CC BY
56
открытому лечению хирургами и специалистами УЗИ. В этом отношении важно не допускать волюнтаризма и погони за модой на высокие технологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бенсман В. М. Съёмные дренирующие апоневротичес-кие и мышечно-апоневротические швы в профилактике нагноений лапаротомных ран / В. М. Бенсман, С. Н. Щерба // Вестн. хирург. - 2000. - Т. 159. № 1. - С. 64-67.
2. Бенсман В. М. Облегчённые способы статистического анализа в клинической медицине. - Краснодар: КубГМА, 2002. - 31 с.
3. Гостищев В. К. Оперативная гнойная хирургия. - М.: «Медицина», 1996. - 416 с.
4. Гостищев В. К. Хирургическое лечение крупноочагового инфицированного панкреонекроза / В. К. Гостищев, В. А. Глушков // Хирургия. - 2003. - № 3. - С. 50-54.
5. Данилов М. В. Повторные и реконструктивные операции при заболеваниях поджелудочной железы / М. В. Данилов, В. Д. Федоров. - М.: «Медицина», 2003. - 424 с.
6. Дарвин В. В. Комплексное лечение острого панкреатита /
B. В. Дарвин, Б. А. Агаев, З. Е. Джафарли // Хирургия. -2009. - № 1. - С. 29-32.
7. Ерюхин И. А. Хирургические инфекции / Б. Р. Гельфанд,
C. А. Шляпников. - М.: «Литтера», 2006. - 736 с.
8. Ившин В. Г. Усовершенствование инструментария для чрескожного пункционного лечения панкреонекроза и гнойно-некротического парапанкреатита / В. Г. Ившин, М. В. Ившин, Ю. Г. Андреев и др. // Материалы научно-практической конференции «Осложнённая желчно-каменная болезнь». - Краснодар - Анапа, 2012. - С. 160-161.
9. Савельев В. С. Хирургическая тактика и результаты лечения панкреонекроза / В. С. Савельев, В. А. Кубышкин // Хирургия. - 1993. - № 6. - С. 22-28.
10. Савельев В. С., Филимонов М. И., Гельфанд Б. Р. и др. Инфекции в хирургии, РАСХИ. - 2003. - № 2. - С. 34-39.
11. Савельев В. С., Филимонов М. И., Бурневич С. З. и др. // Анналы хирургии. - 2003. - № 2. - С. 51-56.
12. Сафонова Н. Н. Сравнительный анализ эффективности комплексного лечения панкреонекроза в зависимости от характера интенсивной терапии и хирургической тактики / Н. Н. Сафонова, В. А. Руднов, М. И. Прудков // Современные проблемы науки и образования. - 2014. -№ 1. - С. 165.
13. Тарасенко А. В. Методы профилактики и лечения гнойно-септических осложнений и бактериальной кишечной транслокации у пациентов с деструктивным панкреатитом // Медицинский журнал. - 2014. - № 1 (47). - С. 115-119.
14. Тарасенко А. В. Анализ результатов диагностики и лечения деструктивного панкреатита // Медицинский журнал. -2014. - № 1 (47). - С. 42-45.
15. Хрупкий В. И. Острый панкреатит. Результаты хирургического лечения / В. И. Хрупкий, А. Н. Афанасьев, В. В. Фролков и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2013. - Т. VI. № 2 (19). -С. 227-233.
16. Johnson P. M. The Impact of Intraoperative cholangiography on recurrent pancreatitis and biliary complications in patients with gallstone pancreatitis / P. M. Johnson, M. J. Walsh // Journal of gastrointestinal surgery. - 2012. - Vol. 16. Issue 12. -P. 2220-2224.
17. Lankisch P. G. Etiology and epidemiology of acute pancreatitis / P. G. Lankisch, P. Maisonneuve, A. B. Lowenfels // Diseases of the pancreas. - 2008. - P. 131-142.
18. Blazeby J. M. Is site of necrosis in acute pancreatitis a predictor of outcome? / J. M. Blazeby, M. J. Cooper // Lanсet. -2008. - Vol. 348. № 9034. - P. 1044.
Поступила 08.09.2014
П. М. ВАСИЛЬЕВ1, А. А. СПАСОВ1, К. В. ЛЕНСКАЯ1, В. В. ПОРОЙКОВ2, Д. А. ФИЛИМОНОВ2, В. А. АНИСИМОВА3
планирование iN siLico скрининга и экспериментальное изучение гипогликемических производных циклических гуанидинов
Кафедра фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1; 2НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича, Россия, 119121, г. Москва, ул. Погодинская, 10; 3НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, Россия, 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2. E-mail: [email protected]
Статья посвящена поиску новых производных циклических гуанидинов с гипогликемической активностью методами т silico и последующего экспериментального тестирования. Выполнен компьютерный анализ девяти химических классов данных соединений как источников веществ с гипогликемическим действием, выявлены два наиболее перспективных класса. Проведены планирование т silico скрининга и последующее экспериментальное изучение новых, неиспытанных веществ.
Ключевые слова: циклические гуанидины, гипогликемическая активность, методы ¡п silico, диабет, компьютерное планирование экспериментов.
p. m. vasiliev1, a. a. spasov, k. v. lenskaya1, v. v. poroikov2, d. a. filimonov2, v. a. anisimova3
PLANNING IN SILICO SCREENING AND EXPERIMENTAL STUDY OF THE HYPOGLYCEMIC
DERIVATIVES OF CYCLIC GUANIDINES
Department of pharmacology Volgograd state medical university, Russia, 400131, Volgograd, Pavshikh bortsov sq., 1; 2Institute of biomedical chemistry, Russia, 119121, Moscow, Pogodinskaya str., 10; 3Institute of physical and organic chemistry at Southern federal university, Russia, 344090, Rostov-on-Don, Stachki av., 194/2. E-mail: [email protected]
This article is devoted to the search for new cyclic guanidine derivatives with hypoglycemic activity by means of in silico methods. The results of computer prediction of hypoglycemic effect for nine classes of these compounds were analyzed. Two perspective classes of cyclic guanidine derivatives have been identified. Planning in silico screening was performed and new unstudied substances were tested.
Key words: cyclic guanidines, hypoglycemic activity, in silico methods, diabetes, computer planning of experiments.
Введение
В настоящее время применение методов ¡п эШео является неотъемлемой частью поиска новых фармакологически активных молекул, в частности, базовых химических структур, ответственных за наличие той или иной активности, в том числе ее высокого уровня [7, 10]. С учетом того, что распространенность сахарного диабета как в мире, так и в России носит характер эпидемии, становится весьма востребованным поиск новых гипогликемических веществ [2]. Производные гуанидина были одними из первых лекарственных веществ, для производных которых обнаружены гипоглике-мические свойства [8]. Таким образом, является актуальным поиск методами ¡п эМюо базовых структур циклических гуанидинов, производные которых способны проявлять высокую ги-погликемическую активность с последующим экспериментальным изучением соединений, наиболее перспективных по данным предварительного компьютерного скрининга.
Материалы и методы исследования
Гипогликемическое действие 109 новых производных циклических гуанидинов изучали на крысах при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг. Забор крови осуществляли через 4 часа. Содержание глюкозы в крови определяли глюко-зоксидазным методом с помощью стандартного набора «Глюкоза-ФКД» [5]. Показателем гипогли-кемической активности служила величина ^ - отношение концентраций глюкозы в плазме крови опытной и контрольной групп животных [9].
Компьютерный прогноз гипогликемической активности 1036 новых, неиспытанных производных циклических гуанидинов (рис. 1) был выполнен c помощью систем PASS [6] и ИТ «Микрокосм» [4].
В системе PASS [6] оценками уровня активности служили вероятность проявления активности Pa и отношение вероятности проявления активности к вероятности ее отсутствия Pa/Pi. Прогноз в PASS осуществлялся по базе данных PASS10. SAR объемом 313 344 биологически активных соединения, в том числе 413 гипогликемических.
Прогноз в ИТ «Микрокосм» [4] проведен с использованием двух обучающих выборок: первая включала 126 известных противодиабетических препаратов и 115 достоверно неактивных соединений; вторая - 109 экспериментально изученных новых производных циклических гуанидинов (80 активных веществ и 29 неактивных). Для новых соединений граничное значение IR<0,82, разделяющее высокоактивные и малоактивные вещества, было получено в результате кластерного анализа методами расстояний и гистограмм [3] экспериментальных данных по гипогликемической активности (рис. 2). В ИТ «Микрокосм» в качестве расчетных оценок уровня активности были взяты значения функций принадлежности к классу активных соединений FCons, FNorm, FRisk, рассчитанные с помощью консервативной, нормальной и рисковой стратегий соответственно.
Для каждого химического класса циклических гуанидинов были подсчитаны байесовские частоты встречаемости активных Ph и неактивных Pnh соединений (в эксперименте или по прогнозу). С помощью биномиального критерия [1] для всех
О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
А
14 12 10
5
6 4 2 0
л
\
л / \
а / У
> \
. / у
♦ —f*—1-1-1
10
15
В
Рис. 1. Производные циклических гуанидинов, изученные в ходе скрининга
парных значений Ph и Pnh рассчитывали вероятность их равенства Pr. Оценкой достоверности различий между Ph и Pnh служил коэффициент информативности K, принимающий следующие целочисленные значения: 0, если Pr>0,2 - различий нет; 1, если 0,1<Pr<0,2 - очень слабые, недостоверные различия (тенденция); 2, если 0,05<Pr<0,1 - слабые, недостоверные различия; 3, если 0,01<Pr<0,05 -выраженные, достоверные различия; 4, если 0,001<Pr<0,01 - сильные, достоверные различия; 5, если Pr<0,001 - очень сильные, достоверные различия. Химический класс производных циклических гуанидинов считался перспективным источником гипогликемических веществ, если Ph>Pnh - в этом случае величина K была положительной; если же Ph<Pnh, то класс считался неперспективным и величине K присваивалось отрицательное значение.
Интегральной оценкой перспективности класса в целом служила средняя величина трех показателей K: одного, определенного на основании экспериментальных данных, и двух, вычисленных по результатам прогноза в системе PASS и в ИТ «Микрокосм».
результаты и обсуждение
Итоговые результаты компьютерного планирования скрининга приведены в таблице 1. В соответствии со средним значением коэффициента
Рис. 2. Кластеризация гипогликемической активности производных циклических гуанидинов.
A: ось X - номер соединения в упорядоченном по величине IndR ряду; ось Y - разность активностей
двух соседних соединений в этом ряду. B: ось X - номер интервала активности по величине IndR; ось Y - число соединений в данном интервале
информативности К перспективность классов циклических гуанидинов как источников соединений с гипогликемическойактивностьюубываетвследую-щем ряду: 9-дигидроимидазобензимидазолы > пи-римидобензимидазолы > аминобензимидазолы > 1-имидазобензимидазолы > 1,9-дигидроимидазо-бензимидазолы > 1-дигидроимидазобензимида-золы > триазинобензимидазолы > триазолобен-зимидазолы > 9-имидазобензимидазолы.
Две величины К статистически высокодостоверны: для классов производных 9-дигидроимидазо-бензимидазола и пиримидобензимидазола. Класс аминобензимидазолов имеет промежуточное между достоверным и недостоверным значение K.
Таким образом, наиболее перспективными с точки зрения наличия в них гипогликеми-ческих веществ являются классы производных 9-дигидроимидазобензимидазола и пиримидо-бензимидазола.
В соответствии с полученными результатами планирования скрининга in silico для последующего экспериментального изучения были отобраны новые, неизученные вещества из двух
Таблица 1
индексы информативности классов циклических гуанидинов как источников веществ с гипогликемической активностью
Прогнозные оценки Оценка
Химический класс PASS ит «Микрокосм» по данным Среднее
игп 1) ПЦГ 2) эксперимента 3)
2-аминобензимидазолы 5 5 5 -5 2,50
1,9-дигидроимидазобензимидазолы -1 3 3 — 1,67
1-дигидроимидазобензимидазолы -3 5 3 0 1,25
1-имидазобензимидазолы 5 -2 5 0 2,00
9-дигидроимидазобензимидазолы 5 5 5 3 4,50
9-имидазобензимидазолы 5 -5 5 -4 0,25
Пиримидобензимидазолы 5 5 5 2 4,25
Триазинобензимидазолы -2 3 2 - 1,00
Триазолобензимидазолы -3 0 5 - 0,67
Примечание: 1 - по обучающей выборке известных гипогликемических препаратов;
2 - по обучающей выборке испытанных производных циклических гуанидинов;
3 - по результатам экспериментального изучения 109 новых производных
циклических гуанидинов.
Таблица 2
Гипогликемическая активность экспериментально испытанных соединений
Шифр Экспериментальное значение IndR Прогнозные оценки
PASS 1) ит«Микрокосм» 2)
РФ-0101 1,0 + +
РФ-0102 0,95 ++ +
РФ-0104 0,92 + ++
РФ-0105 0,99 ++ ++
РУ-1300 0,90 ++ +++
РУ-0254 0,78 ++ ++
РУ-1293 0,95 +++ +++
РУ-1297 0,96 + ++
РУ-1301 0,97 ++ ++
РУ-1303 0,96 ++ ++
Примечание: 1) - +++ - Ра/Р£100; ++ - 10 < Ра/Р^ 100; + - 1 < Ра/Р^ 10;
2) - число положительных прогнозных оценок по консервативной, нормальной и рисковой стратегиям прогноза.
перспективных классов: пиримидобензимида-зола (РФ-0101, РФ-0102, РФ-0104, РФ-0105, РУ-1300) и 9-дигидроимидазобензимидазола (РУ-0254, РУ-1293, РУ-1297, РУ-1301, РУ-1303), имеющие консенсус прогнозных оценок по двум системам прогноза - как минимум по одной положительной оценке как в системе PASS, так и в ИТ «Микрокосм» (табл. 2). Из 10 экспериментально изученных веществ 9 показали достаточно высокую гипогликемическую активность. Таким образом, по результатам выполненного исследования, точность планирования in silico скрининга новых гипогликемических веществ среди производных циклических гуанидинов составила 90%.
Таким образом, анализ ¡п эПюо девяти классов циклических гуанидинов показал, что для поиска соединений с высокой гипогликемической активностью наиболее перспективными являются производные 9-дигидроимидазобензимидазола и пиримидобензимидазола. По величине среднего коэффициента информативности самым перспективным является класс 9-дигидроимидазо-бензимидазолов. Экспериментально изучены 10 перспективных по прогнозу соединений, найдено 9 активных веществ. По данным экспериментального тестирования, точность планирования ¡п эШсо скрининга производных циклических гуани-динов с высокой гипогликемической активностью составила 90%.
ЛИТЕРАТУРА 8. Holland G. F, Jaeger D. A, Wagner R. L. et al.
1. Глотов Н. В., Животовский Л. А., Хованов Н. В., Хро- Hypoglycemic activity in a series of 1-aryl-3-arylsulphonylureas мов-Борисов Н. Н. Биометрия. - Л.: изд-во Ленингр. ун-та, // J. med. pharm. chem. - 1961. - V. 3. № 1. -1982. - 264 с. P. 99-110.
2. Дедов И. И., Шестакова М. В., Сунцов Ю. И. Сахарный 9. Larsen S. D., Connell M. A, Cudahy M. M. et al. диабет в России: проблемы и решения. - М., 2008. - С. 3-6. Synthesis and biological activity of analogues of the antidiabetic/
3. Мандель И. Д. Кластерный анализ. - М.: Финансы и ста- antiobesity agent 3-guanidinopropionic acid: Discovery of a novel тистика, 1988. - 176 с. aminoguanidinoacetic acid antidiabetic agent // J. med. chem. -
4. Свидетельство о государственной регистрации програм- 2001. - V. 44. № 8. - P. 1217-1230.
мы для ЭВМ № 2011618547. ИТ «Микрокосм» / П. М. Василь- 10. Recent advances in QSAR studies: methods and
ев, А. Н. Кочетков (Россия). - № 201616643; заявл. 02.09.2011; applications / Ed. T. Puzyn, j. Leszczynski, M. T. D. Cronin //
зарег. 31.10.2011. Challenges and advances in computational chemistry and phy-
5. Северин С. Е., Соловьева Г. А. Практикум по биохимии: sics. - Vol. 8; Dordrecht (Netherlands): springer science + business Учеб. пособие. - 2-e изд., переработ. и доп. - М.: изд-во МГУ, media B. V. - 2010. - 414 p.
1989. - 509 с.
6. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра Исследование выполнено за счет гранта Российс-биологической активности органических соединений // Рос. кого научного фонда (проект № 14-25-00139) с исполь-хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2006. - зованием вычислительной техники и оборудования Т. 50. № 2. - С. 66-75. кафедры фармакологии Волгоградского государствен-
7. Drug design: structure- and ligand-based approaches / ного медицинского университета. Ed. K. M. Merz, D. Ringe, C. H. Reynolds. - N.-Y.: Cambridge
university press, 2010. - 274 p. Поступила 25.11.2014
о. е. горбунова, т. н. Панова, е. н. Чернышева
обмен билирубина, липидныЙ спектр крови и антиоксидантный статус у мужчин с ишемической болезнью сердца
Кафедра госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121; тел. 8 (988) 1710620. E-mail: [email protected]
Цель настоящей работы - изучение взаимосвязи низкого уровня билирубина (БР) с показателями липидного спектра крови и антиоксидантного статуса у мужчин с ишемической болезнью сердца. Наши исследования показали, что низкий уровень билирубина ассоциирован с атерогенными изменениями липидного спектра крови и снижением её антиоксидантной активности. В клинической практике билирубин может быть использован как показатель антиоксидантного статуса организма.
Ключевые слова: перекисное окисление липидов, низкий билирубин, антиоксидантный статус, ишемическая болезнь сердца.
о. е. gorbunova, t. n. panova, е. n. chernysheva
EXCHANGE BILIRUBIN, BLOOD LIPID PROFILE AND ANTIOXIDANT STATUS IN MEN WITH
CORONARY HEART DISEASE
Department of hospital therapy, medical university «Astrakhan state medical university» of Ministry of health of the Russian Federation, Russia, 414000, Astrakhan, str. Bakinskaja, 121; tel. 8 (988) 171-06-20. E-mail: [email protected]
The purpose of this paper - to investigate the relationship of low levels of bilirubin (BR) with lipid profile and blood antioxidant status in men with coronary heart disease. Our research has shown that low levels of bilirubin is associated
