CC BY
9Экономика. Право. Инновации. 2022. № 2. С. 63-71 Economics. Law. Innovation. 2022. No. 2. P. 63-71
Управление в организационных системах Management in organizational systems
Научная статья УДК 004.891.3
doi: 10.17586/2713-1874-2022-2-63-71
ПЛАНИРОВАНИЕ ПРОЕКТА ПО РАЗРАБОТКЕ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ МЕДИЦИНСКИХ РЕШЕНИЙ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ КАРОТИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ХЕМОДЕКТОМ)
Пётр Константинович Котенко1, Екатерина Александровна Жабровец2м
'ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия, mil.med.kot@gmail.com,
://ол^.о^/0000-0003-2017-4895 2Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Россия, 243802@mшtmo.mE, https://orcid.org/0000-0001-5504-165X Язык статьи - русский
Аннотация: Обоснован перечень необходимых мероприятий для достижения цели создания информационной технологии обнаружения опухолей каротидного тела, локализующихся в области шеи, определены роли и необходимый состав участников, произведена оценка рисков проекта, а также дано краткое описание технических аспектов результирующего инструмента. Процесс обнаружения опухолей каротидного тела, локализующихся в области шеи, является довольно трудоемкой задачей в силу редкости данного заболевания и, как следствие, недостаточного объема информации о данной патологии у врачей-специалистов. Появление программного средства, способного установить наличие у человека каротидной хемодектомы на ранней стадии её формирования окажет существенную помощь для оперативного реагирования и формирования эффективной методики лечения.
Ключевые слова: дискриминантный анализ, каротидная параганглиома, машинное обучение, медицинское программное обеспечение, опухоль каротидного тела, оценка рисков, парсинг медицинских данных, хемо-дектома
Ссылка для цитирования: Котенко П.К., Жабровец Е.А. Планирование проекта по разработке системы поддержки принятия медицинских решений при диагностике каротидных опухолей (хемодектом) // Экономика. Право. Инновации. 2022. № 2. С. 63-71. http://dx.doi.org/10.17586/2713-1874-2022-2-63-71.
PLANNING OF A PROJECT TO DEVELOP A MEDICAL DECISION SUPPORT SYSTEM FOR DIAGNOSING CAROTID BODY TUMORS (CHEMODEKTOMA)
Peter K. Kotenko1, Ekaterina A. Zhabrovets2^
'The Nikiforov's NRCERM, Saint Petersburg, Russia, mil.med.kot@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2017-4895
2ITMO University, Saint Petersburg, Russia, 243802@niuitmo.ruK, https://orcid.org/0000-0001-5504-165X Article in Russian
Abstract: The list of activities which are necessary for development of information technology aiming to detect carotid body tumors, located in the neck area, has been substantiated; the roles of participants have been defined; the possible risks have been assessed; and a brief description of technical details of the result application has been provided. Detection of carotid body tumors, located in the neck area, is a quite laborious task due to the rarity of this disease and, respectively, the lack of information held by medical specialists. The introduction of the technology which would be capable to detect the persistence of carotid body tumor in the early stages would provide substantial assistance for doctors in terms of rapid response and creation of effective treatment methods.
Keywords: carotid body tumor, carotid paragaglioma, chemodektoma, discriminant analysis, machine learning, medical data parsing, medical software, risk assessment
For citation: Kotenko P.K., Zhabrovets E.A. Planning of a Project to Develop a Medical Decision Support System for Diagnosing Carotid Body Tumors (Chemodektoma). Ekonomika. Pravo. Innovacii. 2022. No. 2. pp. 63-71. (In Russ.). http://dx.doi.org/10.17586/2713-1874-2022-2-63-71.
Введение. Создание технологии (информационной системы) для диагностики у человека каротидной хемодектомы на ранней стадии её формирования посредством комплексного анализа данных о пациенте способно оказать существенную помощь в своевременной диагностике и формировании эффективной методики лечения с наименьшим риском развития последующих осложнений для пациентов, а также внести существенный вклад в расширение базы знаний о данном заболевании и повышение уровня компетентности врачей.
Каротидная хемодектома (опухоль ка-ротидного гломуса, «Chemodectoma caroticum») - васкуляризируемая опухоль, происходящая из нехромаффинных пара-ганглионарных клеток каротидного гломуса, локализованная чаще всего в области бифуркации сонной артерии, в большинстве случаев доброкачественная, медленно растущая.
По данным Sevilla Garsia M.A. et al. [1], частота заболевания составляет 1-2 случая на 100 тыс. населения.
Дружинин Д.С. и Пизова Н.В. [2] по результатам ультразвукового обследования 18 тыс. пациентов, направленных по разным причинам, пишут о выявлении двух случаев заболевания, подтвержденного ангиографи-чески.
Согласно Georgiadis G.S. et al. [3] каротидная хемодектома составляет 65% в структуре всех параганглиом головы и шеи.
Малигнизация опухоли отмечена у 6-25% пациентов.
Диагностика опухолей каротидного тела, локализующихся в области шеи, является довольно сложной задачей. Согласно опубликованным исследованиям [4-6], ошибки их первичной диагностики колеблются в диапазоне 25-90%. Основными причинами данной ситуации служит относительная редкость заболевания (в мировой литературе к 2000 г. в общей сложности насчитывается около 1800 подтвержденных случаев) и, как следствие, недостаточный объем знаний о данной патологии у врачей первичного звена здравоохранения. При этом поздняя диагностика заболевания может привести к серьезным осложнениям, грозящим летальным исходом, поскольку новообразование вплотную прилегает к кровеносным сосудам и, как
правило, имеет тенденцию к росту, тем самым сдавливая и затрудняя полноценное функционирование трахеи, языкоглоточных нервов, щитовидной железы и проч.
Постановка задачи (цель исследования). Целью данного исследования является обоснование разработки программного средства для обнаружения каротидной хемодектомы на ранней стадии её формирования. Для этого необходимо составление подробного перечня этапов разработки, состава участников, оценка рисков реализации рассматриваемой технологии, а также определение характера исходных данных и потенциальных моделей машинного обучения для основы работы алгоритма распознавания.
Методика исследования. Планирование этапов разработки технологии осуществлено по принципу каскадной модели, подразумевающей последовательное выполнение шагов без учета возврата на предыдущую ступень работы [7]. В качестве подхода к постановке целей каждого этапа использован метод SMART [8]. Оценка рисков произведена с использованием инструмента матрицы рисков [9].
Определение технических особенностей разрабатываемого инструмента осуществлено на основании существующих исследований, посвященных решению задачи распознавания при помощи алгоритмов искусственного интеллекта [10] и статистическому анализу данных пациентов [11].
Полученные результаты.
Определение состава участников. Ядро команды проекта составлено из двух основных (руководителя-консультанта и разработчика-аналитика) и одного внешнего исполнителя (занимающегося валидацией промежуточных результатов, полученных в ходе исследования).
Привлечение внешнего исполнителя «врача-консультанта» осуществлено в целях проверки корректности полученных результатов с точки зрения медицины. Данный специалист должен иметь опыт работы с пациентами с диагностированной каротидной опухолью и быть врачом высшей квалификационной категории.
Сводная характеристика ролей участников проекта представлена в Таблице 1.
Таблица 1
Роли, функционал, занятость в проекте
Роль в проекте Основные функции в рамках проекта Кол-во, человек
Руководитель проекта, эксперт по вопросам технической и математической составляющих Контроль всех касающихся проекта работ, координация остальных участников; консультирование, статистическая обработка и анализ данных, оценка работы итогового ПО 1
Разработчик ПО, Data Scientist Программная реализация технологии детектирования в форме, удобной для конечного пользователя; сбор и предобработка данных о пациентах, разработка алгоритма детектирования и архитектуры модели распознавания 1
Врач-консультант Проверка корректности полученных результатов с точки зрения медицины 1
Контрольные точки. По итогам работы было сформулировано два ключевых результата проектной деятельности:
1. Технология диагностики каротидных опухолей (хемодектом) на ранней стадии с использованием методов машинного обучения: подразумевает создание программного обеспечения, способного по предоставленным изображениям и медицинским данным о состоянии здоровья паци-
Показатели резу
ента определить наличие у пациента рассматриваемого заболевания с точностью более 85%.
2. База данных маркеров каротидных опухолей (хемодектом) на ранней стадии -реляционная база данных с предобработан-ными и размеченными данными больных с каротидной опухолью.
Показатели результативности итоговых результатов приведены в Таблице 2.
Таблица 2
тативности проекта
Показатель Единица измерения Значение показателя результативности
Внесение разработки в реестр готовых тиражируемых технологических решений для российской промышленности Количество зарегистрированных РИД в реестре агентства по технологическому развитию 1
Наличие публикации в издании уровня Q2, описывающих промежуточные/финальные результаты проекта Количество опубликованных статей 1
Итоговая реляционная база данных содержит информацию о минимум 200 пациентах с подтвержденным наличием каротидной опухоли Количество записей в БД 200
Срок реализации проекта -18 месяцев.
Перечень необходимых мероприятий представлен в Таблице 3.
Таблица 3
Мероприятия и контрольные точки проекта
№№ пп Мероприятие / контрольная точка Длительность этапа, месяц Ответственный Характеристика мероприятия/ контрольной точки
Сбор информации как из
Формирование открытых источников, так и
1 наборов данных для дальнейшего анализа 3 мес. руководитель, разработчик мед.организаций; обработка полученного
и построения модели материала с последующим
распознавания формированием датасетов и результирующей БД
Сбор информации о паци-
1.1 Сбор данных 2 мес. руководитель, разработчик ентах с патологией из открытых источников / мед.организаций
1.2 Предобработка данных 1 мес. разработчик Предобработка исходных данных, формирование датасетов
2. Выявление значимых относительно детектирования 2 мес. руководитель, разработчик, врач- Получение базы данных маркеров каротидных опухолей
показателей консультант
Формирование руководитель, разработчик, врач- консультант Получение базы данных
2.1 перечня значимых 2 мес. маркеров каротидных
показателей опухолей
3. Разработка архитектуры модели распознавания и ее дальнейшее обучение 5 мес. руководитель, разработчик, врач- Формирование алгоритма распознавания, построение соответствующей модели и
консультант ее валидация
3.1 Построение модели распознавания 3 мес. руководитель, разработчик Подготовка дискриминантной модели
3.2 Валидация полученной модели 2 мес. руководитель, разработчик, врач- консультант Проверка работы модели на новых данных, получение экспертной оценки врача
Разработка ПО для Подготовка программного
4. распознавания каротидной опухоли 6 мес. разработчик средства для конечного пользователя
4.1 Проектирование приложения 3 мес. разработчик Подготовка макета функционала приложения
Программирование Оформление модели
4.2 результирующего приложения 4 мес. разработчик распознавания в виде программного обеспечения
Патентная регистра- Подача заявки на
5 ция результата интеллектуальной деятельности 2 мес. руководитель, разработчик патентную регистрацию полученного ПО и базы данных
Оценка рисков проекта. Основные риски связаны с ограниченным количеством данных для тренировочной выборки и проек-
Источники данных и технологии диагностики. В качестве исходных данных использована информация трех типов:
1. ДНК-последовательности;
2. Показатели из медицинских карт, заключений, эпикризов;
3. Изображения КТ и МРТ.
Для формирования датасета с ДНК-последовательностями использованы данные из открытых источников, в частности, опубликованные в рамках исследования по сек-венированию экзома больных соответствующим заболеванием [11]. Извлечение не-
тирования БД, обусловленным сравнительной редкостью заболевания. Матрица рисков представлена в Таблице 4.
Таблица 4
рисков
обходимой информации произведено при помощи Python-библиотек requests (для работы с HTTP) и BeautifulSoup (для работы с текстом веб-страницы). Результирующий набор данных сформирован при помощи библиотеки Pandas и имеет 12 признаков: пол, возраст и первые 10 ДНК-строк из общего числа (в зависимости от хода дальнейшей работы их количество может быть при необходимости увеличено). Общее число записей равно 84. Пример записи для одного пациента представлен на Рисунке 1.
Матрица
Описание риска Возможные последствия наступления риска Вероятность возникновения Степень влияния (на сроки, бюджет, содержание проекта) Стратегия реагирования на риск
Недостаточное количество данных Статистическая недостоверность полученных результатов распознавания высокая высокая Генерация синтетических образцов на основе имеющихся данных, более продуманное определение гиперпараметров модели
Несостоятельность дискриминантной функции Высокая ошибка распознавания, низкая точность модели средняя высокая Смена подхода к построению модели распознавания
Несопоставимость данных из различных источников (могут быть различия в фиксируемых показателях между странами и проч.) Дисбаланс в данных, потенциальное упущение значимых факторов влияния на точность распознавания высокая низкая Формирование модели, устойчивой к пропускам каких-либо признаков
sex age
fastal fasta2 fasta3 fasta4 fasta5 fastaS fasta7 fastaS fasta9 fastalS Name: 0f dtype: object
female 56
GATGGNTGTGGGGTCAAGTACATCCCCAATCGTGGCCCTCTGGACA. TCAGANGGAACAAACTCCAGACGCGCCACCTTAAGAGCTGTAACAC. TACTTNCCAGTTTTTCTTTGATGAATAACTCTTACTTGAATAACAG. AGTAGNTGGGACTATAAGTGTGTGCCATGATGCCTGGCTCAATTTT. TGTTTNATTCTCTTTTTCTAGCTGTGAGCATTGCATTCCTTATTGG. CTCCTNCTTCTCGTCTTCAGCCGCTCCTCTCGCCGCCGCCTCCACA. AGGCANAGCCTTGACGGGCACAGCACCAGCCAGCCCCATACCCTGG. GATGGNTGTGGGGTCAAGTACATCCCCAATCGTGGCCCTCTGGACA. CAGAGNTAGTCTTTTCATTTGTCAACAAATGTCCACTAGTCTCTTA. TGCTGNATCACTCCATCGCAGGCTCTAAAGTATGTTCACAGACAAT.
Рисунок 1 - Пример итоговой записи для одного пациента
Первичный анализ полученного датасета произведен по показателям «пол» и «возраст». Доля женщин составляет 77,6%, средний возраст всех пациентов равен 48,61 го-
дам. Графики соотношения полов и распределения пациентов по возрастам представлены на Рисунках 2 и 3 соответственно (построены при помощи библиотеки Р^йу).
Рисунок 2 - График соотношения мужчин и женщин. (Значение «patient» является выбросом - для двух пациентов пол не был указан)
А
3
4J
С
о и
2
1
20
3D
40
50
60
70
Age
Рисунок 3 - График распределения пациентов по возрасту, лет
На этапе ознакомления с медицинскими картами и выписными эпикризами сформирован перечень признаков для дальнейшей статистической обработки на основании их информативности с точки зрения числовых показателей. Все признаки поделены на десять групп:
1. Общие сведения о пациенте: номер истории болезни, пол, дата рождения, дата поступления, дата выписки, число койко-дней.
2. Общие показатели, фиксируемые на момент поступления/выписки: масса тела, рост, вес, артериальное давление, частота дыхательных движений, температура, жалобы.
3. Информация, сопутствующая основному заболеванию: инвалидность, дата установления инвалидности, наличие хемодек-томы у кровных родственников, является ли опухоль односторонней или двусторонней и т.д.
4. Результаты лабораторных исследований (представляют собой количественные признаки, такие как количество базофилов, крупных тромбоцитов, гемоглобин и проч.).
5. Характеристика операционных вмешательств: вид и дата операции, осложнения, факт установки гастростомы.
6. Терапия: назначенное лекарство, дозировки, частота приема.
7. Результаты ультразвукового исследования: гиперваскуляризация (справа/слева/ отсутствует), размер опухоли.
8. Результаты анализа биопсийного материала: текст заключения, наличие маркеров, идентифицирующих опухоль, таких как: синаптофизин, хромогранин и др.).
9. Результаты компьютерной томографии: размеры и локализация образования.
10. Результаты МРТ исследования (разница изображений T1 и T2, описанная текстом).
Признаки, относящиеся к общей характеристике, терапии, результатам лабораторных исследований извлекались из медицинских документов электронного формата при помощи регулярных выражений (например, извлекается фрагмент фиксированной длины, содержащий определенное слово). Информация, представленная в свободной форме (например, результаты компьютерной томографии, описанные в протоколе обследования), заносилась вручную. Так как файлы имеют расширение формата .doc и .docx, для работы с текстом была использована python-библиотека docx. Для манипуляций с регулярными выражениями применена библиотека re. Общее число переменных в итоговом датасете равно 54. Фрагмент перечня признаков представлен на Рисунке 4.
Data columns (total 54 columns)
# Column Non-Null Count Dtype
0 patient_id 0 non-null int64
1 Пол 0 non-null object
2 Дата рождения 0 non-null datetime64[ns]
3 Дата поступления 0 non-null datetime64[ns]
4 Дата выписки 0 non-null datetime64[ns]
5 Число койко-дней 0 non-null int64
6 Вес 0 non-null float64
7 Рост 0 non-null float64
8 АД 0 non-null float64
9 ЧДД 0 non-null int64
10 Температура 0 non-null float64
11 Наследственность 0 non-null bool
12 Дата установления инвалидности 0 non-null datetime64[ns]
13 Базофилы 0 non-null float64
14 Гематокрит 0 non-null float64
15 Гемоглобин 0 non-null float64
16 Лимфоциты 0 non-null float64
17 Нормобласты 0 non-null float64
18 Содержание крупных тромбоцитов 0 non-null float64
19 Среднее содержание гемоглобина в эритроците 0 non-null float64
20 Средний объем тромбоцита 0 non-null float64
21 Средний объем эритроцита 0 non-null float64
22 Средняя концентрация гемоглобина в эритроците 0 non-null float64
Рисунок 4 - Фрагмент итогового перечня признаков
Для нахождения наиболее информативных с точки зрения предсказания признаков запланировано применение дискриминант-ного анализа. Так как регистрируемое в рамках последних число показателей довольно велико (они включают результаты лабораторных исследований), необходимо выполнить снижение размерности методом главных компонент таким образом, чтобы доля объясненной дисперсии была выше 65%.
Работа с изображениями на данном этапе под вопросом, так как расшифровка информации на снимках описана в соответствующих текстовых заключениях. Однако не исключается будущее задействование свер-точных нейронных сетей, в основе которых лежат принципы построения таких архитектур, как U-Neta Res-Net [10].
Основной результат исследовательской работы представляет собой программный продукт, подразумевающий также наличие
Список источников
1. Sevilla Garcia M.A., Llórente Pendas J.L., Rodrigo Tapia J.P. et al. Head and Neck paragangliomas: Revision of 89 Cases in 73 Patients // Acta Otorrino-laringol Esp. 2007. № 58 (3). С. 94-100. (In Eng.).
2. Дружинин Д.С., Пизова Н.В. Каротидная хе-модектома: дифференциальная диагностика по данным ультразвукового исследования // Опухо-
пользовательского интерфейса. На финальной стадии планируется разработка desktop-приложения, сообщающегося с серверной базой по принципу модели удаленного доступа.
Выводы, направления дальнейших исследований. По результатам работы сформулированы основные этапы и критерии достижения итогов проекта разработки технологии детектирования каротидных опухолей, проведена оценка рисков реализации, определен технологический базис будущего программного средства.
Дальнейшие действия будут направлены на увеличение размеров наборов данных, реализацию технической части проекта, связанной с разработкой алгоритма распознавания, а также проектированием и разработкой прототипа с интегрированной моделью классификации для возможности использования со стороны конечных пользователей (врачей).
References
1. Sevilla Garcia M.A., Llorente Pendas J.L., Rodrigo Tapia J.P. et al. Head and Neck paragangliomas: Revision of 89 Cases in 73 Patients. Acta Otorrino-laringol Esp. 2007. No. 58 (3). pp. 94-100.
2. Druzhinin D.S., Pizova N.V. Carotid Chemodec-toma: Differential Diagnosis According to UltraSound Data. Opucholi golovy i shei. 2012. No. 1.
ли головы и шеи. 2012. № 1. С. 46-50. DOI: 10.17650/2222-1468-2012-0-1-46-50
3. Georgiadis G.S., Lazarides M.K., Tsalkidis A., Argyropoulou P., Giatromanolaki A. Carotid Body Tumor in a 13-year-old Child: Case Report and Review of the Literature // J Vasc Surg. 2008. № 47 (4) С. 874-880. (In Eng.).
4. Amato B., Bianco T, Compagna R., Siano M., Esposito G., Buffone G., Serra R., de Franciscis S. Surgical Resection of Carotid Body Paragangli-omas: 10 Years of Experience // Am J Surg. 2014. № 207 (2). С. 293-298. (In Eng.).
DOI: 10.1016/j.amjsurg.2013.06.002.
5. Газимагомедов З.И. Параганглиомы шеи [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://heart-master.com/wp-content/uploads/2015/ 06/2015_01_56-65.pdf
6. Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Репета О.Р. Редкое наблюдение множественной злокачественной параганглиомы шеи // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2009. № 3 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7redkoe-nablyudenie-mnozhestvennoy-zlokachestvennoy-paragangliomy-shei
7. Waterfall: методология разработки // QE evolution [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://qaevolution.ru/metodologiya-menedzhment/ waterfall/
8. Цели по SMART: подробный обзор // Power-Branding [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://powerbranding.ru/marketing-strategy/ smart-celi/?ysclid=l4v9xdj22x328242753
9. Новожилов Е.О. Принципы построения матриц рисков // Надежность. 2015. № 3. С. 73-86.
10. Zhou T., Tan T., Pan X., Tang H., Li J. Fully Automatic Deep Learning Trained on Limited Data for Carotid Artery Segmentation from Large Image Volumes // Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2020. № 11 (1). C. 67-83. (In Eng.).
DOI: 10.21037/qims-20-286
11. Snezhkina A.V. et al. Exome Analysis of Carotid Body Tumor // BMC Medical Genomics. 2018. № 11 (Suppl 1). C. 5-19. (In Eng.).
DOI: 10.1186/s12920-018-0327-0
pp. 46-50. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-14682012-0-1-46-50
3. Georgiadis G.S., Lazarides M.K., Tsalkidis A., Argyropoulou P., Giatromanolaki A. Carotid Body Tumor in a 13-year-old Child: Case Report and Review of the Literature. J Vasc Surg. 2008. No. 47 (4) pp. 874-880.
4. Amato B., Bianco T, Compagna R., Siano M., Esposito G., Buffone G., Serra R., de Franciscis S. Surgical Resection of Carotid Body Paragangli-omas: 10 Years of Experience. Am J Surg. 2014. No. 207 (2). pp. 293-298.
DOI: 10.1016/j.amjsurg.2013.06.002.
5. Gazigomedov Z.I. Neck Paraganglioms. Available at: http://heart-master.com/wp-content/uploads/20 15/06/2015_01_56-65.pdf (In Russ.).
6. Pinskij S.B., Dvornichenko V.V., Repeta O.R. Rare Sighting of Multiple Malignant Neck Paragan-glioma. Sibirskiy medicinskiy zhurnal (Irkutsk). 2009. No. 3. Available at: https://cyberleninka.ru/ article/n/redkoe-nablyudenie-mnozhestvennoy-zlokachestvennoy-paragangliomy-shei (In Russ.).
7. Waterfall Development Methodology. QE evolution. Available at: https://qaevolution.ru/metodolo giya-menedzhment/waterfall/ (In Russ.).
8. SMART Goals: a Detailed Review. PowerBrand-ing. Available at: http://powerbranding.ru/market ing-strategy/smart-celi/?ysclid=l4v9xdj22x3282427 53 (In Russ.).
9. Novozhilov E.O. Risk Matrix Creation Principles. Nadezhnost. 2015. No. 3. pp. 73-86. (In Russ.).
10. Zhou T., Tan T., Pan X., Tang H., Li J. Fully Automatic Deep Learning Trained on Limited Data for Carotid Artery Segmentation from Large Image Volumes. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2020. No. 11 (1). pp. 67-83
DOI: 10.21037/qims-20-286
11. Snezhkina A.V. et al. Exome Analysis of Carotid Body Tumor. BMC Medical Genomics. 2018. No. 11 (Suppl 1). pp. 5-19.
DOI: 10.1186/s12920-018-0327-0
Статья поступила в редакцию 16.04.2022; одобрена после рецензирования 25.04.2022; принята к публикации 28.04.2022. The article was submitted 16.04.2022; approved after reviewing 25.04.2022; acceptedfor publication 28.04.2022.
