Платинорезистентность после неоадъювантной химиотерапии

Городнова Татьяна Васильевна; Соколенко Анна Петровна; Котив Христина Богдановна; Иванцов Александр Олегович; Кондратьев Сергей Валерьевич; Берлев Игорь Викторивич; Имянитов Евгений Наумович

Вопросы онкологии, 2024. Том 70, № 1 УДК 618.11-007.6:575.224.234 DOI 10.37469/0507-3758-2024-70-1-82-87

Платинорезистентность после неоадъювантной химиотерапии

'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург,

Российская Федерация

2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация 'Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация

I.V. Berlev1,3, E.N. Imyanitov1,2

Platinum Resistance after Neoadjuvant Chemotherapy

'N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, the Russian Federation 2St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, the Russian Federation 3LI. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, the Russian Federation

Введение. В BRCAl-ассоциированных карциномах яичника резистентность к платине может возникать уже в процессе неоадъювантной химиотерапии за счет селекции и репопуляции клеток с восстановленной или частичной сохранной функцией репарации ДНК. Применение бесплатиновой адъювантной химиотерапии (АХТ) у больных без потери гетерозиготности BRCA1 в остаточной опухоли (noLOH) может улучшить результаты комбинированного лечения больных распространенным раком яичника. Цель — в рамках проспективного рандомизированного исследования NCT04747717 проанализировать результаты использования бесплатиновой АХТ по схеме «доксорубицин и паклитаксел» (АТ) у больных без потери гетерозиготности BRCA1 в остаточной опухоли.

Материалы и методы. Проспективное клиническое испытание NCT04747717 включает 22 пациентки из группы «митомицин С и цисплатин» (MP) и 15 больных, рандомизированных в группу стандартной терапии «паклитаксел и карбоплатин» (TCbP). Две пациентки из группы MP в адъювантном режиме получили комбинацию АТ.

Результаты. В группе МР у 5/18 (28 %) пациенток в резидуальной опухолевой ткани обнаружено восстановление гетерозиготности BRCA1, тогда как в группе TCbP статус BRCA1 noLOH наблюдался у 3/10 (30 %) больных. Обе пациентки, которые в адъювантном режиме получали бесплатиновую схему AT, на момент оценки результатов находятся в клинической ремиссии продолжительностью 41 и 17 месяцев.

Заключение. Смена химиотерапии в послеоперационном периоде на бесплатиновые режимы у пациенток с изменением статуса LOH является перспективным подходом терапии BRCAl-ассоциированных карцином яичника.

Ключевые слова: рак яичника; химиотерапия; потеря гетерозиготности; мутации BRCA1 и BRCA2

Для цитирования: Городнова Т.В., Соколенко А.П., Котив Х.Б., Иванцов А.О., Кондратьев С.В., Берлев И.В.,

Introduction. In BRCAl-associated ovarian carcinomas, platinum resistance may occur already during neoadjuvant chemotherapy due to selection and repopulation of cells with reduced or partially preserved DNA mismatch repair function. The use of platinum-free adjuvant chemotherapy (ACT) in patients without loss of BRCA1 heterozygosity in residual tumor (noLOH) may improve the outcomes of combination treatment for patients with advanced ovarian cancer. Aim. To analyze the results of using platinum-free ACT based on the doxorubicin and paclitaxel (AT) regimen in patients without loss of BRCA1 heterozygosity in the residual tumor within the framework of a prospective randomized trial.

Materials and Methods. The prospective clinical trial NCT04747717 included 22 patients in the mitomycin C and cisplatin (MP) group and 15 patients randomized to the group with paclitaxel and carboplatin (TCbP) standart of treatment. Two patients from the MP group received a combination of AT in the adjuvant regimen.

Results. MR group showed restoration of BRCA1 heterozygosity in the residual tumor tissue in 5/18 (28 %) patients, whereas in TCbP group, BRCA1 noLOH status was observed in 3/10 (30 %) patients. Both patients who were treated with the adjuvant platinum-free AT regimen were in clinical remission of 41 and 17 months at the time of outcome assessment.

Conclusion. Switching chemotherapy in the postoperative period to platinum-free regimens in patients with changes in LOH status is a promising approach to the treatment of BRCAl-associated ovarian carcinomas.

Keywords: ovarian cancer; chemotherapy; loss of heterozygosity; BRCA1 and BRCA2 mutations

For Nation: Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Kotiv Kh.B., Ivantsov A.O., Kondratyev S.V., Berlev I.V., Imyanitov

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / CLINICAL RESEARCH

Имянитов Е.Н. Платинорезистешность после неоадъю-вантной химиотерапии. Вопросы онкологии. 2024; 70(1): 82-87.-DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-1-82-87

E.N. Platinum resistance after neoadjuvant chemotherapy. Vo-prosy Onkologii = Problems in Oncology. 2024; 70(1): 82-87. (In Rus).-DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-1-82-87

И Контакты: Городнова Татьяна Васильевна, t.gorodnova@mail.ru

Введение

Опухоли, возникающие у носителей мутаций BRCA1/2, представляют собой особую категорию рака яичника (РЯ). Для врача-онколога главной клинико-биологической особенностью BRCA-ассоциированных карцином является их высокая чувствительность к соединениям платины. Механизм подобной восприимчивости к платине и другим алкилирующим препаратам заключается в повреждении второй копии гена BRCA1/2 в опухолевой ткани и, как следствие, полной инактивации репарации ДНК по типу гомологичной рекомбинации. Однако сегодня многие исследования показывают, что даже у этого подтипа РЯ клетки опухоли быстро теряют эту терапевтическую мишень и адаптируются к лечению препаратами платины или PARP-ингибиторами [1-3].

В BRCAl/2-ассоциированных опухолях приобретение лекарственной устойчивости может быть опосредовано вторичными соматическими мутациями, восстанавливающими рамку считывания, изменением экспрессии генов, альтернативным сплайсингом, посттрансляционными модификациями белков и другими механизмами [4].

В клинической практике резистентность и/ или чувствительность к платине определяется, как правило, ретроспективно — на основании продолжительности бесплатинового интервала [5, 6]. Однако возникновение и/или селекция устойчивых опухолевых клонов может происходить уже в течение первых недель неоадъювант-ной химиотерапии (НАХТ) [2, 4, 7]. Современная концепция лекарственной терапии РЯ предполагает, что при хорошем клиническом ответе на НАХТ адъювантную химиотерапию (АХТ) продолжают по той же схеме. Однако если в BRCAl/2-ассоциированных опухолях в ходе проведения НАХТ происходит быстрое восстановление функции соответствующих генов, то резидуальные опухолевые клетки могут утратить чувствительность к BRCA-специфическим препаратам в процессе послеоперационной химиотерапии. Это приводит к неудовлетворительным результатам комбинированного лечения в целом и быстрому развитию рецидива. Необходимы быстрые и надежные тесты для своевременного мониторирования развития платинорезистентно-сти и модификации терапии в процессе лечения, до возникновения критической массы (размера) рецидивной опухоли.

В BRCAl-ассоциированных карциномах яичника самым частым механизмом инактива-

ции второй копии гена BRCA1 в опухоли является т.н. потеря гетерозиготности (loss-of-heterozygosity, LOH). Как правило, причиной потери гетерозиготности является делеция определенного участка ДНК, т. е. во многих случаях LOH является синонимом инактивации супрес-сорного гена [8, 9]. Ранее мы докладывали, что в BRCAl-ассоциированных карциномах яичника платиносодержащая терапия приводит к селекции клеток с сохранным вторым аллелем BRCA1 в опухоли. Такие клетки потенциально устойчивы к цисплатину и митомицину, т. к. сохраняют способность восстанавливать ДНК [9]. Оценка LOH-статуса в опухолевой ткани до начала лекарственного лечения и после него позволяет зафиксировать приобретенную химиорезистент-ность опухоли в ходе терапии. Отсутствие феномена потери гетерозиготности (noLOH) в ткани опухоли свидетельствует о развитии платиноре-зистентности и может служить основанием для смены схемы лекарственной терапии в процессе комбинированного лечения. Молекулярный анализ потери гетерозиготности (LOH-тест) описывает экспериментальный феномен, подразумевающий утрату одного из аллель-специфических сигналов в геноме опухоли при анализе полиморфного локуса гена BRCA1 [7, 8].

В октябре 2019 г. на отделении онкогинеколо-гии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России стартовало проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности схемы «митомицин С и циспла-тин» (MP) в сравнении со стандартной терапией «паклитаксел и карбоплатин» (TCbP) в неоадъ-ювантном режиме у больных c распространенным BRCAl/2-ассоциированным РЯ (регистрационный номер NCT04747717) [10]. В рамках данного исследования, помимо оценки стандартных клинических и морфологических показателей ответа на терапию, проводится LOH-тест BRCA1 в парных образцах до и после НАХТ. В экспериментальной группе пациенткам с измененным внутриопухолевым статусом BRCA1 исключались препараты платины на послеоперационном этапе системной терапии. В данном сообщении представлены результаты лечения на основании LOH-статуса в резидуальной ткани.

Материалы и методы

В клиническое испытание NCT04747717 включено 37 больных распространенным BRCA1-ассоциированным РЯ, проходивших лечение в

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2019 по 2023 гг. Отбор больных в исследование проводится согласно критериям назначения системной предоперационной терапии [11], а также проспективного молекулярно-генетического тестирования. Пациентки — носительницы патогенных вариантов BRCA1 были рандомизированы в экспериментальную группу MP или группу контроля, которая получала стандартную комбинацию TCbP. В качестве критериев оценки ответа на лечение использовались шкала RECIST 1.1., индекс перито-неального канцероматоза (PCI) (протокол ESGO), оценка степени патоморфоза (шкала Bohm [12]), анализ мутации TP53, LOH-тест, оценка бесплатинового интервала (период от последнего цикла АХТ до фиксации рецидива заболевания [5, 6]).

LOH-тест BRCA1 выполнялся в парных биологических образцах пациенток как экспериментальной, так и контрольной группы; в пары были включены цитологические и гистологические препараты, приготовленные при постановке диагноза (до начала НАХТ) и соответствующие операционный материал, удаленный в ходе интервальной циторедуктивной операции. Анализ статуса BRCA1 и TP53 в опухолевых образцах осуществлялся методом высокопроизводительного секвенирования как описано в [8]. При обнаружении больных без потери гетерозиготности BRCA1 в резидуальной ткани яичника (BRCA1

noLOH), пациентке предлагалось проведение бесплатиновой АХТ комбинацией доксорубици-на 50 мг/м2 и паклитаксела 150 мг/м2 (в 1 день) (схема АТ) каждые 21 день на фоне корригирующей терапии. Мутации TP53 в остаточной опухолевой ткани использовалось в качестве внутреннего контроля присутствия опухолевой ДНК в анализируемом материале. Информативными в отношении статуса BRCA1 noLOH являлись только те образцы, в которых мутации TP53 были обнаружены.

Все участницы экспериментальной группы подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов. Протокол был одобрен комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (протокол № 14 от 12.01.2022).

Результаты

Потеря гетерозиготности BRCA1 и внутри-опухолевые мутации TP53 были обнаружены во всех первичных опухолевых образцах, полученных до начала лечения. При анализе статуса второго аллеля BRCA1 в остаточных тканях, удаленных в ходе циторедуктивной операции, в группе MP было выявлено 5 случаев без потери гетерозиготности (28 %). В контрольной группе изменение соматического статуса BRCA1

Результаты модификации послеоперационной ПХТ на основании молекулярного LOH-теста у восьми больных BRCA-ассоциированным РЯ. Схемы НАХТ: МР — «митомицин С и цисплатин», TCbP — «паклитаксел и карбоплатин»; схемы АХТ: АТ — «доксорубицин и паклитаксел», TCbP — паклитаксел и карбоплатин»; ND — тест не информативен; CRS — степень

патоморфологического регресса по Bohm [12]

Характеристика пациентов анализа случай-контроль

№ Возраст, лет cTNM/ypTNM Мутация в гене BRCA1 Мутация в гене p53 ИГХ p53 Индекс перитоне-ального кан-цероматоза (баллы); до/ после НАХТ Схема НАХТ, число циклов RIC ISIV.,I Патологический регресс (сальник), баллы [12] Интервальная циторе-дуктивная операция Потеря гетерози-готности; до/после НАХТ Схема послеоперационной XT, число циклов Консолидирующая терапия Бесплатиновый период, месяцы

1 63 cT3cNxM0 ypT3bNxM0 5382insC Y236C 95% 16/0 МР, 3 PR (-53 %) 2 оптимальная ND/noLOH AT, 1 - 41 +

2 44 cT3cN1M1 (lymph) ypT3bNxMl C61G Y220C 80°b 9/0 МР, 4 PR (-71 %) 2 оптимальная LOH/ noLOH AT, 2 - 17+

3 53 cT3cNl Ml lymph/ ypT3cNxMl 5382insC F134C 100°b 12/4 МР, 3 PR (-55 %) 3 оптимальная LOH/ noLOH (в яичнике) ТСЬР, 3 Олапариб 5,6

4 52 cT3cNl Ml lymph/ ypT3bNxMl 5382insC I195T 100°b 18/6 МР, 4 PR (-60 %) 2 оптимальная LOH/ noLOH (в сальнике) ТСЬР, 2 Олапариб 4,8

5 64 cT3cNxM0 C61G P278S - 19/- МРЛ ** ** - LOH/ noLOH - ** -

6 48 (с)ТЗсШМО/ ypT3cNxM0 c.4997_4998insTA G266R - 23/8 ТСЬР 4 PR (-54 %) 1 оптимальная ND/noLOH ТСЬР, 2 Олапариб 22

7 50 РМЖ: cT2N 1 МО/ ypTONOMO РЯ: cT3cNxM0/ урТЗЬ NxMO 5382insC R306X l°b 11/9 ТСЬР 4 PR (-30 %) 1 оптимальная LOH/ noLOH ТСЬР, 2 - 12

8 38 cT3cNxMl lymph 4153delA R175H 95% 18/20 ТСЬР, 4 SD (-14 %) ND Диагностическая лапароскопия, биопсия опухоли LOH/ noLOH ТСЬР, 3 - 0**

7s

Г> 7s

Г> Г>

ь

m

О

оэ >

аз

Г>

Г> >

г—

m

СП

m >

я

Г)

со

СП

! прогргсси^оъшш на фоне проводимой послеоперационной ПХТ; ** летальный исход после проведенного 1 цикла НАХТ

наблюдалось в 3/10 (30 %) резидуальных карциномах. Семи пациенткам выполнена интервальная циторедукция в полном оптимальном объеме (рисунок). У одной пациентки в группе TCbP в ходе диагностической лапароскопии отмечен висцеральный канцероматоз, и пациентка продолжила лекарственную терапию (см. рис.). В группе MP 2 пациентки без LOH в остаточной опухоли в адъювантном режиме получили схему «доксорубицин и паклитаксел», еще 2 пациентки в послеоперационном периоде продолжили пла-тиносодержащую терапию. Одна больная выбыла из исследования из-за развития осложнений. В контрольной группе после интервальной ци-торедукции больные также продолжили терапию по схеме «паклитаксел и карбоплатин» (таблица). Продолжительность периода клинической ремиссии у пациенток из группы MP, которые получили схему AT, составляла 41 и 17 мес. на момент последнего наблюдения. У двух пациенток из экспериментальной группы, которым в послеоперационном периоде была назначена схема «паклитаксел и карбоплатин», прогресси-рование заболевания было зарегистрировано менее чем через 6 мес. на фоне консолидирующей терапии препаратом олапариб (см. рис.).

Для сравнения, в контрольной группе TCbP две пациентки без LOH в остаточной опухоли находились в ремиссии 22 и 12 мес. соответственно. У одной пациентки зарегистрирован рост опухоли на фоне адъювантной терапии. Таким образом, в данной серии наблюдений наиболее длительная ремиссия отмечена у пациенток из группы MP, которым в послеоперационном периоде была произведена схема терапии на бесплатиновую.

Обсуждение

Ранее мы представляли клинический случай влияния статуса BRCA1 в остаточной опухолевой ткани на продолжительность бесплатинового интервала у больной с BRCA1-ассоциированным РЯ [13]. В данной работе представлен подход к модификации химиотерапии в послеоперационном периоде на основе LOH-теста BRCA1. Молекулярный анализ парных опухолевых образцов до и после нескольких циклов НАХТ позволил выявить случаи восстановления гетерозиготно-сти BRCA1 как потенциального механизма потери чувствительности к платине. По-видимому, критическим является количество циклов не-оадъювантной терапии: нами показано, что достаточно трех-четырех циклов для элиминации чувствительных клеток. Более продолжительная терапия той же схемой способна привести к более эффективной селекции наиболее устойчивых опухолевых клонов, что служит основой

для возникновения резистентного к платине рецидива у больных распространенным BRCA1-ассоциированным РЯ. С другой стороны, сохранение BRCA1-дефицитных опухолевых клонов может говорить в пользу пролонгированного курса платиносодержащей АХТ и/или консолидирующей терапии, особенно в группе высокого риска рецидивирования. Безусловным ограничением настоящего исследования является небольшое количество пациентов. Необходимы дополнительные исследования с привлечением больших когорт пациентов и применением высокочувствительных методов количественного анализа копийно-сти BRCA1. Резидуальные ткани с выраженным лечебным патоморфозом (CRS3) содержат незначительное количество опухолевых клеток, и недостаточно прецизионная микродиссекция делает невозможным детектировать слабые различия в копийности мутантных и нормальных копий на фоне контаминации неопухолевыми клетками. В данной работе в качестве внутреннего контроля присутствия опухолевой ДНК в анализируемом материале мы использовали соматические мутации TP53 — патогномоничное молекулярное событие для серозных карцином яичника высокой степени злокачественности.

Учитывая, что приобретение резистентности опухоли к системной терапии связано с восстановлением функции таргетного гена, важно обеспечить, чтобы пациенты, которые получают ген-специфические препараты в качестве первой линии, в процессе лечения подвергались молекулярному мониторингу. С одной стороны, это требует повторных биопсий опухолевых очагов, что становится более доступным с развитием видеоэндоскопических технологий. С другой стороны, для своевременного принятия решения немаловажным является сокращение времени выполнения молекулярного анализа опухолевых тканей. Последнее требует разработки быстрых и вместе с тем высокочувствительных методов детекции LOH.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики Все участницы экспериментальной группы подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов. Протокол был одобрен комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (протокол № 14 от 12.01.2022). Все процедуры с вовлечением больных были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией по правам человека в редакции 2013 г.

Compliance with patient rights and principles of bioethics All female participants in the experimental group gave written informed consent to participate in the study and to publish the

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / CLINICAL RESEARCH

results. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of NMRC of Oncology named after N.N. Petrov of MoH of Russia. Protocol № 14 dated 12.01.2022. All procedures performed in studies involving human participants were in accordance with the ethical standards of Declaration of Helsinki Protocol (2013).

Финансирование

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 19-75-10062).

Funding

This work was supported by the Russian Science Foundation (grant № 19-75-10062).

Участие авторов

Все авторы внесли равнозначный вклад в написание статьи.

Authors' contributions

All authors contributed equally to the article.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразил(и) согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы. All authors have approved the final version of the article before publication, agreed to assume responsibility for all aspects of the work, implying proper review and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Salgia R., Kulkarni P. The genetic/non-genetic duality of drug 'resistance' in cancer. Trends Cancer. 2018; 4(2): 110-118.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2018.01.001.

2. Chatterjee N., Bivona T.G. Polytherapy and targeted cancer drug resistance. Trends Cancer. 2019; 5(3): 170-182.-D0I: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2019.02.003.

3. Cecere S., Giannone G., Salutari V., et al. Olaparib as maintenance therapy in patients with BRCA 1-2 mutated recurrent platinum sensitive ovarian cancer: Real world data and post progression outcome. Gynecol Oncol. 2020; 156(1): 38-44.-DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2019.10.023.

4. Lord C.J., Ashworth A. Mechanisms of resistance to therapies targeting BRCA-mutant cancers. Nat Med. 2013; 19(11): 1381-8.-DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3369.

5. Markman M., Rothman R., Hakes T., et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol. 1991: 389-393.-DOI: https://doi.org/10.1200/JC0.1991.9.3.389.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Colombo N., Sessa C., du Bois A., et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent diseasedagger. Ann Oncol. 2019; 30(5): 672-705.-DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz062.

7. Sokolenko A., Bizin I., Preobrazhenskaya E.V., et al. Molecular profiles of BRCAl-associated ovarian cancer treated by platinum-based therapy: Analysis of primary, residual and relapsed tumors. Int J Cancer. 2020; 146: 1879-88.-DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.32776.

8. Sokolenko A., Preobrazhenskaya E., Marchetti C., et al. Origin of residual tumor masses in BRCA1/2-driven ovarian carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy: selection of preexisting BRCA1/2-proficient tumor cells but not the gain of second ORF-restoring mutation. Pathobiology. 2023; 30(5): 1015-2008.-D0I: https://doi.org/10.1159/000533591.

9. Aleksakhina S., Kashyap A., Imyanitov E. Mechanisms of acquired tumor drug resistance. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019; 1872(2): 188310.-D0I: https://doi. org/10.1016/j.bbcan.2019.188310.

10. Gorodnova T., Sokolenko A., Kotiv H., et al. A prospective randomized study to evaluate the effectiveness of the mitomycin C and cisplatin (MP) regimen in comparison with standard first-line chemotherapy in patients with advanced BRCA1/2-associated ovarian cancer (NCT04747717). Voprosy Onkologii = Problems in Oncology. 2022; 68(5): 628-638.-DOI: https:// doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-5-628-638.

11. Querleu D., Planchamp F., Chiva L., et al. European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) guidelines for ovarian cancer surgery. Int J Gynecol Cancer. 2017; 27: 1534-1542.-DOI: https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000001041.

12. Böhm S., Faruqi A., Said I., et al. Chemotherapy response score: Development and validation of a system to quantify histopathologic response to neoadjuvant chemotherapy in tubo-ovarian high-grade serous carcinoma. J Clin Oncol. 2015; 33: 2457-2463.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2014.60.5212.

13. Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Kotiv Kh.B., et al. Acquired platinum resistance of BRCA1-associated ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy. Doctor.Ru. 2022; 21(5): 87-91.-DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2022-21-5-87-91.

Поступила в редакцию 07.09.2023 Прошла рецензирование 17.10.2023 Принята в печать 19.10.2023

Received 07.09.2023 Reviewed 17.10.2023 Accepted for publication 19.10.2023

Сведения об авторах / Author's information / ORCID

Городнова Татьяна Васильевна / Gorodnova Tatiana V / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1719-7498, SPIN-код: 2661-9106.

Соколенко Анна Петровна / Sokolenko Anna P. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6304-1609. Котив Христина Богдановна / Kotiv Khristina B. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0486-2404, SPIN-код: 3049-8250.

Иванцов Александр Олегович / Ivantsov Alexander O. /ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6279-2312, SPIN-код: 8347-0332.

Кондратьев Сергей Валерьевич / Kondratyev Sergey V. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7266-1604. Берлев Игорь Викторивич / Berlev Igor V / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6937-2740, SPIN-код: 4169-6011. Имянитов Евгений Наумович / Imyanitov Evgeny N. / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4529-7891, SPIN-код: 1909-7323. ' ' ' ,_i

olele

Платинорезистентность после неоадъювантной химиотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Platinum Resistance after Neoadjuvant Chemotherapy

Текст научной работы на тему «Платинорезистентность после неоадъювантной химиотерапии»