CC BY
20ПЛАЗМАФЕРЕЗ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ У РЕЦИПИЕНТОВ С АНТИЛЕЙКОЦИТАРНЫМИ АНТИТЕЛАМИ
Э. Салимов1, кандидат медицинских наук, М. Каабак2, доктор медицинских наук, профессор, А. Рагимов1, доктор медицинских наук, профессор, Н. Дашкова1, доктор медицинских наук, профессор, А. Щербюк1, доктор медицинских наук, профессор первый МГМУ им. И.М. Сеченова Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Москва E-mail: dc13@mail.ru
Подтверждена высокая эффективность и относительная безопасность плазмафереза в комплексе подготовки пациентов с HLA-антителами к пересадке почки и их послеоперационном ведении.
Ключевые слова: трансплантология, трансфузиология, плазмаферез, почка, трансплантация, антитела, HLA.
Важнейшей проблемой современной трансплантологии
является дефицит донорских органов, в связи с чем решающее значение приобретают способы и методы лечения, позволяющие, с одной стороны, сделать трансплантацию доступной всем нуждающимся в ней пациентам, а с другой — максимально продлить жизнь пересаженного трансплантата.
Одним из ограничивающих факторов современной трансплантологии является гуморальный ответ реципиента на аллоантигены донора, представленные в трансплантате [1], что играет основную роль в развитии хронической дисфункции трансплантата и последующей его утрате. Наибольшее клиническое значение имеет иммунная реакция реципиента на антигены главного комплекса гисто-совместимости (HLA — Human Leucocyte Antigens) донора
[2]. При этом ведущей причиной развития сверхострого и острого гуморального отторжения пересаженного органа являются предсуществующие в организме реципиента до-норспецифические антитела к антигенам трансплантата, которые, взаимодействуя с антигенами сосудов трансплантата и формируя комплекс антиген—антитело через активацию комплемента, вызывают цепь иммунно-биохимических процессов, приводящих к развитию иммунного воспаления
[3]. Последующее индуцирование механизмов гемокоагу-ляции и нарушение кровотока в трансплантате, связанное с отложением фибрина и образованием тромбов в сосудах, приводит к его гибели.
В середине прошлого века существовали 2 основные теории отторжения — клеточная и гуморальная. Сторонники гуморальной теории отторжения считали, что основными медиаторами иммунно-биохимических процессов являются антитела; сторонники клеточной теории видели в этой роли клетки иммунной системы [4]. Принципиальное различие теорий отторжения аллотрансплантата заключается в опреде-
лении повреждающего фактора: гуморальная теория утверждает, что антитела повреждают трансплантат, а клеточная — что прямое цитотоксическое действие оказывают T-киллеры, NK-клетки [5]. Современная наука утверждает, что оба эти механизма могут быть вовлечены в процесс отторжения по отдельности или одновременно [6].
Антитела к HLA обнаруживаются более чем у 30% населения, что очевидно связано с предшествующей иммунизацией лейкоцитарными антигенами вследствие переливаний донорской крови, беременности или трансплантаций в анамнезе. Наличие анти-HLA-антител является плохим прогностическим признаком, поскольку эти антитела могут стать причиной острого или хронического отторжения трансплантата [7]. Анти-HLA-антитела подразделяются на донорспецифические и недонорспецифические — в зависимости от присутствия целевых антигенов в организме донора.
В 2005 г. Q. Zhang и соавт. [8] провели проспективное исследование 49 случаев трансплантации почки реципиентам с высоким иммунологическим риском, связанным с наличием в анамнезе предыдущих трансплантаций, многочисленных гемотрансфузий и пр. Для обнаружения анти-HLA-антител использовали твердофазные методики: иммуноферментный анализ (ELISA) и мультиплексную технологию Luminex Flow Specific Beads. У всех реципиентов был отрицательный результат предоперационного кросс-матча (стандартный тест перекрестной совместимости по комплементзависимой цитототоксичности). В посттрансплантационном периоде у 22,4% обследованных были обнаружены донорспецифические (у 5 пациентов — класса I, у 3 — II класса, у 3 — I и II класса) и у 38,8% — недонорспецифические анти-HLA-антитела; 10 из 11 пациентов (90,9%) с донорспецифическими анти-HLA-антителами перенесли в послеоперационном периоде острое клеточное и (или) гуморальное отторжение.
Долгое время наличие в сыворотке потенциального реципиента почки анти-HLA-антител являлось противопоказанием к проведению трансплантации. В настоящее время сенсибилизированным пациентам с предсуществующими антителами в большинстве случаев может быть проведена десенсибилизация и далее — успешная пересадка [9]. При подготовке пациентов с анти-HLA-антителами к трансплантации используются те же методы, что и для лечения острого гуморального отторжения. Как правило, это комплекс мер, в котором можно выделить 2 основные составляющие [10, 11]:
• элиминация антител физико-химическими методами (плазмаферез, сорбционные методики);
• иммуномодулирующая терапия, дополненная мероприятиями, направленными на деплецию B-клеток.
Для выведения и уменьшения титра антител выполняют сеансы плазмафереза и (или) внутривенное введение сывороточных иммуноглобулинов.
В качестве анти-В-клеточной терапии до последнего времени проводилась спленэктомия, сегодня гораздо чаще используется введение анти-CD-20 моноклональных антител (ритуксимаб) [12].
Для определения эффективности плазмафереза как основного экстракорпорального метода элиминации анти-HLA-антител на базе кафедры клинической трансфузиоло-гии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского было проведено обследование реципиентов аллогенных почек в 2 группах (табл. 1):
6 ВРАЧ 5'2016
L_из практики]
• в исследуемую (основную) группу вошли 10 реципиентов почек с исходным положительным результатом кросс-матча в предоперационном периоде, которые после соответствующего лечения и десенсибилизации были прооперированы на базе РНЦХ с 2006 по 2014 г.;
• контрольную группу составили 30 реципиентов алло-генных почек с отрицательным результатом предоперационного кросс-матча, прооперированные в РНЦХ в 2013 г.
У пациентов массой тела до 40 кг применяли аппарат «Ге-мофеникс» с плазменным фильтром «Роса», использующий метод фильтрационного плазмафереза. Выбор аппарата «Ге-мофеникс» был связан с минимальным объемом экстракорпорального контура, что позволяло использовать его даже у детей первого года жизни.
Пациентам массой тела >40 кг плазмаферез проводили на аппаратах фирмы Haemonetics (США) PCS-2 и MCS. Удаляли 500—4800 мл плазмы за 1 процедуру (не менее 100% объема циркулирующей плазмы — ОЦП) со скоростью 400— 1200 мл/ч. В качестве сосудистого доступа использовали ар-териовенозную фистулу или катетер в подключичной вене.
Удаляемый объем плазмы рассчитывали в соответствии с должным объемом циркулирующей крови (ОЦК), определяемым по таблице Moore, и гематокриту (Ht) венозной крови на момент начала процедуры:
ОЦК • (100% - 0,91 • Ht)
ОЦП
100%
Как правило, на момент процедуры Ht колебался в пределах 25—35%. Заместительная терапия составляла 70—150% от объема удаленной плазмы. Объем и характер замещения определялся состоянием гемодинамики, величиной диуреза, характером и темпом отделяемого по дренажу. У реципиентов моложе 15 лет >50% объема заместительной терапии составлял 5% раствор альбумина, 10—25% — свежезамороженная донорская плазма (СЗП), около 25% объема — растворы кристаллоидов. У взрослых реципиентов: 50% - СЗП и 50% - растворы кристаллоидов.
Комплексные УЗИ трансплантатов выполняли на диагностических аппаратах Acuson 128 X/P 10 M (США), SSD-5500 Aloka (Япония) и Logiq 700 MR (GE Medical Sistems, США) с использованием абдоминальных конвекс-ных и линейных датчиков частотой сканирования 3,5-6,0 и 5-10 МГц. УЗИ проводили с использованием основных стандартных режимов сканирования: 1) серошкальное сканирование, 2) цветовое допплеровское картирование скорости и энергии кровотока, 3) спектральное доппле-ровское исследование.
Для оценки эффективности плазмафереза в контрольной и основной группах сравнивали первичную функцию трансплантата, а также такие отдаленные результаты, как 2-летняя выживаемость трансплантата и реципиента, количество перенесенных отторжений и инфекционных осложнений, частота послеоперационных сеансов гемодиализа.
Было установлено, что такие показатели первичной функции трансплантата, как послеоперационная концентрация натрия и калия в крови и моче пациентов 2 групп в целом совпадают (табл. 2).
В то же время уровень креатинина и мочевины в основной группе были выше в моче и ниже — в крови, что говорит
0 лучшей фильтрационной функции трансплантата, чем в контроле. Это вывод подтверждает расчет фильтрации по эндогенному креатинину и клиренса креатинина по Шварцу в раннем послеоперационном периоде (табл. 3).
Диурез в раннем послеоперационном периоде (общий объем и минутный диурез в первые послеоперационные сутки) в исследуемой группе также был выше, чем в контрольной (табл. 4).
В то же время на основании показателей раннего послеоперационного периода (протеинурия и УЗИ междолевых артерий трансплантата) можно сделать вывод, что присутствие антилейкоцитарных антител сказывается на первичной функции трансплантата. Так, протеинурия в основной группе была в среднем 1721 мг/сут, а в контрольной — более чем в 2 раза меньше (820 мг/сут). Средняя скорость кровотока (ССК) в междолевой артерии трансплантата в контрольной группе также была выше, чем в основной (табл. 5).
Анализ отдаленных результатов трансплантации почки показал, что количество перенесенных инфекционных осложнений в основной группе составило в среднем 13,7 на
1 человека, в контрольной — 8,3, что, очевидно, связано с более выраженной иммуносупрессивной терапией у пациентов с антилейкоцитарными антителами. Частота случаев острого отторжения в обеих группах была практически одинаковой:
с Сравнительные характеристики реципиентов 2 групп \ Таблица 1
Параметр Основная группа Контрольная группа
Число пациентов 10 30
Возраст, годы 17,12 19,6
Пол, м/ж 6/4 17/13
Трансплантация родственная/трупная 7/3 14/16
HLA-несовпадения (А-В^Г) 3,1 3,5
Срок консервации, ч (M±m) 18,30±1,53 16,7±1,1
Повторные пересадки, п (%) 6 (60) 6 (20)
с Послеоперационная концентрация Na, K, креатинина и мочевины л Таблица 2
Натрий Калий Креатинин Мочевина
Группа ммоль/л мг/%
кровь моча кровь моча кровь моча кровь моча
Основная 136 106 4,8 21,6 2,8 43 75 882
Контрольная 138 119 4,6 19,3 4,7 26 78 430
5'2016
ВРАЧ
из практики
Таблица 3
Фильтрационная функция трансплантата
в раннем послеоперационном периоде
Группа Фильтрация по эндогенному креатинину, мл/мин Клиренс креатинина по Шварцу, мл/мин
Основная 48,4 65,8
Контрольная 25,7 45,9
с Послеоперационный диурез л Таблица 4
Группа Диурез в 1-е сутки после операции, мл
общий минутный
Основная 4758 4,73
Контрольная 3772 3,35
с л Таблица 5
Результаты УЗИ междолевой артерии трансплантата
в 1-е сутки после операции
Группа ССК, м/с в систолу в диастолу Резистивный индекс
Основная 0,18 0,06 0,63
Контрольная 0,3 0,11 0,65
с л Таблица 6
2-летняя выживаемость трансплантата и реципиентов, %
Группа Трансплантат Реципиенты
Основная 80 90
Контрольная 90 100
0,50 в основной и 0,55 — в контрольной группе. Некоторое снижение показателя в основной группе связано также с усилением иммуносупрессии.
Результаты 2-летней выживаемости трансплантата и реципиента в 2 группах были сопоставиыми (табл. 6).
При этом в основной группе на 1 реципиента пришлось за 2 года в среднем 1,4 процедуры гемодиализа, а в контрольной — 1,2.
Таким образом, использование плазмафереза в до- и послеоперационном периоде у пациентов с антилейкоцитарными антителами снижает аутоиммунное повреждение трансплантата, что проявляется в сохраненной первичной функции и улучшении фильтрационной способности трансплантата.
Литература
1. Хубутия М.Ш., Боровкова Н.В., Доронина Н.В. и др. HLA-антитела и их значение при трансплантации почки // Трансплантология. - 2010; 3-4: 32-6.
2. Ильинский И.М. и др. Патоморфология трансплантированных органов. Трансплантология. Руководство для врачей. Под ред. В.И. Шумакова / М., 2006; с. 472-538.
3. Rebellato L. et al. Clinical and anti-HLA antibody profi le of nine renal transplant recipients with failed grafts: donor specifi c and non-donor-specific antibody development // Clin. Transplant. - 2006; 241-54.
4. Сушков А.И., Абрамов В.Ю., Мойсюк Я.Г. Роль предсуществующих и de novo антидонорских антител при трансплантации почки // Вест. трансплантол. и искусственных органов. - 2011; XIII (1): 84-91.
5. Terasaki P. Humoral theory of transplantation // Am. J. Transplant. - 2003; 3 (6): 665-73.
6. Зарецкая Ю.М. Роль большого комплекса гистосовместимости в выживаемости аллогенного трансплантата. Клиническая иммуногенетика / М.: Медицина, 1983; с. 108-25.
7. Terasaki P., Ozawa M. Predicting Kidney Graft Failure by HLA Antibodies: A Prospective Trial // Am. J. Transplant. - 2004; 4 (3): 438-43.
8. Zhang. Q. et al. Development of posttransplantationdonor HLA antibodies is associated with acute humoral rejection and early graft dysfunction // Transplantation. - 2005; 79 (5): 591-8.
9. Bartel G. et al. Peritransplantion immunoadsorption for positive crossmatch deceased donor kidney transplantation // Am. J. Transplant. - 2010; 10 (9): 2033-42.
10. Hardinger K., Alford K., Murillo D. Bortezomib for acute humoral rejection in two repeat transplant recipients // Clin. Transplant. - 2009; 479-83.
11. Yuan X. et al. Kidney transplant in highly sensitized patients after desensitization with plasmapheresis and low-dose intravenous immunoglobulin // Exp. Clin. Transplant. - 2010; 8 (2): 130-5.
12. Nishikawa K., Terasaki P. Annual trends and triple therapy - 1991-2000 // Clin. Transplant. - 2001; 247-69.
PLASMAPHERESIS DURING KIDNEY TRANSPLANTATION IN RECIPIENTS WITH ANTI-LEUKOCYTE ANTIBODIES
E. Salimov1, Candidate of Medical Sciences; Professor M. Kaabak2, MD; Professor A. Ragimov', MD; Professor N. Dashkova1, MD; Professor A. Shcherbuk1, MD 'I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Moscow
The paper provides evidence for the high efficiency and relative safety of plasmapheresis in the complex of preparation in patients with anti-HLA antibodies for kidney transplantation and their postoperative management. Key words: transplantology, transfusiology, plasmapheresis, kidney, transplantation, antibodies, HLA.
ВРАЧ
5'2016
