Пневмококковая инфекция в России эпидемиологическая ситуация Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

12

ф

Вакцинация в современном мире

И.С. Королева1, С.М. Харит2, А.А. Рулева2, А.Л. Перова2, С.В. Сидоренко2

1 ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

2 НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург

Пневмококковая инфекция в России — эпидемиологическая ситуация

Контактная информация:

Королева Ирина Станиславовна, доктор медицинских наук, профессор, ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора,

руководитель Российского референс-центра по мониторингу за бактериальными менингитами

Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а, тел.: (495) 672-11-28, e-mail: [email protected]

Статья поступила: 03.04.2010 г., принята к печати: 26.07.2010 г.

В статье приведен анализ имеющихся литературных данных по распространенности, этиологической характеристике, клиническим формам пневмококковых инфекций в Российской Федерации с распределением по возрастным группам и с выделением факторов риска. Дано клинико-эпидемиологическое обоснование применения пневмококковой конъюгированной семивалентной вакцины у детей как инструмента управления заболеваемостью пневмококковыми инфекциями.

Ключевые слова: пневмококковые инфекции, менингит, пневмония, дети, пневмококковая конъюгированная вакцина.

В Российской Федерации ведутся исследования по отдельным клиническим проявлениям пневмококковых заболеваний. Несмотря на широкое распространение, пневмококковые инфекции в РФ регистрируются только в случае, когда они входят в классы «Болезни органов дыхания», «Болезни нервной системы» и др., и не учитываются по классу I «Инфекционные и паразитарные болезни» Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10). Поэтому пневмококковые инфекции не включены в сферу компетенции органов Роспотребнадзора, ведущих официальный учет и осуществляющих надзор за эпидемиологическими параметрами течения эпидемических процессов различных инфекционных заболеваний, и этим же

обусловлена невозможность получения объективной и полной информации о широте распространения пневмококковых инфекций в стране. В то же время, известным и неоспоримым является факт чрезвычайной актуальности проблемы пневмококковых инфекций для национальных систем здравоохранения многих стран мира.

ПНЕВМОКОККОВЫЕ МЕНИНГИТЫ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

По данным Российского центра по эпидемиологическому надзору за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами (далее Центр), в этиологической структуре бактериальных менин-

I.S. Koroleva1, S.M. Kharit2, A.A. Ruleva2, A.L. Perova2, S.V. Sidorenko2

1 Federal State Scientific Establishment Central Research Institute for Epidemiology of Federal Service for Oversight of Consumer Protection and Welfare, Moscow

2 Research Institute for Children's Infections of Russia's Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg

Pneumococcal infection in Russia: epidemiological situation

The article features an analysis of available literature on the incidence, etiological characteristics, clinical forms of pneumococcal infections in the Russian Federation with a break-down by age group highlighting risk factors. It provides clinical and epidemiological justification for applying pneumococcal conjugated heptavalent vaccine in children as a tool to manage the disease incidence of pneumococcal infections.

Key words: pneumococcal infections, meningitis, pneumonia, children, pneumococcal conjugated vaccine.

■■■

Таблица 1. Этиологическая структура гнойных бактериальных менингитов в Российской Федерации

Возбудители Годы

2002 2003 2004 2005 2006 2007 Общая

N. meningitidis 68% 69% 66% 70% 6Б,Б% 68,1% 67,8%

S. pneumoniae 16% 16% 1Б% 14% 1Б,6% 14,4% 1Б,2%

H. influenzae тип b 3% 4% 6% Б% 6,6% 6,0% Б,1%

S. aureus 4% 4% 4% 4% Б,Б% 3,8% 3,ББ%

Прочие 9% 7% 9% 7% 6,8% 7,7% 7,7Б%

гитов в РФ доля пневмококковых в различных регионах страны составляет от 14 до 16%, уступая только менингитам менингококковой этиологии [1-3]. Место пневмококков в этиологической структуре гнойных бактериальных менингитов по данным Центра отражено в табл. 1.

Официальный уровень заболеваемости, смертности и летальности при пневмококковых менингитах в целом по стране не известен. Однако, на основании специально проведенного Центром исследования и анализа данных, полученных из 85 регионов РФ, показано, что за период с 2003 по 2006 гг. общее число пневмококковых менингитов составило 1265 случаев, из которых 228 закончились летально (показатель летальности составляет 18,2%) [4]. Расчетный показатель заболеваемости пневмококковыми менингитами составил 0,15-0,24 на 100 тыс. населения. Показатель смертности определен на уровне 0,03 на 100 тыс. населения.

Случаи пневмококковых менингитов выявлены во всех возрастных группах, наибольшее их число отмечено среди взрослого населения. Доля лиц старше 25 лет составила 61%, при этом на долю лиц в возрасте 45-64 лет приходилось 29% всех случаев пневмококковых менингитов. Однако пятая часть (18%) заболевших пневмококковыми менингитами — это дети в возрасте до 5 лет. И. С. Королева и Г. В. Белошицкий [5], изучая случаи заболевания детей, выявили основные факторы риска пневмококкового менингита в данной возрастной группе: возраст до двух лет (35,71% от числа всех заболевших детей), мужской пол (59,52%), предшествующие воспалительные заболевания ЛОР-органов, ОРИ, анемия, нахождение в организованных детских коллективах.

Этиология бактериальных менингитов у детей до 14 лет включительно изучалась и в Государственном научноисследовательском институте детских инфекций. Так, М. И. Сорокиной с соавт. [6] показано, что из 1954 случаев бактериальных менингитов более половины (54,1%) обусловлены Neisseria meningitidis; 10,9% случаев — Streptococcus pneumoniae; 8,4% случаев — Haemophilus influenzae тип b (Hib). Удельный вес прочих возбудителей составил 0,8%, а в 25,8% случаев этиоло-

гию менингита установить не удалось. Распределение менингитов различной этиологии по возрастным категориям детей продемонстрировало, что пневмококковые менингиты достоверно чаще встречаются у детей раннего возраста (0-6 месяцев — 23,6% случаев) и у детей старше 7 лет (21,7%).

Этиология гнойных менингитов описана в исследовании Ю. В. Лобзина с соавт. [7]. Показано, что пневмококк является одним из основных этиологических агентов менингитов у детей в возрасте до 5 лет и старше. Кроме того, преморбидный фон имеет основополагающее значение для возникновения пневмококковых менингитов. В частности, авторы указывают, что при иммуносупрес-сивных состояниях и при переломах основания черепа пневмококки являются основными возбудителями гнойных бактериальных менингитов.

Центром проведены исследования по изучению серотипового пейзажа клинически значимых штаммов пневмококков, выделенных из ликвора и/или крови больных пневмококковыми менингитами в г. Москве [4]. Результаты исследования представлены в табл. 2.

За период с 1980 по 1991 г. серотипирован 191 клинический штамм пневмококков. Выявленные пневмококки принадлежали к 29 серотипам, ведущее место среди которых занимают 5 серогрупп: 1, 3, 19, 6, 2. Исследование штаммов пневмококков, выделенных за период 2000-2007 гг. (61 штамм) показало сохранение доминирующей роли 1, 3, 19, 6 серогрупп в регионе.

В то же время отмечено изменение ранга пневмококков 3 и 6 типов, наряду с появлением нового значимого 23-го серотипа (5,9%). В предыдущих исследованиях доля серотипа 23 составляла менее 1%.

Белошицким Г. В. с соавт. методом АТВ и Е-тестов проведен мониторинг антибиотикочувствительности пневмококков, выделенных из ликвора и/или крови больных пневмококковыми менингитами [4, 8].

По результатам мониторинга доля резистентных к пенициллину (МПК > 2 мг/л) штаммов пневмококков не превышает 2%. Анализ полученных в 1996-2004 гг. данных показал относительно низкий уровень устойчивости пневмококков к пенициллину (суммарный процент резистентных и промежуточно-устойчивых соста-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 4

■■■

Таблица 2. Серотиповой состав клинически значимых штаммов пневмококков в г. Москве

Ранг клинической значимости 1980-1991 гг., 191 штамм Ранг клинической значимости 2000-2007 гг., 68 штаммов

Серотип % Серотип %

I 1 19,5 I 1 21,2

II 3 11,0 II 6 18,2

III 19 11,0 III 19 16,2

IV 6 8,4 IV 3 10,3

V 2 5,8 V 23 5,9

- Прочие 27,7 - Прочие 18,4

г

о

щ

S

Щ

а

со

о

о

со

ОС

X

га

са

вил от 8 до 11%). Это позволило использовать данный антибиотик как препарат выбора в лечении пневмококковых нейроинфекций.

Выявлены единичные штаммы, устойчивые к цефало-споринам II-III поколения, хлорамфениколу, ципро-флоксацину.

Устойчивость к двум и более антибиотикам определена у 16% культур пневмококков (два мультирезистент-ных штамма, устойчивых одновременно к пенициллину, эритромицину, тетрациклину, ко-тримоксазолу, цефало-споринам).

Аналогичные данные приводит Мартынова А. В., изучавшая инвазивные пневмококковые штаммы во Владивостоке [9]. Автор указывает, что популяция изученных штаммов обладала высокой чувствительностью к пенициллину (4,4% — устойчивые и 7,0% — умеренно устойчивые).

Проблема устойчивости S. pneumoniae к антибиотикам в России пока не столь актуальна, как на Западе: по данным многоцентрового исследования «ПеГАС-1», умеренно резистентные к пенициллину штаммы пневмококков выявлены в 9% [10], однако, как отмечают авторы , следует помнить, что резистентность штаммов пневмококков значительно варьирует в каждом регионе.

В настоящее время при возможности профилактики пневмококковой инфекции путем вакцинации особенно актуально определение циркулирующих и вызывающих заболевания штаммов S. pneumoniae в Российской Федерации. Степень соответствия серотипового пейзажа пневмококков штаммовому составу конъюгированных пневмококковых вакцин позволит прогнозировать эффективность вакцинопрофилакти-ки пневмококковой инфекции у детей. В настоящее время в нашей стране зарегистрирована семивалентная пневмококковая конъюгированная вакцина (ПКВ7), в состав которой входят серотипы 4, 6В, 9V, 14, 19F и 23F.

Исследования Р. С. Козлова [22] позволили сделать вывод о 79%-м соответствии циркулирующих в России серотипов пневмококка составу семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины с учетом перекрестного иммунитета (рис. 1).

Кроме того, в течение многих лет (в 80-е годы XX в.) в НИИ педиатрии РАМН (г. Москва) проводилась работа по серотипированию S. pneumoniae, выделяемых при пневмониях у детей [11]. Было выявлено, что выделяемые при осложненных пневмониях штаммы на 85% перекрываются составом ПКВ7 (рис. 2).

По данным С. В. Сидоренко, за 1995-2005 гг. в Москве половина (50%) множественно устойчивых пневмококков относились к серотипам 23F, 19F и 6B. ПКВ7 перекрывает 65% множественно устойчивых серотипов пневмококков в России [12].

По данным С. М. Харит и соавт, в 2001-2003 гг. в НИИ детских инфекций (г. Санкт-Петербург) среди детей первых 5 лет жизни, госпитализированных с гнойными бактериальными менингитами, 20% заболеваний были обусловлены пневмококком. При пневмококковых менингитах выделялись 1, 8, 19А и 19F серотипы [13].

ПНЕВМОКОККОВЫЕ ПНЕВМОНИИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Согласно официальной статистике, в России общее число заболевших внебольничными пневмониями за год составляет около 350 тыс. человек. Число летальных случаев среди них — 41 тыс., что определило летальность на уровне 11%.

Большинство исследователей определяют усредненный показатель заболеваемости внебольничными пневмониями в Российской Федерации на уровне 10-15 случаев на 1000 населения в год [14].

Если выделить из общего числа внебольничных пневмоний только случаи пневмококковой этиологии, то показатель заболеваемости варьирует в пределах 2,5-6 на 1000 населения. Согласно исследованиям А. М. Мартыновой и В. Б. Туркутюкова, в 1998-2005 гг. проведенным в Приморском крае, показатель заболеваемости пневмококковыми пневмониями соответствовал 5,4 случаям на 1000 населения. Авторы отметили, что этот показатель превышает заболеваемость пневмококковыми пневмониями, выявленную в центральных и западных регионах России, где уровень заболеваемости не превышает 3 на 1000 населения

14

■■■

Рис. 1. Антибиотикорезистентные штаммы S. pneumoniae, циркулирующие в детских коллективах (1999-2002 гг., 109 штаммов)

12

10

3 5 6A

а

■ п п

11

Т——----Г-^ -----г

6B 8 9V 12 13/28 14 15

15 18

19A 19C

19F 23B 23F 33

□ Европейская часть России □ Азиатская часть России

Серотипы, входящие в состав ПКВ7 | | Серотипы, перекрывающиеся антителами за счет перекрестного иммунного ответа

Strachunsky L.S., Kozlov R.S. // Clin. Microbiol. Infect. - 2006; 12: 853-8

7

О

0

1

0

2

Рис. 2. Серотипы пневмококков при пневмонии в 1980-1990 гг. (г. Москва)

О

§

<

Р

<

е

о;

С

ш

т

8

6

4

2

0

15

■■■

Таблица 3. Наиболее вероятные возбудители внебольничных пневмоний в зависимости от клинико-эпидемиологической ситуации и наличия факторов риска

г

о

щ

S

Щ

а

со

о

о

со

ОС

X

га

са

Клиникоэпидемиологическая ситуация и факторы риска Вероятные возбудители

Дети в возрасте от 6 месяцев до 6 лет Пневмококки Стафилококки Гемофильные палочки Моракселлы Респираторные вирусы Микоплазмы

Дети от 7 до 15 лет Пневмококки Гемофильные палочки Моракселлы Респираторные вирусы Микоплазмы Хламидии

Возраст от 16 до 25 лет Микоплазмы Хламидии Пневмококки

Возраст старше 60 лет Пневмококки Гемофильные палочки Грамотрицательные энтеробактерии

Вспышка заболеваний пневмонией во время эпидемии гриппа Пневмококки Золотистые стафилококки Гемофильные палочки Вирусно-бактериальные ассоциации

Вспышка заболеваний пневмонией в воинских частях Пневмококки Хламидии Аденовирусы Микоплазмы Вирусно-бактериальные ассоциации

Вспышка заболеваний пневмонией в приютах, тюрьмах Пневмококки Микобактерии туберкулеза

Вспышка заболеваний в домах престарелых Хламидии Пневмококки Вирусы гриппа Вирусно-бактериальные ассоциации

Спорадические случаи пневмонии в домах престарелых Пневмококки Клебсиеллы Кишечные палочки Гемофильные палочки Золотистые стафилококки Анаэробы Хламидии

Курение, ХОБЛ Пневмококки Гемофильные палочки Микоплазмы Легионеллы

Наличие обструкции дыхательных путей Анаэробы Пневмококки Гемофильные палочки Золотистый стафилококк

Алкоголизм Пневмококки Клебсиеллы Золотистые стафилококки Анаэробы

Внутривенное употребление наркотиков Золотистые стафилококки Анаэробы Микобактерии туберкулеза Пневмококки

Лечение антибиотиками (за 3 мес до заболевания пневмонией) Пенициллинустойчивые пневмококки Синегнойные палочки

Сахарный диабет Пневмококки Золотистые стафилококки

(по данным Р. С. Козлова и Л. С. Страчунского с соавт.) [10, 15].

Распределение основных возбудителей внебольничных пневмоний по значимости в зависимости от клиникоэпидемиологической ситуации и наличия факторов риска приведено в табл. 3 [16].

А. И. Синопальников с соавт. [17] выявили следующее распределение этиологических факторов внеболь-ничных пневмоний тяжелого течения (по убыванию): S. pneumoniae (17,5%), S. aureus (10,5%), Pseudomonas aeruginosa (10,5%), прочие (14%) и остальные (47,5% — без определения этиологии).

Таким образом, пневмококк — наиболее распространенный возбудитель внебольничных пневмоний. Однако этиология пневмоний представляет собой гибкую, постоянно меняющуюся открытую систему, требующую постоянного мониторинга.

По данным Ю. К. Новикова, летальность госпитализированных пациентов при внебольничной пневмонии, вызванной S. pneumoniae, составляет 12,3% [18]. Показано, что пневмококковая этиология пневмоний обусловливает не менее двух третей всех летальных исходов от внебольничных пневмоний [19].

НЕИНВАЗИВНЫЕ ПНЕВМОКОККОВЫЕ ИНФЕКЦИИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Неинвазивные пневмококковые инфекции — синуситы и средние отиты — не дают значительной летальности, но являются чрезвычайно распространенной инфекционной патологией.

А. В. Мартынова с соавт. приводят фактические данные по заболеваемости острыми отитами и синуситами по Приморскому краю — 4,05 и 9,06 на 1000 населения, соответственно [20]. Отмечено превышение этих показателей по сравнению с центральными и западными регионами России, где уровни заболеваемости отитами и синуситами составляют 2,5-3,8 [21] и 8,7 [22, 23] на 1000 населения, соответственно.

Важным обстоятельством при неинвазивных пневмококковых инфекциях является опасность осложнений, ведущих к генерализации процесса и возникновению пневмококковых менингитов и пневмококкового сепсиса.

Анализ историй болезни пациентов с пневмококковым менингитом показал, что у трети пациентов причиной менингита послужило осложненное течение пневмонии, сопровождающееся бактериемией [24, 25]. У 10-15% больных в анамнезе отмечались предшествующие синуситы и средние отиты. Первичный очаг инфекции не удалось обнаружить лишь у 30% пациентов с диагнозом «Пневмококковый менингит».

Кроме того, авторам удалось показать, что наиболее тяжело протекает пневмококковый менингит, развившийся в результате осложнения пневмонии (летальность 54%), и пневмококковый менингит в сочетании с пневмококковым сепсисом (летальность 85%), тогда как летальность при отогенных пневмококковых менингитах составляет 14%, а при пневмококковых менингитах с неустановленным первичным очагом — 8% случаев.

16

ПЕРВАЯ И ЕДИНСТВЕННАЯ ВАКЦИНА ОТ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ ДЛЯ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

обеспечивающая:

* доказанную мировым опытом эффективность защиты от пневмоний, менингитов, сепсиса и отитов1

* подтверждённый профиль безопасности2

* экономические преимущества для семьи и общества3

Список литературы: 1. Инструкция по применению препарота Превенар, одобренная Роспотребнадзором 17 ноября 2008 года, приказ №01-11/175-08. Регистрационное удостоверение №ЛСР-000556/09 от 29.01.2009 г. 2. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:187-195.3. Siber GR, et all. Vaccine. 2007; 25: 3816-3826

Горячая линия 8 800 200 90 90

www.pneumococc.ru • www.prevenar.ru

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США)

Россия 109147, Москва, Таганская ул., 17-23. Тел.: (495) 258-5535, факс: (495) 258-5543

■■■ l_L

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, пневмококк был и остается одним из наиболее частых возбудителей широко распространенных заболеваний, в том числе — тяжелых, сопровождающихся высокой летальностью.

Крупнейший американский исследователь проблемы пневмококковых инфекций R. Austrian еще в 1975 г. правомерно считал, что «...пока не будут введены оптимальные методы выделения, идентификации и типиро-вания пневмококков, истинное количество вызываемых им заболеваний будет оставаться неясным».

В Российской Федерации нет активной системы учета пневмококковых инфекций. В целом по стране отсутствуют данные о распространенности этих заболеваний. Российский Центр по эпидемиологическому надзору за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами совместно с Роспотребнадзором разработал и внедрил в практику здравоохранения «Методические указания по лабораторной диагности-

ке гнойных бактериальных менингитов», куда включены методы выделения и идентификации пневмококков [26]. Действующий нормативно-методический документ может быть использован в лабораторной практике для подтверждения пневмококковой природы гнойных бактериальных менингитов и других гнойно-септических инфекций.

Только активизация усилий, направленных на диагностику пневмококковых заболеваний непосредственно в лечебно-профилактических учреждениях страны, позволит повлиять на возможность официальной регистрации пневмококковых инфекций, ввести их под юрисдикцию Роспотребнадзора, создать систему эпидемиологического надзора, что является необходимым компонентом обоснованного назначения и проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий. Результат наших общих усилий — контроль над пневмококковыми инфекциями, а значит — тысячи спасенных человеческих жизней.

г

о

щ

S

Щ

а

со

о

о

со

ОС

X

га

са

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Королева И. С., Белошицкий Г. В., Закроева И. М. и др. Совершенствование эпидемиологического надзора за менингокок-ковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2006; 4: 31-35.

2. Королева И. С., Белошицкий Г. В. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты. — Москва, 2007.

3. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации (2007 год). — Москва: ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора. — 2008: 12-16.

4. Белошицкий Г. В., Королева И. С., Кошкина Н. А. Пневмококковые менингиты в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2009; 2: 21-26.

5. Королева И. С., Белошицкий Г. В. Эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов у детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (Материалы Первого Конгресса педиатров-инфекционистов России, 4-6 декабря 2002 года, Москва). — 2002: 82-83.

6. Сорокина М. Н., Иванова В. В., Скрипченко Н. В. Бактериальные менингиты у детей. — М.: Медицина, 2003: 314.

7. Лобзин Ю. В., Пилипенко В. В., Алексеев А. М. Антибиотико-терапия острого бактериального менингита // Клиническая антимикробная химиотерапия. — 2000; 2 (1): 11-15.

8. Белошицкий Г. В., Королева И. С. Лекарственная устойчивость пневмококков, выделенных из спинномозговой жидкости и крови больных менингитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2006; 3: 32-36.

9. Мартынова А. В. Чувствительность к антибиотикам штаммов Streptococcus pneumoniae, возбудителей инвазивных инфекций // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2007; 4: 24-25.

10. Козлов Р. С., Кречикова О. И., Сивая О. В. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumonia в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2002; 4 (3): 267-277.

11. Катосова Л. К. Клинико-биологическая оценка пневмотроп-ной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей. Автореф. ... дис. докт. биол. наук. — Москва, 1990. — 43 с.

12. Sidorenko S., Savinova T., Ilina E. Serotypes of penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae in the pre-vaccination era

of possible impact of conjugate vaccines introduction in Russia — admitted to publication — ICAAC abstract book — Boston, 2010.

13. Kharit S. M., Kaijalainen T., Kvetnaya A. S. et al. Invasive infections caused by Neisseria meningitis, Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae among children in st Petersburg, Russia // Clin. Microbiol. Infect. — 2008; 14: 507-510.

14. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебнометодическое пособие для врачей. — М.: РМ-Вести, 1998. — 28 с.

15. Страчунский Л. С., Богданович Т. М. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — М.: Боргес, 2002: 32-39.

16. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Система органов дыхания. — Москва, издательство БИНОМ, 2005: 225.

17. Синопальников А. И., Дмитриев Ю. К., Дуганов В. К. и др. Этиология внебольничных пневмоний // Военно-медицинский журнал. — 1997; 12: 20-25.

18. Новиков Ю. К. Этиология, степень тяжести и лечение вне-больничной пневмонии // Русский медицинский журнал. — 2006; 7 (14): 537-543.

19. Покровский В. И., Брико Н. И., Ряпис Л. А. Стрептококки и стрептококкозы. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006: 411.

20. Мартынова А. В., Туркутюков В. Б. Эпидемиологический анализ заболеваемости инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций в различных группах населения // Вестник Российской АМН. — 2007; 9: 12-16.

21. Козлов М. Я. Острые отиты у детей и их осложнения. — М.: Медицина, 1986.

22. Козлов Р. С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. — Смоленск, 2005.

23. Яковлев С. В. Микробиологические и фармакологические факторы, определяющие клинический эффект антибиотикотера-пии. — 1999; 44: 3-5.

24. Белошицкий Г. В., Королева И. С. Клинико-эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007; 2: 20-23.

25. Белошицкий Г. В. Пневмококковые менингиты // Эпидемиология и санитария. — 2009; 8: 12-13.

26. Методические указания МУК 4.2.1887-04. Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов. — Москва, 2005: 50.

18