need intensive respiratory or inotropic support (IRIS). 47th ICAAC, Chicago, 2007 Abstr.: L1156a.
17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 82 с.
18. Houck P., Bratzler D., Nisa W., Ma A., Bartlett J.G. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 637-644.
19. Smith R., Lipworth B., Cree I., Spiers E., Winter J. C-re-active protein: a clinical marker in community-acquired pneumonia // Chest. 1995. Vol. 108. P. 1288-1291.
20. Boussekey N., Leroy O., Alfandari S. et al. Procalcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneumonia // Intensive Care Med. 2006. Vol. 32. P. 469-472.
21. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Бронхолитичес-кая терапия у пациентов старших возрастных групп // Клин. геронтол. 2005. Т. 11. С. 3-11.
22. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония в пожилом возрасте // Клин. геронтол. 2004. Т. 10. С. 32-40.
Поступила 06.06.2013
