CC BY
8
УДК 616.092
https://doi.org/10.34710/Chel.2019.90.53.006
ПЛАНОВАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВНУТРИВЕННЫМ ИММУНОГЛОБУЛИНОМ У ДЕТЕЙ С НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ В ЧЕЛЯБИНСКОМ ДЕТСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ЦЕНТРЕ
Спичак И. И. 2 Коваленко С. Г. 1, Топоркова Д. И. 1, Зуб Н. В. 1, Теплых Е. В. 1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: заместительная терапия, внутривенный иммуноглобулин, неходжкинская лимфома, дети
PLANNED REPLACEMENT THERAPY OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN IN CHILDREN WITH NON-HODGKIN'S LYMPHOMA IN THE CHELYABINSK CHILDREN'S ONCOLOGICAL CENTER
Spichak I. I. 12, Kovalenko S. G. \ Toporkova D. I. i, Zub N. V. i, Teplykh E. V. i
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Keywords: replacement therapy, intravenous immunoglobulin, non-Hodgkin's lymphoma, children
Актуальность. Неходжкинские лим-фомы (НХЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, с широким спектром клинических, морфо-иммунологических и молекулярно-генетиче-ских проявлений, неоднозначным течением и прогнозом [3]. В общероссийской структуре детской заболеваемости злокачественными новообразованиями, как и в Челябинской области, НХЛ стабильно занимают третье место, уступая только лейкозам и опухолям центральной нервной системы [6-8].
В патогенезе лимфом значительное место отводится иммунной недостаточности, как первичной, так и вторичной, являющейся результатом вирусных инфекций.
Одной из наиболее эффективных программ лечения НХЛ являются разработанные немецкой (BFM) группой онкопедиатров протоколы: ALL ICBFM 2002/2009 для лим-фобластной лимфомы (ЛБЛ) и B-NHL BFM 95 для В-НХЛ и крупноклеточной анапла-стической лимфомы (ККАЛ).
Программное лечение лимфом включает известные терапевтические линии, негативно влияющие на состояние клеточного и гуморального иммунитета. В последние годы в лечении лимфом стали применять ан-
™-CD20 и анти-CDSO моноклональные антитела. Количество пациентов, переживших такое лечение, растет. После достижения ремиссии и окончания программной полихимиотерапии у всех пациентов имеется разной степени снижение показателей иммуноглобулинов класса G (IgG). В данной статье мы хотим поделиться опытом заместительной терапии иммуноглобулином человека внутривенным у пациентов с НХЛ.
Иммуноглобулины — одни из основных участников иммунного ответа, входящие в цепочку различных иммунных реакций.
Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) являются наиболее используемыми препаратами, изготовленными из плазмы крови доноров. Они относятся к фармацевтической группе «Медицинские иммунобиологические препараты» (код JO6BA02 по анатомо-терапевтическо-хими-ческой (АТХ) классификации) [9].
В настоящее время ИГВВ применяют в качестве заместительной терапии у больных с первичными (Х-сцепленная агамма-глобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.) и вторичными иммунодефицитами (лимфолейкоз, миелом-ная болезнь) с нарушением синтеза антител; в качестве заместительной и иммуно-
модулирующей терапии — при ургентных состояниях и тяжелых инфекциях, таких как сепсис, острый генерализованный токси-ко-эпидермальный некролиз, ВИЧ, гнойные инфекции и др., и в качестве иммуносупрес-сивной терапии — при аутоиммунных процессах и других заболеваниях [1, 2, 10-15].
Механизм действия ИГВВ основан на использовании биологических и иммунорегу-ляторных свойств иммуноглобулинов, входящих в их состав.
Иммуноглобулины обеспечивают:
• увеличение бактерицидной активности сыворотки, стимуляцию фагоцитоза, нейтрализацию некоторых бактериальных токсинов;
• блокаду дифференцировки В-лимфоци-тов, продуцирующих антитела и реагины;
• предотвращение или блокаду взаимодействия аллергена с ^Е, фиксированного на тучной клетке, за счет IgG4-блокирующих антител;
• подавление продукции аллерген-специфических и аутоантител за счет воздействия антиидиотипических антител;
• снижение продукции и активности про-воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1, 6 и 8);
• предупреждение комплемент-зависимого повреждения тканей за счет связывания С3Ь и С4Ь компонентов комплемента;
• предохранение от дополнительных вирусных инфекций, обладающих триггерным эффектом при аутоиммунных заболеваниях [4].
Показания к использованию препаратов ИГВВ:
1. Заместительная терапия у пациентов с нарушением гуморального звена иммунитета врожденного или приобретенного характера.
2. Иммуномодулирующая терапия. Заме-
стительная терапия (восполнение дефицита антител) показана:
• при врожденных нарушениях синтеза
• приобретенных гипогаммаглобулине-миях, обусловленных усилением катаболизма иммуноглобулинов (нефротический синдром, энтеропатии, парапротеинемии, ожоговая болезнь, сепсис, голодание и др.);
• приобретенных гипогаммаглобулинеми-ях, связанных с нарушением синтеза ИГ (первичные опухоли лимфоидной ткани, терапия цитостатиками и кортикостероидами, лучевая терапия, заболевания, сопровождающиеся токсикозом, — почечная недостаточность, тиреотоксикоз, тяжелые генерализованные инфекции различной этиологии и др.).
Потребность в препаратах ИГВВ в течение последних 15-20 лет неуклонно растет, а показания к применению с учетом современных высокотехнологичных методов производства и очистки расширяются [4].
Цель исследования: проанализировать уровень IgG у детей Челябинской области до 18 лет, перенесших НХЛ, оценить объем проведения заместительной терапии ИГВВ у данной когорты пациентов.
Материалы и методы. Ретроспективно историко-архивным методом были проанализированы пациенты Челябинского детского онкологического центра с диагнозом НХЛ, получавшие терапию ИГВВ, за период с 01.01.2012 по 31.12.2017 [5].
Результаты исследования и обсуждение. В Челябинском детском онкологическом центре более 25 лет успешно лечат пациентов с лимфомами, в том числе с использованием моноклональных антител. Ежегодно регистрируется от 8 до 19 случаев лимфом Ходж-кина и НХЛ.
В структуре НХЛ преобладали В-клеточ-ные НХЛ (рис. 1).
Рис. 1. Структура неходжкинских лимфом у детей в Челябинской области (1994-2018)
Так, за период с 01.01.2012 по 31.12.2017 в Челябинской области было зарегистрировано 38 пациентов от 0 до 18 лет с НХЛ. Из них В-клеточных НХЛ — 29 (76 %), Т-клеточных НХЛ — 6 (16 %), ККАЛ — 3 (8 %).
Таргетную терапию ритуксимабом (препараты мабтера, ацеллбия) в соответствии с программами лечения получили 18 пациентов, это
62 % от группы пациентов с В-клеточными НХЛ. Брентуксимабом ведотином (препаратом адцетрис) успешно пролечен только один пациент, который находится в ремиссии, ему было сделано всего 12 введений анти-СD30.
Общая 5-летняя выживаемость пациентов с НХЛ превышает 0,89 за последнее десятилетие (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость (n = 38) (ЧДОГЦ, 2012-2017)
Так, из 38 зарегистрированных пациентов погибли 4, при этом у одного из них диагноз НХЛ был выставлен на секции и пациент не получал специфического лечения в профильном стационаре.
Все реконвалесценты НХЛ находятся под активным диспансерным наблюдением у детского онколога и участкового педиатра. При обследовании у 100 % из них на протяжении 6 и более месяцев по окончании химиотерапии имеется разной степени снижение показателей IgG, что в 8 из 10 случаев обоснованно расценивается как вторичная иммунная недостаточность (ВИН) и сопровождается соответствующими клиническими проявлениями.
Региональный специализированный центр имеет возможно сть как организовать контроль уровня IgG у пациентов, так и проводить заместительную терапию. В последние 2 года пациентам с уровнем IgG ниже 5 г/л каждые 3-4 недели однократно, из расчета 0,2-0,4 г/кг массы тела, вводится препарат иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения (торговые наименования «Привиджен», «Октагам», «Гамунекс»,
«ИГвена»). Дозировка обычно подбирается опытно и индивидуально, в зависимости от исходного уровня IgG у пациента и контроля его содержания после 1-2 введений, целевое значение — достижение показателя IgG у пациента не ниже 5-6 г/л. При этом заместительная терапия ИГВВ для этой группы пациентов была значительной финансовой нагрузкой на стационар. До некоторых пор это была неразрешимая проблема, к тому же существовали ограничения, связанные с температурным режимом хранения препаратов ИГВВ. Финансовая проблема была решена с появлением на рынке препарата «Привиджен» (Privigen) (CSL Behring AG, Швейцария), который хранится при комнатной температуре, что позволяет исключить неправильное хранение и связанные с этим риски. Было организовано льготное обеспечение реконвалесцентов НХЛ с ВИН этим препаратом. Таким образом, льготное обеспечение и введение этого препарата в дневном стационаре при поликлинике по месту жительства уменьшило занятость и стоимость специализированной койки. Плановая заместительная
терапия проводилась и другими препаратами IgG, однако это возможно только в стационаре. Данная терапевтическая опция позволяет компенсировать ВИН и значительно повышает качество жизни реконвалесцентов, излеченных от НХЛ и других онкозаболеваний.
Заключение. Число пациентов, переживших НХЛ, ежегодно увеличивается. Не подлежит сомнению тот факт, что после специфического лечения их качество жизни страдает от последствий разной степени выраженности ВИН.
Препараты ИГВВ давно и прочно вошли в клиническую практику врачей многих специальностей. Несмотря на то, что затраты на лечение ИГВВ достаточно высоки, они окупаются возможностью достижения более выраженного лечебного эффекта за меньший промежуток времени, а нередко бывают жизненно необходимыми [4].
Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов стала доступной терапевтической опцией, повышающей показатели IgG, что позволяет компенсировать ВИН.
Литература
1. Авоян Р. Э., Предеина Н. С., Жуковская Е. В. и др. Объемы использованного иммуноглобулина в практике регионального детского онкогематологического отделения // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 340а-340.
2. Волкова К. Б., Спичак И. И., Жуковская Е. В. Внутривенный иммуноглобулин в лечении иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей // Материалы V итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 15-17.
3. Детская онкология. Национальное руководство / под ред. М. Д. Алиева, В. Г. Полякова, Г. Л. Менткевича и др. - М. : Издательская группа РОНЦ; Практическая медицина, 2012. - 684 с.
4. Донюш Е. К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике //Вопр. совр. педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 49-63.
5. Драчук Л. А., Драчук Т. Э., Пешикова М. В. Рациональное использование медико-статистических исследований в практическом здра-
Контакты: д-р мед. наук, доц. каф. Спич1
воохранении // Педиатрический вестн. Южного Урала. - 2016. - № 2. - С. 78-85.
6. Жуковская Е. В., Коваленко С. Г. Детский канцер-регистр Челябинской области // Рос. онкол. журн. - 2002. - № 6. - С. 40-42.
7. Жуковская Е. В., Русанова Н. Н., Башарова Е. В. и др. Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области // Детская онкология.
- 2004. - № 2. - С. 2.
8. Коваленко С. Г., Жуковская Е. В., Спи-чак И. И. Роль регистра злокачественных новообразований у детей Челябинской области в оказании специализированной помощи // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. - 2014. - Т. 1, № 2. - С. 42.
9. Онищенко Г. Г., Алешкин В. А., Афанасьев С. С. и др. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфекто-логии. -М.: ГОУВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 608 с.
10. Русаков М. Н., Казачкова А. Е., Спи-чак И. И. Иммуноглобулины внутривенные в практике многопрофильной детской клинической больницы // Педиатрический вестн. Южного Урала. - 2012. - № 1. - С. 107-109.
11. Спичак И. И., Жуковская Е. В., Предеи-на Н. С. и др. Иммуноглобулин как средство заместительной терапии // International J. on Immunorehabilitation. - 2003. - Vol. 5, № 2.
- С. 172.
12. Bayry J., Negi V. S., Kaveri S. V. Intravenous immunoglobulin therapy in rheumatic diseases // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. - Vol. 7, № 6. - P. 349-359.
13. Eftimov F., Winer J. B., Vermeulen M. et al. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinatingpoly // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Vol. 21, № 1. - URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19160200.
14. Mussano E. D., Onetti L. B., Cadile I., Onetti C. M. Use of intravenous human immu-noglobulin in rheumatic diseases // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. - 2012. -Vol. 69, № 2. - P. 90-96.
15. Peshikova M. V., Dolgushin I. I., Rusa-nova N. N. Etiology and structure of infectious complications of cytostatic therapy in children with acute lymphoblastic leukemia and non-B-cell non-hodgkin lymphomas // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.
- 2002. - № 1. - С. 70-71.
тнаИльинична, e-mail:irina spichak@mail.ru
