CC BY
22
Плацебо и мозг.
Итоги международных исследований
И.М. Шугурова,
кандидат биологических наук
Федеральное государственное бюджетное учреждение Институт молекулярной генетики Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (123182, г. Москва, площадь академика И.В. Курчатова, д. 2).
Хотя эффекты плацебо долгое время считались мешающим фактором в клинических исследованиях, сегодня они представляют собой активную и продуктивную область исследований, и из-за участия многих механизмов изучение эффекта плацебо на самом деле можно рассматривать как плавильный котел концепций и идей для нейробиологии. Действительно, существует много эффектов плацебо, с различными механизмами и в различных системах, медицинских состояниях и терапевтических вмешательствах. Например, мозговые механизмы ожидания, тревоги и вознаграждения, а также различные явления обучения. Есть также некоторые экспериментальные доказательства различных генетических вариантов реакции плацебо. Наиболее продуктивными моделями для лучшего понимания нейробиологии эффекта плацебо являются боль и болезнь Паркинсона. В этих медицинских состояниях выявлены задействованные нейронные сети: то есть опиоидергическая-холецистохи-нергическая-дофаминергическая модулирующая сеть при боли и часть схемы базальных ганглиев при болезни Паркинсона. Важные клинические последствия вытекают из этих недавних достижений в исследованиях плацебо. Во-первых, поскольку эффект плацебо в основном является эффектом психосоциального контекста, эти данные указывают на то, что различные социальные стимулы, такие как слова и ритуалы терапевтического акта, могут изменить химию и схему мозга пациента. Во-вторых, механизмы, которые активируются плацебо, те же, что активируются лекарствами, что предполагает когнитивное/аффективное вмешательство в действие лекарств. В-третьих, если префронтальное функционирование нарушено, ответы плацебо уменьшаются или полностью отсутствуют, как это происходит при деменции типа Альцгеймера. Ключевые слова: плацебо; ноцебо; беспокойство; вознаграждение; обучение; генетика.
Placebo and the brain. Results of international research
I.M. Shugurova,
candidate of Biological sciences
Federal State Budgetary Institution Institute of Molecular Genetics of the National Research Center "Kurchatov Institute" (123182, Moscow, Academician I.V. Kurchatov Square, 2).
Although placebos have long been considered a nuisance in clinical research, today they represent an active and productive field of research and, because of the involvement of many mechanisms, the study of the placebo effect can actually be viewed as a melting pot of concepts and ideas for neuroscience. Indeed, there exists not a single but many placebo effects, with different mechanisms and in different systems, medical conditions, and therapeutic interventions. For example, brain mechanisms of expectation, anxiety, and reward are all involved, as well as a variety of learning phenomena, such as Pavlovian conditioning, cognitive, and social learning. There is also some experimental evidence of different genetic variants in placebo responsiveness. The most productive models to better understand the neurobiology of the placebo effect are pain and Parkinson's disease. In these medical conditions, the neural networks that are involved have been identified: that is, the opioidergic—cholecystokinergic— dopaminergic modulatory network in pain and part of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease.
Important clinical implications emerge from these recent advances in placebo research. First, as the placebo effect is basically a psychosocial context effect, these data indicate that different social stimuli, such as words and rituals of the therapeutic act, may change the chemistry and circuitry of the patient's brain. Second, the mechanisms that are activated by placebos are the same as those activated by drugs, which suggests a cognitive/affective interference with drug action. Third, if prefrontal functioning is impaired, placebo responses are reduced or totally lacking, as occurs in dementia of the Alzheimer's type.
Keywords: placebo; nocebo; anxiety; reward; learning; genetics.
ВВЕДЕНИЕ
В 2010 г. на факультете нейробиологии Университета Турина и на базе Национального института нейробиологии Турина коллектив авторов Fabrizio Benedetti, Elisa Carlino и Antonella Pollo (Benedetti, 2010) провели масштабную исследовательскую работу, которая обобщила многочисленные собственные и опубликованные данные об эффектах плацебо. В этом обзоре приведены основные результаты этой работы, которые позволят внести большую ясность в понимание эффектов плацебо, что имеет большое значение в клинической практике российских врачей.
Плацебо — не инертные субстанции, как полагают многие. Они состоят из слов и ритуалов, символов и значений, и все эти элементы активно формируют мозг пациента. Инертные вещества, такие, как физиологический раствор, длительное время использовались в клинических испытаниях и двойных слепых рандомизированных исследованиях для оценки эффективности новых методов лечения, например, новых лекарств. Хотя инертные вещества имеют огромное значение, внимание авторов клинических исследований всегда было обращено на сами вещества, а не на реальное значение плацебо [32]. Само по себе плацебо не является инертной субстанций, так как применяется в сочетании с набором чувствительных и социальных раздражителей, говорящих пациенту, что это средство полезно. При прагматичных клинических исследованиях, единственной целью которых является констатация того, что лекарство лучше плацебо, такой подход правилен, однако очевидно, что он не способствует пониманию фактической природы плацебо [4].
Реальный плацебо-эффект — психологическое явление, возникающее в мозгу пациента после введения инертного вещества или ложного хирургического вмешательства в сочетании со словесным внушением (или любым другим сигналом) его полезного эффекта [39]. Следовательно, эффект после введения плацебо нельзя приписать инертному веществу, так как физиологический раствор или сахарные таблетки никогда не будут обладать терапевтическими свойствами. Эффект обусловлен психологическим контекстом, окружающим инертное вещество и пациента. В этом смысле для автора клинического исследования и для нейро-биолога термин «плацебо-эффект» имеет разные значения.
В то время как первый заинтересован в любых возможных улучшениях в группе пациентов, принимающих инертное вещество, независимо от его происхождения, последний заинтересован только в улучшениях, обусловленных активными процессами в мозге пациента. Фактически, улучшение у пациентов, получающих плацебо, можно приписать самым разнообразным факторам, например, спонтанной ремиссии болезни (естественному течению болезни), регрессией к среднему значению (статистическое явление вследствие систематической ошибки, связанной с отбором) и невы-явленными эффектами (рис. 1).
ОЖИДАНИЯ ПОЛЬЗЫ ОТ ЛЕЧЕНИЯ
Термины «плацебо-эффект» и «ответ на плацебо» часто используются как синонимы, таким образом, в настоящем исследовании будут использоваться оба термина. Большинство исследований плацебо посвящено ожиданию как основному фактору, обусловливающему ответ на плацебо. Во многих описанных в литературе исследованиях, в которых анализируются ожидания, термины «эффекты плацебо» и «эффекты ожидания» часто используются как взаимозаменяемые. В целом, целью ожидания является предвосхищение явления организмом, чтобы лучше справиться с ним, что является очевидным эволюционным преимуществом.
Изменение тревожности под действием ожиданий
В некоторых исследованиях обнаружено, что степень тревожности уменьшается после введения плацебо. Если индивид ожидает, что неприятный симптом вскоре исчезнет, тревожность часто снижается. Например, в ранних исследованиях McGlashan и соавт. [30] и Evans [18] проводились эксперименты с болевым воздействием на субъектов с личностной и ситуативной тревожностью. Личностная тревожность представляет собой свойство личности и, следовательно, присутствует всю жизнь, в то время как ситуативная тревожность может присутствовать в конкретных стрессовых ситуациях и представляет собой адаптивную и временную реакцию на стресс. Авторы данного исследования давали испытуемым плацебо, говоря, что это обезбо-
Рис. 1. После введения плацебо может наступить клиническое улучшение по ряду причин. В то время как автор клинического исследования заинтересован в любом возможном улучшении, нейробиолог заинтересован только в психологических и психобиологических эффектах после приема плацебо. Эти эффекты возникают с участием ряда механизмов, например, тревожности, поощрения, научения, а также генетических особенностей.
ливающее. Корреляция между личностной тревожностью и переносимостью боли после введения плацебо отсутствовала, однако между ситуативной тревожностью и переносимостью боли была отмечена корреляция. Сходные результаты были получены позднее Vase и соавт. [46], которые обнаружили снижение уровня тревожности у больных с синдромом раздраженного кишечника, получавших плацебо.
Лучшим доказательством связи тревожности с плацебо-эффектом является ноцебо-эффект, противоположный эффекту плацебо. Для индукции ноцебо-эффекта вводится инертное вещество в сочетании с отрицательным словесным внушением клинического ухудшения, например, усиления боли. В исследовании Colloca и соавт. [17] использовалась ноцебо-процедура, при которой здоровым добровольцам делали словесное внушение болезненного раздражения перед тактильным или малоинтенсивным болевым раздражителем. Это исследование показало, что подобные вызывающие тревогу словесные внушения способны превратить тактильные раздражители в боль, а низкоинтенсивные болевые раздражители — в боль высокой интенсивности. Таким образом, определяя гипералгезию как повышение болевой чувствительности и аллодинию как восприятие боли в ответ на безвредный раздражитель, эффектом ноцебо-внушения может быть как гипералгезия, так и аллодиния. В целом, ожидание отрицательного результата, например, усиления боли, может привести к фактическому восприятию боли; в различных исследованиях показана активация нескольких зон мозга, таких, как передняя поясная кора, префрон-
тальная кора, островок головного мозга и гиппокамп, при восприятии боли [12, 21, 24-26, 29, 37, 38, 41].
Некоторые вопросы ноцебо-гипералгезии изучались также с фармакологической точки зрения, чтобы выявить возможные нейромедиаторы, участвующие в усилении боли при тревожности. Benedetti и соавт. [7] давали послеоперационным пациентам во время медицинских манипуляций проглумид, неспецифический антагонист рецепторов холе-цистокинина (ХЦК) (ХЦК-А и ХЦК-В, или ХЦК-1 и ХЦК-2 по новой классификации) [36], в сочетании с ноцебо-процедурой, вызывающей тревожность, то есть инертной процедурой в сочетании со словесным внушением усиления боли. Показано, что проглумид снижал гипералге-зию, индуцированную тревожностью (ноцебо), в степени, зависимой от дозы, что позволяет предположить роль ХЦК как медиатора ноцебо. Этому эффекту не противодействовал налоксон, таким образом, он опосредован не опиоидами. Чтобы преодолеть некоторые этические ограничения, присутствовавшие в этом клиническом исследовании, было проведено исследование на здоровых добровольцах со сходным экспериментальным подходом. Путем оценки боли в руке, вызванной экспериментальной ишемией, Benedetti и соавт. [4] выполнили подробное нейрофармакологическое исследование гипералгезии, индуцированной тревожностью (ноцебо). Было обнаружено, что прием внутрь инертного вещества в сочетании со словесным внушением гипералгезии индуцировал гипералгезию и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что оценивалось
по концентрации АКТГ и кортизола в плазме. И ноцебо-индуцированная гипералгезия, и гиперактивность гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы блокировались бензодиазепином, диазепамом, что позволяет предположить роль тревожности в этом явлении. В противоположность этому, введение смешанного антагониста рецепторов ХЦК типа А/В (проглумида) полностью блокировало гипералгезию, вызванную ноцебо, однако не влиял на гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это позволяет предположить специфическую роль ХЦК в компоненте гипералгезии, но не тревожности, при ноцебо-эффекте. Ни диазепам, ни проглумид не показали обезболивающих свойств при уже имевшейся боли, так как действуют только на боль, усиливающуюся в результате тревожности.
Стоит отметить, что, хотя при гипералгезии, индуцированной тревожностью, тревожность сама по себе связана с ожиданием боли, при анальгезии, индуцированной стрессом, тревожность играет роль стрессового фактора, отвлекающего внимание от самой боли, например, привлекая его к угрожающему раздражителю внешней среды. Следовательно, направленное внимание играет ключевую роль [15]. В случае гипералгезии, индуцированной тревожностью, при которой внимание сосредоточивается на приближающейся боли, биохимическая связь между тревожностью вследствие ожидания и усилением боли представлена ХЦКергической системой. И наоборот, при анальгезии, индуцированной стрессом, стрессовое воздействие среды вызывает состояние общего возбуждения, поэтому внимание теперь сосредоточено на внешнем стрессовом факторе. В данном случае получено экспериментальное доказательство того, что обезболивание является результатом активации эндогенных опиоидных систем [19, 45, 49].
Ожидание поощрения
Ожидание каких-либо событий в будущем не только модулирует тревожность, но может также индуцировать физиологические изменения через механизмы поощрения. Эти механизмы опосредуются специфическими нейронными сетями, связывающими когнитивные, эмоциональные и двигательные реакции, а также традиционно изучающиеся в контексте стремления к естественным (например, пища), денежным и лекарственным поощрениям [22, 33]. Прилежащее ядро играет центральную роль в механизмах поощрения, опосредованных дофамином, вместе с вентральной покрышечной областью. Получены веские экспериментальные доказательства активации мезолимбической дофаминергической системы в некоторых обстоятельствах, когда у субъекта происходит клиническое улучшение после введения плацебо.
В исследовании мозга с применением визуальных методов, в частности, ПЭТ и функциональной МРТ, Scott и соавт. [43] исследовали корреляцию между реак-
цией на плацебо и на денежное поощрение. С помощью исследования экспериментально индуцированной боли у здоровых добровольцев они обнаружили, что способность отвечать на плацебо была связана с активацией дофамина в прилежащем ядре, оценивавшейся по связыванию рецептора с раклопридом с помощью ПЭТ in vivo. Затем у этих же субъектов оценивали реакцию на денежное поощрение в прилежащем ядре с помощью функциональной МРТ. Была обнаружена корреляция между реакцией на плацебо и реакцией на денежное поощрение: чем больше была выражена реакция прилежащего ядра на денежное поощрение, тем сильнее была его реакция на плацебо. Та же группа [44] изучала эндогенную опиоидную и до-фаминергическую системы в разных зонах мозга, включая прилежащее ядро. На субъектов дважды воздействовали болевым раздражителем в отсутствии и присутствии плацебо, которое субъекты считали обезболивающим средством. С помощью ПЭТ с ^С-меченым раклопридом для выявления дофамина и ^С-карфентанилом для выявления опиоидов было обнаружено, что плацебо индуцирует активацию опи-оидергической передачи в передней поясной, орбито-лобной и островковой коре, прилежащем ядре, миндалевидном теле и сером веществе вокруг водопровода. Дофаминергическая активация наблюдалась в вентральных базальных ганглиях, включая прилежащее ядро. И дофаминергическая, и опио-идная активность были связаны с ожиданием и восприятием эффекта плацебо. Выраженные реакции на плацебо были связаны с большей активностью дофамина и опиоидов в прилежащем ядре. И наоборот, реакции на ноцебо, усиливающие боль, были связаны с дезактивацией дофаминовой и опиоидной систем. Следовательно, эффекты плацебо и ноцебо, по-видимому, связаны с противоположными реакциями дофамина и эндогенных опиоидов в различных зонах мозга, формирующих часть системы поощрения и мотивации. Сходные результаты были получены в более новом исследовании [42].
НАУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ НА ПЛАЦЕБО
Научение — еще один механизм, играющий центральную роль в ответе на плацебо. У субъектов, страдающих от болезненных состояний, например, головных болей, и регулярно принимающих аспирин, может выработаться ассоциация между формой, вкусом и цветом таблетки и снижением боли. После многократного подтверждения такой ассоциации, если дать им сахарную таблетку, напоминающую аспирин, боль ослабнет. С клиническим улучшением могут быть связаны не только форма, цвет и вкус таблеток, но и множество других стимулов, например, обстановка больницы, диагностическое и лечебное оборудование и особенности медицинского персонала. В основе лежит механизм выработки условного рефлекса, при котором условнорефлек-
торный раздражитель (нейтральный), например, цвет или форма таблетки, способен эффективно уменьшать симптом при многократной связи с другим безусловным раздражителем, например, действующим веществом, содержащимся в таблетке. Возможно, такой тип ассоциативного научения представляет собой основу многих эффектов плацебо, при которых плацебо само по себе является условнорефлектор-ным (нейтральным) раздражителем. Если плацебо вводили в первый раз, реакция на него могла присутствовать, но быть слабовыраженной. Если плацебо вводили после двух инъекций эффективного обезболивающего средства, реакция на плацебо в виде обезболивания была намного выражен-нее (Amanzio и Benedetti, 1999), таким образом, эффект плацебо является следствием научения. Действительно, выраженность плацебо-анальгезии зависит от предыдущего опыта применения обезболивающих средств [14].
В настоящее время получены веские доказательства связи плацебо-эффекта с научением, которое может быть основано на разных механизмах, от неосознанной выработки условных рефлексов до когнитивного обучения, например, построения и упрочнения ожиданий.
Подкрепленные ожидания
При некоторых условиях, включающих процесс выработки условного рефлекса, обнаружено, тем не менее, что реакция на плацебо опосредуется ожиданиями; это позволяет предположить, что процесс выработки условного рефлекса действует за счет подкрепления ожиданий, а не за счет создания неосознанного рефлекса Павлова. Например, в классическом эксперименте, показывающем роль выработки рефлекса в плацебо-эффекте, Voudouris и соавт. [47, 48] наносили нейтральный неанестезирующий крем (плацебо) одной группе субъектов, которых уверили, что это местный анестетик. Неудивительно, что у некоторых из этих субъектов отмечен плацебо-эффект после болезненной электрической стимуляции. Во второй группе после нанесения этого же плацебо-крема постоянно незаметно снижали интенсивность стимуляции, чтобы субъекты поверили, что это мощное обезболивающее. У субъектов, испытавших «истинное обезболивающее действие», появился выраженный ответ на плацебо. Voudouris и соавт. [47, 48] пришли к заключению, что выработка условного рефлекса — основной механизм, участвующий в плацебо-эффекте.
Однако при немного другой организации эксперимента было обнаружено, что ответу на плацебо, индуцированному условным рефлексом, способствует когнитивный компонент. Montgomery и Kirsch [34] применяли протокол, при котором у субъектов вызывали боль в коже ионофоретическими раздражителями. Как и в исследовании Voudouris и соавт. [47, 48], авторы незаметно уменьшали интенсивность раздражения в присутствии плацебо-крема (процесс выработки условного рефлекса), а затем делили субъектов на 2 группы. Первая группа не знала об изменении силы раздражителя,
в то время как второй сообщили план эксперимента и то, что крем был инертным. Во второй группе обезболивающий эффект плацебо отсутствовал, что позволяет предположить, что для плацебо-обезболивания необходимо его осознанное ожидание. Это очень важный пункт, поскольку он указывает на главную роль ожидания, даже в присутствии выработки условного рефлекса.
Социальное научение
Социальное научение — форма научения, при которой индивиды в обществе учатся друг у друга путем наблюдения и имитации. Возможно, в плацебо-эффектах также участвует социальное научение [11], и ожидание будущих результатов способно значительно влиять на социальное научение. Со11оса и Benedetti [16] сравнивали плацебо-анальгезию, индуцированную посредством социального наблюдения и непосредственного опыта через типичный процесс выработки условного рефлекса и при помощи только словесного внушения. В эксперименте с социальным наблюдением на субъектов воздействовали болезненным раздражителем и плацебо после демонстрации (фактически имитации), показывающей обезболивающий эффект при сочетании болезненного раздражителя с зеленым светом. При эксперименте с выработкой условного рефлекса рефлекс вырабатывали по классической методике, то есть путем ассоциации зеленого света с незаметным снижением интенсивности раздражения, чтобы субъекты поверили в действенность лечения. В эксперименте со словесным внушением на субъектов воздействовали болезненным раздражителем в сочетании со словесным внушением эффекта зеленого света. Было обнаружено, что наблюдение полезного эффекта при демонстрации индуцировало выраженную реакцию на плацебо в форме анальгезии, положительно коррелировавшую с балльной оценкой сопереживания. Кроме того, социальное научение путем наблюдения вызывало плацебо-реакции, сходные с индуцированными непосредственным восприятием эффекта после выработки условного рефлекса, в то время как словесные внушения сами по себе давали значительно меньший эффект. Таким образом, социальное наблюдение является настолько же эффективным средством выработки реакций на плацебо, как и выработка условных рефлексов.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ОБУСЛОВЛИВАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬ К ОТВЕТУ НА ПЛАЦЕБО
Центральным вопросом исследований плацебо является то, обладает ли индивид, на которого действует плацебо, одной или несколькими специфическими особенностями, позволяющими достоверно идентифицировать его априори как «реагирующего на плацебо», что имеет большое
значение для планирования клинических исследований и оптимизации лечения. Имеющаяся на данный момент информация не позволяет прийти к какому-либо заключению; предполагается, что роль играют демографические, психологические, личные и поведенческие переменные, однако их значение в разных исследованиях непостоянно [23]. Тем не менее, недавно были обнаружены некоторые генетические варианты, особенно восприимчивые к плацебо-эффектам, что подчеркивает возможную роль генетических факторов. Стоит отметить, что до настоящего времени опубликовано всего 2 генетических исследования, следовательно, их результаты требуют подтверждения и дальнейшего изучения [20, 40].
ОТСУТСТВИЕ КОНТРОЛЯ СО СТОРОНЫ ПРЕДЛОБНОИ КОРЫ, ОТСУТСТВИЕ ОТВЕТА НА ПЛАЦЕБО
Одной из особенностей болезни Альцгеймера (БА) является нарушение контроля исполнения функций со стороны префронтальной коры. Benedetti и соавт. [5] изучали больных БА на начальной стадии и год спустя, чтобы проверить, влияет ли заболевание на плацебо-компонент терапии. Было обнаружено, что у больных с БА и сниженной оценкой FAB снижен плацебо-компонент анальгезии. Кроме того, снижение плацебо-компонента происходило сразу после нарушения связи префронтальной доли с остальными зонами мозга. Потеря этих плацебо-механизмов снижала общую эффективность лечения, и для ее компенсации приходилось увеличивать дозу, чтобы добиться достаточного обезболивания. Это было первое исследование, показавшее, что при клинических состояниях, поражающих мозг, особенно префронтальные отделы мозга, возможно нарушение плацебо-психологического компонента лечения, а повреждение этих предлобных зон, связанных с механизмами ожидания, снижает эффективность обезболивания. Согласно этому представлению, нарушение связи с предлобной корой нарушает взаимодействие между ней и остальными зонами мозга, поэтому механизмы реакции на плацебо и ожидания не запускаются.
На основании всех этих исследований можно полагать, что нормальная функция коры, а также нисходящих путей модулирования боли, с которыми они связаны [2], имеет решающее значение для ответа на плацебо. При отсутствии контроля префронтальной коры мы наблюдаем также потерю ответа на плацебо [5].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
На основании нейробиологических данных, представленных в настоящем обзоре, очевидно, что несколько
социальных стимулов активирует сложный каскад биохимических реакций независимо от того, проводится ли медикаментозное лечение. Такие явления неизбежно способствуют эффекту лекарств. Иными словами, лекарства вводятся не в вакуум, а в сложную биохимическую среду, различающуюся в зависимости от когнитивной функции/аффективного состояния пациента и опыта применения других лекарств. Например, как показано на рис. 2а, при виде шприца (или любого другого раздражителя, связанного с актом лечения) пациент начинает ожидать терапевтического эффекта, таким образом, в его мозгу активируются разные биохимические пути, например, опиоидный, ХЦК и дофаминовый (стадия 1). На стадии 2 через шприц вводится препарат, и его эффект, например, обезболивание, может быть обусловлен как его собственным фармакодинамическим действием, так и взаимодействием с любым из этих активируемых ожиданием биохимических механизмов (стадия 3). Опосредовано ли такое обезболивающее действие фармакодинамическим действием лекарства? Или, скорее, его взаимодействием с ожиданием/механизмами плацебо? Вопрос звучит парадоксально и, в самом деле, ответить на него непросто. Так как мы априори не знаем, какие фармацевтические вещества действуют на механизмы ожидания/плацебо, а взаимодействовать с этими механизмами может почти любое лекарство, мы никогда не узнаем, чем в точности обусловлен наблюдаемый эффект. Он может быть обусловлен действием препарата на плацебо-механизмы или, альтернативно, специфическим фармакодинамическим действием. Это так называемый «принцип неопределенности» [13]. Он утверждает, что невозможно оценить уверенность в происхождении действия фармацевтического агента, так как на его фармакодинамическое действие влияет акт его введения. Иными словами, при даче лекарства сам акт его введения (т. е. психологический контекст) может повлиять на систему и изменить реакцию на препарат.
Существует способ преодолеть взаимодействие между эффектами лекарства и плацебо/ожидания. Это можно сделать путем так называемого «глушения» механизмов ожидания, например, если не говорить пациенту о том, что ему проводится лечение, для исключения плацебо-компонента (психологического) (рис. 2Ь), а затем проанализировать фармакодинамический эффект лечения, свободный от психологических помех [1, 5, 17, 27, 28]. Для этого лекарства вводятся путем незаметных (скрытых для больного) инфузий с помощью оборудования. Такие инфузии можно производить с помощью управляемых компьютером инфузионных насосов, запрограммированных на введение лекарства в нужное время. Решающим фактором является то, что пациенты не знают, что им вводится лекарство, поэтому у них не должно быть ожиданий ответа на терапию. Это отличается от открытого введения лекарств, использующегося в обычной медицинской практике, при котором
Лекарственное средство
Рис. 2. Взаимное влияние эффектов плацебо/ожидания и действия лекарства. (а) Когда пациент видит шприц или любое другое медицинское устройство, в его мозгу начинают активироваться механизмы ответа на плацебо/ожидания, например, высвобождение опиоидов, дофамина и холецистокинина (ХЦК) (стадия 1). Затем производится инъекция препарата (стадия 2). Его эффект может быть обусловлен как его собственным фармакодинамическим действием, так и взаимодействием с механизмами, активируемыми ожиданием (стадия 3). В этой ситуации невозможно сказать, какой из двух механизмов имеет место. (Ь) Если механизмы плацебо/ожидания исключены путем внезапного (неожиданного) введения лекарства, любой наблюдаемый эффект, вероятно, обусловлен специфическим фармакодинамическим действием самого лекарства, так как механизмы, связанные с ожиданием, уже отсутствуют.
препараты даются явно и пациент ожидает клинического улучшения. Следовательно, открытая инъекция препарата является ожидаемым лечением, а скрытая инъекция — неожиданным.
Если препарат (рис. 2а) действительно эффективен и обладает только специфическим фармакодинамическим действием, различий между открытым (рис. 2а) и скрытым (рис. 2Ь) введением быть не должно, поскольку он не действует на нейромедиаторы, активируемые ожиданием. И наоборот, если препарат (рис. 2а) не имеет специфического фармакодинамического действия и лишь взаимодействует с нейромедиаторами, активируемыми ожиданием, его скрытое введение (рис. 2Ь) должно полностью устранить наблюдаемый эффект. Действительно, исследование, проведенное Benedetti и соавт. [8] , показало, что антагонист ХЦК индуцирует более выраженное обезболивание, чем плацебо, свидетельствуя о том, что это хорошее обезболивающее средство.
Однако в последующем была показана ошибочность этого заключения, поскольку скрытая инъекция этого же антагониста ХЦК была совершенно неэффективна, показывая отсутствие свойственного препарату обезболивающего фармакодинамического действия, которое заменялось усилением высвобождения эндогенных опиоидов, активируемого плацебо. Следовательно, обезболивающее средство, прошедшее испытания по классической методологии клинических исследований, потенциально способно вызывать лучший эффект по сравнению с плацебо, даже при отсутствии обезболивающих свойств. Задачей будущих исследований станет лучшее понимание и ответ на вопрос: следует ли нам считать препарат, действующий посредством механизмов, активируемых ожиданием, эффективным, или нет? Или, иными словами, следует ли нам считать антагонист ХЦК в этом исследовании [8] обезболивающим средством или нет?
НАПРАВЛЕНИЯ БУДУЩИХ ИССЛЕДОВАНИИ
Несмотря на недавний взрыв активности в области нейробиологических исследований плацебо и последние данные, помогающие лучше понять биологию организма человека и клиническую практику, несколько проблем требует дальнейшего прояснения, а многие вопросы до сих пор остаются без ответа. Прежде всего, нам нужно знать, где, когда и как действует плацебо при разных заболеваниях и лечебных вмешательствах, кроме того, было бы интересно проверить эффекты выработки условных рефлексов с помощью лекарств разных классов, например, иммуносупрессо-ров и гормональных стимуляторов. Кроме того, необходимо лучшее понимание вклада ожидания и выработки условных рефлексов в разные типы плацебо-реакций, которое, несомненно, поможет идентифицировать социальные, психологические и нейробиологические определяющие разных плацебо-эффектов. Последним неразрешенным вопросом является то, почему некоторые субъекты отвечают на плацебо, в то время как другие — нет, решающий пункт, который, вероятно, будет выяснен в ходе дальнейших исследований механизмов научения и генетических механизмов.
Литература
1. Amanzio M., Pollo A., Maggi G., Benedetti F. Response variability to analgesics: a role for non-specific activation of endogenous opioids // Pain, 2001, 90:205-215.
2. Basbaum A.I., Fields H.L. Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry // Ann Rev Neurosci, 1984, 7: 309-338.
3. Benedetti F. The opposite effects of the opiate antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia // Pain, 1996, 64: 535-543.
4. Benedetti F. Mechanisms of placebo and placebo-related effects across diseases and treatments // Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2008, 48: 33-60.
5. Benedetti F (2008). Placebo Effects: Understanding the Mechanisms in Health and Disease. Oxford University Press: Oxford Benedetti F. No prefrontal control, no placebo response // Pain 2010, 148: 357-358.
6. Benedetti F., Amanzio M. The neurobiology of placebo analgesia: fromendogenous opioids to cholecystokinin //
Prog Neurobio, l 1997, 52: 109-125.
7. Benedetti F., Amanzio M., Casadio C., Oliaro A., Maggi G. Blockade of nocebo hyperalgesia by the cholecystokinin antagonist proglumide // Pain, 1997, 71: 135-140.
8. Benedetti F., Amanzio M., Maggi G. Potentiation of placebo analgesia by proglumide // Lancet, 1995, 346: 1231.
9. Benedetti F., Amanzio M., Vighetti S., Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect // J Neurosci, 2006, 26: 12014-12022.
10. Benedetti F., Mayberg H.S., Wager T.D., Stohler C.S., Zubieta J.K. Neurobiological mechanisms of the placebo effect // J Neurosci, 2005, 25: 10390-10402.
11. Bootzin R.R., Caspi O. Explanatory mechanisms for placebo effects: cognition, personality and social learning. In: H.A. Guess, A. Kleinman, J.W. Kusek, L.W. Engel (eds). The Science of the Placebo: Toward an Interdisciplinary Research Agenda. BMJ Books: London, UK, 2002, pp 108-132.
12. Chua P., Krams M., Toni I., Passingham R., Dolan R. A functional anatomy of anticipatory anxiety // Neuroimage, 1999, 9: 563-571.
13. Colloca L., Benedetti F. Placebos and painkillers: is mind as real as matter? // Nat Rev Neurosci, 2005, 6: 545-552.
14. Colloca L., Benedetti F. How prior experience shapes placebo analgesia // Pain, 2006, 124: 126-133. 15. Colloca L., Benedetti F. Nocebo hyperalgesia: how anxiety is turned into pain // Curr Opin Anaesthesiol,
2007, 20: 435-439.
15. Colloca L., Benedetti F. Placebo analgesia induced by social observational learning // Pain, 2009, 144: 28-34.
16. Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F. The role of learning in nocebo and placebo effects // Pain, 2008, 136: 211-218.
17. Evans F.J. The placebo control of pain: a paradigm for investigating non-specific effects in psychotherapy. In: J.P. Brady, J. Mendels, W.R. Reiger, M.T. Orne (eds). Psychiatry: Areas of Promise and Advancement. Plenum Press: New York, 1977, pp 249-271.
18. Flor H., Grusser S.M. Conditioned stress-induced analgesia in humans // Eur J Pain, 1999, 3: 317-324.
19. Furmark T., Appel L., Henningsson S., Ahs F., Faria V., Linnman C. et al. A link between serotoninrelated gene polymorphisms, amygdala activity, and placeboinduced relief from social anxiety // J Neurosci, 2008, 28: 13066-13074.
20. Hsieh J.C., Stone-Elander S., Ingvar M. Anticipatory coping of pain expressed in the human anterior cingulate cortex: a positron emission tomography study // Neurosci Lett, 1999, 262: 61-64.
21. Kalivas P.W., Churchill L., Romanides A. Involvement of the pallidal-thalamocortical circuit in adaptive behavior // Ann N.Y. Acad Sci, 1999, 877: 64-70.
22. Kaptchuk T., Kelley J.M., Deykin A., Wayne P.M., Lasagna L.C., Epstein I.O. et al.Do 'placebo responders' exist? // Contemp Clin Trials, 2008, 29: 587-595.
23. Keltner J.R., Furst A., Fan C., Redfern R., Inglis B., Fields H.L. Isolating the modulatory effect of expectation on pain transmission: a functional magnetic imaging study
// J Neurosci, 2006, 26: 4437-4443.
24. KoyamaT., McHaffie J.G., Laurienti P.J., Coghill R.C. The subjective experience of pain: where expectations became reality // Proc Nat Acad Sci USA, 2005, 102: 12950-12955.
25. Koyama T., Tanaka Y.Z., Mikami A. Nociceptive neurons in the macaque anterior cingulated activate during anticipation of pain // NeuroReport, 1998, 9:2663-2667.
26. Levine J.D., Gordon N.C. Influence of the method of drug administration on analgesic response // Nature,
1984, 312: 77-94.
27. Levine J.D., Gordon N.C., Smith R., Fields H.L. Analgesic responses to morphine and placebo in individuals with postoperative pain // Pain, 1981, 10: 379-389.
28. Lorenz J., Hauck M., Paur R.C., Nakamura Y., Zimmerman R., Bromm B. et al. Cortical correlates of false expectations during pain intensity judgments — a possible manifestation of placebo/nocebo cognitions // Brain Behav Immun, 2005, 19: 283-295.
29. McGlashan T.H., Evans F.J., Orne M.T. The nature of hypnotic analgesia and placebo response to experimental pain // Psychosom Med, 1969, 31: 227-246.
30. Mitchell J.M., Lowe D., Fields H.L. The contribution of the rostral ventromedial medulla to the antinociceptive effects of systemic morphine in restrained and unrestrained rats // Neuroscience, 1998, 87: 123-133.
31. Moerman D.E. Meaning, Medicine and the Placebo Effect. Cambridge University Press: Cambridge, 2002.
32. Mogenson G.J., Yang C.A. The contribution of basal forebrain to limbic-motor integration and the mediation of motivation to action // Adv Exp Med Biol, 1991, 295:267-290.
33. Montgomery G.H., Kirsch I. Classical conditioning and the placebo effect // Pain, 1997, 72: 107-113.
34. Nagahama Y., Fukuyama H., Yamauchi H. Cerebral activation during performance of a card-sorting test //
Brain, 1996, 119: 1667-1675.
35. Noble F., Wank S.A., Crawley J.N., Bradwejn J., Seroogy K.B., Hamon M. et al. International Union of Pharmacology. XXI. Structure, distribution, and functions of cholecystokinin receptors // Pharmacol
Rev, 1999, 51: 745-781.
36. Ploghaus A., Tracey I., Gati J.S., Clare S., Menon R.S., Matthews P.M. et al. Dissociating pain from its anticipation in the human brain // Science, 1999, 64:1979-1981.
37. Porro C.A., Baraldi P., Pagnoni G., Serafini M., Facchin P., Maieron M. et al. Does anticipation of pain affect cortical nociceptive systems? // J Neurosci, 2002, 22: 3206-3214.
38. Price D.D., Finniss D.G., Benedetti F. A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought // Annu Rev Psychol, 2008, 59: 565-590.
39. Rausch J.L., Johnson M.E., Fei Y.J., Li J.Q., Shendarkar N., Hobby H.M. et al. Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype: influence on SSRI treatment trial outcome // Biol Psychiatry, 2002, 51: 723-732.
40. Sawamoto N., Honda M., Okada T., Hanakawa T., Kanda M., Fukuyama H. et al. Expectation of pain enhances responses to non-painful somatosensory stimulation in the anterior cingulate cortex and parietal perculum/posterior insula: an event-related functional magnetic resonance imaging study // J Neurosci, 2000, 20: 7438-7445.
41. Schweinhardt P., Seminowicz D.A., Jaeger E., Duncan G.H., Bushnell M.C. The anatomy of the mesolimbic reward system: a link between personality and the placebo analgesic response // J Neurosci, 2009, 29: 4882-4887.
42. Scott D.J., Stohler C.S., Egnatuk C.M., Wang H., Koeppe R.A., Zubieta J.K. Individual differences in reward responding explain placebo-induced expectations and effects // Neuron, 2007, 55: 325-336.
43. Scott D.J., Stohler C.S., Egnatuk C.M., Wang H., Koeppe R.A., Zubieta J.K. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses // Arch Gen Psychiatry, 2008, 65: 1225— 1226.
44. Terman G.W., Morgan M.J., Liebeskind J.C. Opioid and non-opioid stress analgesia from cold-water swim: importance of stress severity // Brain Res, 1986, 372:167-171.
45. Vase L., Robinson M.E., Verne G.N., Price D.D. Increased placebo analgesia over time in irritable bowel syndrome (IBS) patients is associated with desire and expectation but not endogenous opioid mechanisms //
Pain, 2005, 115: 338-347.
46. Voudouris N.J., Pech C.L., Coleman G. Conditioned response models of placebo phenomena: further support // Pain, 1989, 38: 109-116.
47. Voudouris N.J., Pech C.L., Coleman G. The role of conditioning and verbal expectancy in the placebo response // Pain, 1990, 43: 121-128.
48. Willer J.C., Albe-Fessard D. Electrophysiological evidence for a release of endogenous opiates in stressinduced 'analgesia' in man // Brain Res, 1980, 198:419-426.
