Питавастатин - новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Особенности и преимущества Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Питавастатин - новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Особенности и преимущества

Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов, О.А. Фомичева

Недавно появившийся в России питавастатин - эффективный гиполипидемический препарат выбора для лечения гиперхолестеринемии. Питавастатин предпочтителен в тех случаях, когда необходим выраженный холестеринсни-жающий эффект при минимальном риске побочных и нежелательных явлений, в частности, при большом количестве одновременно принимаемых препаратов, при сопутствующих общеизвестных факторах риска сахарного диабета (ожирение, гипертриглицеридемия, нарушение толерантности к глюкозе). Изучено действие питавастатина в остром периоде инфаркта миокарда, после эндоваскулярного стентирования в различных сосудистых бассейнах, при хронической почечной недостаточности. Доказана способность питавастатина при постоянном лечении уменьшать объем атеросклеротических бляшек. Из-за уникального строения молекулы питавастатин не вступает в межлекарственные взаимодействия с большинством препаратов, назначаемых в современной клинической практике. Питавастатин является препаратом выбора для лечения гиперхолестеринемии у пациентов, получающих современную комплексную противовирусную терапию по поводу вируса иммунодефицита человека и других вирусных инфекций, в тех случаях, когда применение других статинов ограничено или невозможно.

Ключевые слова: питавастатин, гиполипидемическая эффективность, межлекарственные взаимодействия, безопасность приема статинов.

На сегодняшний день статины остаются "золотым стандартом" медикаментозной профилактики сердечнососудистых осложнений при гиперхолестеринемии как самой частой форме нарушений липидного обмена [1-3]. В отечественной практике для лечения гиперхолестеринемии много лет применяются ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин. В 2015 г в Российской Федерации был зарегистрирован питавастатин. Этот синтетический препарат с 2003 г. применяется в Японии, с 2010 г - в США, с 2011 г. - в странах Европы. Ниже рассматриваются основные и некоторые дополнительные свойства питавастатина, опыт его применения в современной кардиологии и "смежных" областях медицины, а также особенности действия и метаболизма препарата, выгодно отличающие его от других статинов.

Традиционные свойства и доказанные эффекты

Подобно другим статинам, питавастатин дозозависи-мым образом ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу в печени, блокируя тем самым синтез эндогенного холестерина (ХС) в гепатоцитах. После приема внутрь питаваста-тин хорошо всасывается независимо от сопутствующего

Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела. Ольга Аркадьевна Фомичева - канд. мед. наук, науч. сотр.

Контактная информация: Сорокин Евгений Владимирович, [email protected]

приема пищи. Биодоступность питавастатина (60% от принятой дозы) считается одной из самых высоких среди современных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. По этому показателю питавастатин уступает лишь розувастатину и существенно превосходит аторвастатин. Большая часть принятой дозы выводится в неизмененном виде с желчью. Кишечно-печеночная рециркуляция неизмененного пита-вастатина обеспечивает длительный период его действия после однократного приема в любое время суток. Почти вся принятая доза препарата выводится через кишечник и лишь 3% - почками.

Особенности строения -особенности действия

По строению молекула питавастатина отличается от молекул других статинов наличием дополнительной ци-клопропильной группы (рис. 1). Благодаря этому препарат обладает более выраженным, чем у других статинов, сродством к молекуле ГМГ-КоА-редуктазы, а также некоторыми другими важными свойствами. Питавастатин способен активировать экспрессию клеточных рецепторов к липопро-теидам низкой плотности (ЛПНП), вследствие чего одновременно со снижением эндогенного синтеза повышается сывороточный клиренс (выведение) атерогенных частиц ЛПНП и выраженный гиполипидемический эффект питавастатина достигается при применении меньших доз (рис. 2).

Например, 4 мг питавастатина оказывают на ХС ЛПНП действие, аналогичное таковому 40 мг аторвастатина, в том числе у пациентов с высоким и очень высоким риском осложнений. Для питавастатина и аторвастатина сравнимы не только степень снижения уровня ХС ЛПНП от исходного (максимально - на 48% для питавастатина), но и доля

но

Правастатин

Симвастатин

Флувастатин

Ca2*

2 —

Ca2*

Питавастатин

Розувастатин

Рис. 1. Статины. Кружком обведена циклопропильная группа в молекуле питавастатина.

пациентов, у которых достигаются целевые значения ХС ЛПНП на фоне лечения. В эквивалентных дозах питавастатин по гиполипидемической эффективности превосходит 70 г

О X

о о.

S

s i О

60

50

40

30

20

10

t

i I

t

♦ t

I

правастатин (у пожилых больных) и симвастатин (в том числе у пациентов с высоким и очень высоким риском осложнений). Фармакокинетика питавастатина одинакова в различных популяциях и не зависит от пола, возраста, расовой принадлежности и сопутствующего сахарного диабета.

Питавастатин действует сразу на несколько параметров липидного спектра крови: снижает уровень атеро-генных фракций (ХС ЛПНП) и повышает уровень антиате-рогенных фракций (ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)) (рис. 3). Имеются указания на снижение под действием питавастатина также концентраций высокоатеро-генных липопротеидов очень низкой плотности [6].

Известно, что для достижения определенного гиполи-пидемического эффекта требуются разные дозы различных статинов. Аторвастатин и розувастатин снижают уровень ХС ЛПНП на >40% от исходного. Питавастатин в дозе 1-4 мг/сут уменьшает уровень ХС ЛПНП дозозависимым образом, при этом в дозе 2-4 мг/сут также снижает его на >40%, т.е. демонстрирует гиполипидемическую эффективность, аналогичную таковой у аторвастатина.

Помимо снижения синтеза ХС, увеличения захвата ХС ЛПНП из кровотока питавастатин в эксперименте продемонстрировал существенно большую, чем у аторва-статина и симвастатина, способность повышать уровень ХС ЛПВП за счет увеличения синтеза белка АпоА-1. Это свойство питавастатина может отражать активацию обратного транспорта ХС. Действие препарата на уровень ХС ЛПВП осуществляется проградиентно: начиная с 3,5% повышения от исходного в течение 12-недельного курса лечения (исследования сравнительной эффективности в сопоставлении с аторвастатином, правастатином и сим-вастатином) до 14,3% на фоне 5-летнего периода лечения.

У питавастатина выявлены некоторые плейотропные антиатерогенные свойства: способность снижать уровень С-реактивного белка крови, замедлять образование

\

И

Л

t

+

АЮ А20 А40 А80 F20 F40 F80 L10 L20 L40 L80 Р10 Р20 Р40 S10 S20 S40 S80 R5 R10 R20 R40 Р1 Р2 Р4 Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин Симвастатин Розувастатин Питавастатин

Рис. 2. Гиполипидемическое действие различных статинов в эквивалентных дозах: аторвастатин (А10-А80) - 10-80 мг/сут; флувастатин (F20-F80) - 20-80 мг/сут; ловастатин (L10-L80) - 10-80 мг/сут; правастатин (Р10-Р40) - 10-40 мг/сут; симвастатин (S10-S80) - 10-80 мг/сут; розувастатин (R5-R40) - 5-40 мг/сут; питавастатин (Р1-Р4) -1-4 мг/сут (по [4, 5]).

^ к

X

m О

Q.

><

О |_

О X

! s

I-

о

CD

0} S m

-60 L

Общий ХС

1 мг

2 мг 4 мг

ХС ЛПНП

Триглицериды

ХС ЛПВП

Рис. 3. Дозозависимое действие питавастатина на липиды крови. Пациенты в течение 12 нед получали питавастатин в дозе 1 мг/сут (n = 81), 2 мг/сут (n = 75) или 4 мг/сут (n = 76) (по [6]).

пенистых клеток, тормозить пролиферацию гладкомы-шечных клеток и снижать скорость утолщения сосудистой стенки [7]. Кроме того, у питавастатина выявлены плейо-тропные свойства, позволяющие говорить о предпосылках к использованию этого препарата в различных схемах противовирусного лечения, о чем пойдет речь ниже.

Важные дополнительные преимущества

Из-за уникального строения молекулы питавастатина его фармакокинетика в организме человека имеет важные особенности. Метаболизм препарата практически не затрагивает изоферментную систему цитохрома P450 и происходит с образованием лактона питавастатина. В метаболизме питавастатина минимальное участие принимает CYP2C9 и совсем не участвует CYP3A4. Ни питавастатин, ни его лактонная форма не ингибируют цитохром Р450, а ингибиторы CYP3A4 не влияют на концентрацию питавастатина в плазме. Кроме того, опосредованный Р-гликопротеидом транспорт не играет важной роли в распределении пи-тавастатина, а питавастатин не ингибирует активность Р-гликопротеида. В печеночном транспорте питавастатина участвуют несколько транспортных белков, однако ингибиторы полипептида 1В1, обеспечивающего транспорт органических анионов, влияют на концентрацию питавастатина в гораздо меньшей степени, чем на концентрацию других статинов. Благодаря изложенному питавастатин обладает минимальным в сравнении с другими статинами количеством нежелательных межлекарственных взаимодействий; только циклоспорин и эритромицин, которые ингибируют

сразу несколько транспортных белков, вступают с питава-статином в умеренное или сильное взаимодействие. Совместный прием циклоспорина и питавастатина противопоказан, а при лечении эритромицином требуется временная отмена питавастатина. Взаимодействия питавастатина с другими лекарственными средствами отсутствуют или считаются клинически незначимыми.

Таким образом, питавастатин не изменяет концентрацию многих часто назначаемых лекарственных средств и обладает минимальным в сравнении с другими статинами перечнем нежелательных лекарственных взаимодействий (рис. 4). Эта особенность питавастатина дает ему существенные преимущества для назначения в комбинации с другими препаратами. Современный пациент (особенно пожилой), как правило, принимает одновременно несколько лекарственных препаратов, и многие из них - постоянно. Успех длительной лекарственной терапии любого заболевания в немалой степени зависит от регулярности приема предписанных препаратов. Отмена из-за нежелательных взаимодействий различных компонентов терапии, уменьшение дозы препаратов и поиск аналогичных заменителей нередко серьезно снижают, а иногда и просто нивелируют ожидаемую пользу лечения. Риск межлекарственных взаимодействий следует учитывать заранее, так как в настоящее время до 83% пациентов могут получать стати-ны, метаболизирующиеся с участием CYP3A4, и до 30% из них могут одновременно получать препараты, ингибирую-щие CYP3A4. Например, по сообщению A.L. Catapano, 27% пациентов, принимающих с целью вторичной профилактики

Лекарственный препарат Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Питавастатин Правастатин Симвастатин Розувастатин

Аценокумарол

Фузидиевая кислота

Амиодарон

Амлодипин Максимально 20 мг

Безафибрат

Карбамазепин*

Циклоспорин

Клопидогрел

Колхицин

Дабигатран и др.* ? ? ?

Дигоксин

Дилтиазем

Эфавиренз*

Эритромицин и др.**

Фенофибрат

Флуоксетин

Флувоксамин

Гемфиброзил

Препараты зверобоя продырявленного*

Итраконазол и др.***

Ниацин (<500 мг/сут)

Ранолазин

Ионообменные смолы

Рифампицин*

Рисперидон

Ритонавир и др.4*

Сертралин

Ситаглиптин и др.5* ? ? ?

Такролимус

Верапамил

Варфарин

Грейпфрутовый сок

*Апиксабан и ривароксабан

** Кларитромицин и телитромицин. Азитромицин - сомнительно

*** Флуконазол, итраконазол,кетоконазол, позаконазол, вориконазол 4* Атазанавир, дарунавир, фосампренавир, лопинавир 5* Саксаглиптин и линаглиптин. Нет для вилдаглиптина * Индуктор, может уменьшить терапевтический эффект

Случаев взаимодействия зарегистрировано не было/взаимодействие не имеет клинического значения

? Вероятен риск взаимодействия на основании фармакокинетики препаратов или есть единичные зарегистрированные случаи взаимодействия

Применение с осторожностью, совместное назначение может потребовать коррекции дозы статина и наблюдения за пациентом для выявления возможных нежелательных явлений

Значимое взаимодействие, совместное применение противопоказано

Рис. 4. Риск взаимодействия статинов и других лекарственных средств. Информация сформирована в основном на базе регистрационных данных лекарственных средств EMA (European Medicines Agency - Европейское медицинское агентство). Отсутствие сведений о взаимодействии препаратов в настоящий момент не означает, что такие сведения не могут появиться в будущем.

с

Относительный риск развития сахарного диабета на фоне лечения статинами [11]

Препарат и доза ОР 95% ДИ

Аторвастатин

80 мг/сут 1,34 1,14-1,57

<80 мг/сут 1,13 0,94-1,34

Розувастатин 20-40 мг/сут 1,17 1,02-1,35

Симвастатин

80 мг/сут 1,21 0,99-1,49

<80 мг/сут 1,13 0,99-1,29

Правастатин (доза не указана) 1,04 0,93-1,16

Ловастатин (доза не указана) 0,98 0,69-1,38

Питавастатин (доза не указана) 0,74 0,31-0,77

симвастатин, одновременно принимают амиодарон - и, соответственно, подвергаются риску побочных эффектов из-за сочетания этих препаратов [8].

Комплексная фармакотерапия у современных больных

Как уже указывалось, современный пациент с хроническими заболеваниями получает, как правило, сразу несколько лекарственных средств в течение длительного срока. Основные группы пациентов, среди которых широко распространена комплексная фармакотерапия, следующие:

• пожилые больные (к ним относится 13-15% населения, но на них приходится до 30% всех потребляемых лекарственных средств);

• пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями;

• пациенты с хроническими обструктивными болезнями легких;

• пациенты с сахарным диабетом;

• пациенты, самостоятельно принимающие безрецептурные препараты.

Установлено, что пациенты старше 65 лет регулярно принимают в среднем по 5-6 препаратов 4 классов лекарственных средств одновременно [9]. Соответственно, риск межлекарственных взаимодействий линейно повышается с увеличением количества принимаемых препаратов. Назначая статин пациентам, получающим дополнительно большое количество лекарственных средств, врач должен учитывать ряд важных параметров, определяющих выбор "оптимального" препарата этой группы, таких как:

• клинически значимый гиполипидемический эффект;

• высокая эффективность при использовании небольшой дозы;

• влияние на максимальное количество показателей ли-пидного спектра;

• низкий потенциал межлекарственных взаимодействий;

• дополнительные клинически полезные эффекты.

Из всех статинов питавастатин в максимальной степени отвечает всем перечисленным требованиям, поскольку он эффективно снижает уровень атерогенных липидов и в

то же время почти не вступает в межлекарственные взаимодействия из-за особенности строения молекулы.

Статины, сахарный диабет и питавастатин

По данным крупных исследований JUPITER и PROVE-IT, статины умеренно повышают риск развития сахарного диабета 2-го типа [10]. Из каждых 255 больных, принимающих статины в течение 4 лет, 1 пациент заболевает сахарным диабетом. Несмотря на очевидную клиническую незначимость подобных эффектов при сопоставлении с основными прогностическими преимуществами терапии статина-ми (на каждого заболевшего сахарным диабетом пациента приходится 5-6 случаев спасенных жизней и предотвращенных тяжелых сердечно-сосудистых осложнений), вопрос оказался слишком серьезным, чтобы оставить его без детального изучения. Было выявлено, что склонность к развитию сахарного диабета на фоне длительного приема статинов, как правило, имеется не у всех пациентов, а лишь у тех, у которых исходно отмечались основные признаки так называемого метаболического синдрома: избыточная масса тела, гипертриглицеридемия и гипергликемия натощак [10]. Для минимизации побочного влияния любой терапии на углеводный обмен у таких пациентов следует активно поощрять и одновременное использование общеизвестных немедикаментозных способов коррекции устранимых факторов риска сахарного диабета, к этим способам относятся оптимизация рациона, похудание и активизация двигательного режима.

Весьма важной находкой стало выявление неодинаковой способности разных статинов приводить к дальнейшему ухудшению нарушений углеводного обмена. В 2016 г были опубликованы результаты ретроспективного исследования D. Thakker et al., в котором оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа на фоне длительного лечения статинами по различным показаниям [11]. Проанализировав данные 18 рандомизированных исследований с общим числом участников 163 тыс. (из которых 141 тыс. изначально не страдали сахарным диабетом), авторы пришли к выводу, что лечение статинами повышало относительный риск (ОР) развития сахарного диабета в среднем на 12% (ОР 1,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-1,21; p = 0,002). В основном этот риск был более высоким на фоне "интенсивной" терапии современными высокоэффективными статинами (аторвастатином в дозе 80 мг/сут, симвастатином в дозе 80 мг/сут, розувастати-ном в дозе 20-40 мг/сут) (таблица). Риск заболеть сахарным диабетом на фоне приема "традиционных" ловаста-тина, симвастатина и правастатина в "обычных" дозах был незначительным. Интересно, что даже аторвастатин в разных дозах по-разному влиял на гликемический контроль: только "интенсивная" терапия этим препаратом сопровождалась достоверным увеличением риска развития сахарного диабета у предрасположенных к нему пациентов, тог-

да как лечение низкими и средними дозами не повышало этот риск. Наименьший риск развития сахарного диабета по сравнению с другими статинами отмечен для питаваста-тина (ОР 0,74; 95% ДИ 0,31-0,77).

В процессе изучения действия питавастатина при дис-липидемии на фоне сахарного диабета 2-го типа японские исследователи обнаружили, что препарат не только снижает уровень ХС ЛПНП, но и благоприятным образом воздействует на уровни других маркеров атеросклероза. В частности, питавастатин достоверно повышал уровень адипонектина через 3 и 6 мес лечения, а также снижал уровень sE- и sL-селектина [12]. Авторы пришли к выводу, что питавастатин помимо гиполипидемического оказывает также адипонектинзависимое антиатеросклеротическое действие при дислипидемии на фоне сахарного диабета 2-го типа.

В 3-месячном исследовании, включавшем пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, питавастатин не оказывал нежелательного влияния на уровень гликемии в отличие от аторвастатина [13]. У пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией, получающих одновременно большое количество лекарственных препаратов, эти различия имеют большое значение.

Питавастатин и дисфункция почек

Некоторые исследователи отмечали улучшение исходно сниженной почечной функции на фоне лечения питава-статином, в том числе при сопутствующем сахарном диабете. В клиническом исследовании LIVES на фоне 2-летнего применения питавастатина у пациентов с хронической почечной недостаточностью наблюдалось существенное улучшение расчетной скорости клубочковой фильтрации [14]. В работе J. Gumprecht et al. была продемонстрирована способность питавастатина улучшать исходно сниженную почечную функцию при диабетической нефропа-тии - через 12 и 52 нед лечения [15]. В этом исследовании питавастатин по действию на функцию почек не отличался от аторвастатина в дозах 20 и 40 мг/сут. Возможность самостоятельного нефропротективного действия статинов нуждается в уточнении.

Питавастатин при остром коронарном синдроме и после эндоваскулярных вмешательств

По данным исследования JAPAN-ACS, в котором изучали эффективность питавастатина и аторвастатина при остром коронарном синдроме, питавастатин (4 мг/сут, 125 больных) и аторвастатин (20 мг/сут, 127 больных) оказывали одинаковое действие как на уровень ХС ЛПНП, так и на объем атеросклеротических бляшек (по результатам внутрисосудистого ультразвукового исследования) в коронарных артериях в течение 12 мес лечения [16]. Пита-вастатин и аторвастатин снижали уровень ХС ЛПНП на 36,2 и 36,8% соответственно, а объем бляшек - на 16,9 и

18,1% соответственно. Интересно, что в этом исследовании статининдуцированная регрессия бляшек у пациентов с сахарным диабетом (n = 74) была достоверно меньшей (p < 0,001), чем у пациентов без сахарного диабета (n = 178), несмотря на то что уровень ХС ЛПНП в этих группах снижался одинаково [17].

При продолжении наблюдения за участниками этого исследования еще в течение 3 лет было установлено, что независимыми предикторами снижения частоты неблагоприятных исходов (суммарный риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений, фатальных и нефатальных инсультов, а также частота развития нестабильной стенокардии) являлись процессы ремоделирования стенки коронарных артерий и степень повышения уровня ХС ЛПВП в крови, а не степень регрессии внутрисосудистых бляшек в коронарных артериях [18]. В многоцентровом корейском исследовании LAMIS, включавшем 1039 больных с диагнозом острого инфаркта миокарда, питавастатин назначали в остром периоде заболевания в дозе 2 мг/сут. По данным этого исследования, лечение питавастатином позволило достичь целевых уровней ХС ЛПНП у 70,5% больных, было безопасным, хорошо переносилось и сопровождалось улучшением течения заболевания на протяжении 12 мес наблюдения после выписки из стационара [19]. В многоцентровом проспективном исследовании EPOCH-CAS Study продемонстрирована способность питавастатина предотвращать осложнения после стентирования сонных артерий [20].

В 2011 г. T. Maruyama et al. в ретроспективном исследовании CIRCLE сравнивали выраженность гиполипиде-мического действия и влияние на течение и 5-летний прогноз ишемической болезни сердца (ИБС) питавастатина (2,3 мг/сут), авторвастатина (11,3 мг/сут) и правастатина (10,3 мг/сут) после коронарного стентирования у 743 больных. У всех 492 пациентов, получавших статины, липидный спектр достоверно улучшился по сравнению с таковым у 251 пациента, которому статины не назначались из-за имевшихся противопоказаний. Однако только у 180 пациентов, принимавших питавастатин, отмечалось не только снижение уровня ХС ЛПНП, но и существенное повышение уровня ХС ЛПВП - на 13% (p < 0,01). В течение 5 лет у пациентов, принимавших статины, заболеваемость была достоверно ниже и прогноз достоверно лучше, чем у лиц, которым статины не назначались. Авторы отметили тенденцию к лучшему влиянию питавастатина на показатели заболеваемости и смертности по сравнению с праваста-тином. Аторвастатин по влиянию на учитываемые факторы был сопоставим с питавастатином [21].

По данным крупного японского регистра KICS, питавастатин наряду с аторвастатином и розувастатином снижает суммарный риск осложнений после стентирования коронарных артерий, проведенного у пациентов с начальной и умеренной почечной недостаточностью [22].

с

Питавастатин и фибрилляция предсердий при артериальной гипертонии у пожилых

В сравнительном проспективном исследовании S. Wari-в! а1. изучали профилактическое действие питавастатина у пожилых лиц (старше 65 лет) с артериальной гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка. После обследования и назначения гипотензивных препаратов некоторым пациентам на основании общепринятых критериев лечения гиперхолестеринемии назначали питавастатин. Затем 220 пациентов основной и контрольной групп находились под наблюдением в течение 2 лет. За это время в группе активного лечения было отмечено улучшение эхо-кардиографических признаков структуры и функции левого предсердия, а также достоверное снижение частоты возникновения фибрилляции предсердий (ОР 0,32; р < 0,05) [23]. Механизмы этого явления нуждаются в дополнительном изучении.

Лечение ВИЧ-инфицированных больных

Общеизвестно, что благодаря созданию новых противовирусных препаратов и разработке комплексных интенсивных способов лечения продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов существенно возросла. В отсутствие гепатита и на фоне регулярного лечения у взрослых она может превышать 35 лет с момента инфицирования [24]. По данным на 2015 г., в мире насчитывалось более 36 млн. ВИЧ-инфицированных людей, при этом их число постоянно возрастает. Установлено, что у ВИЧ-инфицированных лиц повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь ИБС (примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми). В развитых странах сердечно-сосудистые осложнения в настоящее время являются вторым по частоте фактором, приводящим к смерти ВИЧ-инфицированных пациентов. Причины этого точно не установлены. Помимо широкой распространенности некоторых "традиционных" факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных лиц (курение, инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, хроническое воспаление) вероятным фактором риска является гиперхолестеринемия на фоне приема некоторых противовирусных препаратов, в частности ингибиторов протеаз. Согласно современным рекомендациям, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом, у ВИЧ-инфицированных лиц следует проводить по тем же принципам, что и в обычной популяции, в том числе с применением статинов [8, 25]. К настоящему времени имеются данные о благоприятном влиянии розу-вастатина на комбинацию факторов риска ИБС и атеросклероза у ВИЧ-инфицированных больных. Продолжаются исследования по применению в этой популяции аторва-статина, правастатина, флувастатина и питавастатина. Однако риск побочных эффектов некоторых статинов у ВИЧ-инфицированных больных повышен. Причина этого

заключается в совместном применении противовирусных ингибиторов протеаз, которые, подобно статинам, метабо-лизируются в печени ферментами, относящимися к семейству цитохрома Р450.

Рекомендации по медикаментозному лечению ВИЧ-инфицированных пациентов (в редакции 2016 г.) запрещают применение симвастатина и ловастатина одновременно с большинством интенсивных противовирусных схем из-за высокого риска медикаментозных осложнений [26]. По этой же причине правастатин, атор-вастатин и розувастатин во многих случаях рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным пациентам в малых и минимально эффективных дозах (авторвастатин - не более 20 мг/сут, розувастатин - не более 10 мг/сут) и при этом проводить более частый лабораторный контроль за безопасностью лечения. Учитывая минимальный спектр возможных лекарственных взаимодействий, питавастатин считается предпочтительным гиполипи-демическим средством у ВИЧ-инфицированных пациентов. Данные регулярно обновляемого онлайн-справоч-ника Ливерпульского университета по межлекарственным взаимодействиям у ВИЧ-инфицированных больных (www.hiv-druginteractions.org) свидетельствуют о наименьшем по сравнению с другими статинами количестве ограничений и противопоказаний к совместному применению питавастатина и современных противовирусных схем. Препарат можно назначать на фоне действия ингибиторов вирусных протеаз, при которых использование других статиновых препаратов нежелательно или разрешено лишь в минимальных дозах. Коррекции дозы пита-вастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов при этом не требуется [26].

Перспективы: статины при вирусных и онкологических болезнях печени

Недавно в экспериментальных исследованиях у некоторых статинов была обнаружена способность оказывать самостоятельное противовирусное действие у лиц, инфицированных вирусом гепатита С [27]. Кроме того, имеются предпосылки к изучению благоприятного ингибирующего действия статинов на развитие фиброза и цирроза с последующим формированием карциномы печени при гепатите С. Из всех исследованных в данной области к настоящему времени статинов наиболее перспективным считается питавастатин, поскольку наряду с доказанными в эксперименте противовирусными свойствами в отношении генотипа 1Ь вируса гепатита С этот препарат способен потенцировать действие некоторых противовирусных средств и в отличие от розувастатина, симвастатина и ловастатина не вступает в нежелательные межлекарственные взаимодействия с современными противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С [27]. Кроме того, в эксперименте выявлено самостоятельное ингибирую-щее действие питавастатина на рост и метастазирование

Л

опухолевых клеток в печени [28]. Перспективность применения статинов, и питавастатина в частности, в этих новых областях уточняется в экспериментальных и клинических исследованиях.

В Российской Федерации питавастатин доступен в таблетках для приема внутрь в дозировках 1, 2 и 4 мг. Пита-вастатин разрешен к применению при первичной гипер-холестеринемии (включая гетерозиготную), смешанной гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Гиполи-пидемическая эффективность и хорошая переносимость питавастатина доказаны в 77 клинических исследованиях, в трех из которых участвовали почти 3 тыс. российских пациентов.

Таким образом, основными преимуществами применения питавастатина являются: достоверное снижение уровня ХС ЛПНП при использовании в дозах 1-4 мг/сут, что сопоставимо с эффективностью аторвастатина в дозах 10-40 мг/сут; достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний; оптимальный профиль безопасности и нейтральный эффект в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета в сравнении с терапией другими статинами, что позволяет рекомендовать препарат для лечения пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Список литературы

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2012; 4(9): 5-52.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., LloydJones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr., Watson K., Wilson P.W., Eddleman K.M., Jarrett N.M., LaBresh K., Nevo L., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Bo-zkurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S., Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl. 2): S1-S45.

3. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozo-g I u L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamora-no J.L. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipi-daemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058.

4. Weng T.C., Yang Y.H., Lin S.J., Tai S.H. A systematic review and me-ta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010; 35(2): 139-151.

5. Mukhtar R.Y., Reid J., Reckless J.P. Pitavastatin. Int J Clin Pract 2005; 59(2): 239-252.

6. Saito Y, Yamada N., Teramoto T., Itakura H., Hata Y., Nakaya N.. Mabuchi H., Tushima M., Sasaki J., Goto Y., Ogawa N. Clinical efficacy of pitavastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, in patients with hyperlipidemia. Dose-finding

study using the double-blind, three-group parallel comparison. Arzneimittelforschung 2002; 52(4): 251-255.

7. Hoy S.M. Pitavastatin: a review in hypercholesterolemia. Am J Car-diovasc Drugs 2017; 17(2): 157-168.

8. Catapano A.L. Pitavastatin - pharmacological profile from early phase studies. Atheroscler Suppl 2010; 11(3): 3-7.

9. Linton A., Garber M., Fagan N.K., Peterson M.R. Examination of multiple medication use among TRICARE beneficiaries aged 65 years and older. J Manag Care Pharm 2007; 13(2): 155-162.

10. Kohli P., Knowles J.W., Sarraju A., Waters D.D., Reaven G. Metabolic markers to predict incident diabetes mellitus in statin-treated patients (from the treating to new targets and the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels trials). Am J Cardiol 2016; 118(9): 1275-1281.

11. Thakker D., Nair S., Pagada A., Jamdade V., Malik A. Statin use and the risk of developing diabetes: a network meta-analysis. Pharma-coepidemiol Drug Saf 2016; 25(10): 1131-1149.

12. Nomura S., Shouzu A., Omoto S., Inami N., Tanaka A., Nanba M., Shouda Y, Takahashi N., Kimura Y., Iwasaka T. Correlation between adiponectin and reduction of cell adhesion molecules after pitava-statin treatment in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes mellitus. Thromb Res 2008; 122(1): 39-45.

13. Yamakawa T., Takano T., Tanaka S., Kadonosono K., Terauchi Y. Influence of pitavastatin on glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus. J Atheroscler Thromb 2008; 15(5): 269-275.

14. Kimura K., Shimano H., Yokote K., Urashima M., Teramoto T. Effects of pitavastatin (LIVALO tablet) on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in hypercholesterolemic patients with chronic kidney disease. Sub-analysis of the LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) Study. J Atheroscler Thromb 2010; 17(6): 601-609.

15. Gumprecht J., Gosho M., Budinski D., Hounslow N. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorva-statin 20-40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab 2011; 13(11): 1047-1055.

16. Hiro T., Kimura T., Morimoto T., Miyauchi K., Nakagawa Y, Ya-magishi M., Ozaki Y, Kimura K., Saito S., Yamaguchi T., Daida H., Matsuzaki M.; JAPAN-ACS Investigators. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study). J Am Coll Cardiol 2009; 54(4): 293-302.

17. Arai H., Hiro T., Kimura T., Morimoto T., Miyauchi K., Nakagawa Y., Yamagishi M., Ozaki Y., Kimura K., Saito S., Yamaguchi T., Daida H., Matsuzaki M.; JAPAN-ACS Investigators. More intensive lipid lowering is associated with regression of coronary atherosclerosis in diabetic patients with acute coronary syndrome - sub-analysis of JAPAN-ACS study. J Atheroscler Thromb 2010; 17(10): 1096-1107.

18. Miyauchi K., Daida H., Morimoto T., Hiro T., Kimura T., Nakagawa Y., Yamagishi M., Ozaki Y., Kadota K., Kimura K., Hirayama A., Kimura K., Hasegawa Y, Uchiyama S., Matsuzaki M.; JAPAN-ACS Investigators. Reverse vessel remodeling but not coronary plaque regression could predict future cardiovascular events in ACS patients with intensive statin therapy - the extended JAPAN-ACS study. Circ J 2012; 76(4): 825-832.

19. Suh S.Y, Rha S.W., Ahn T.H., Shin E.K., Choi C.U., Oh D.J., Bae J.H., Hur S.H., Yun K.H., Oh S.K., Kim J.H., Kim S.W., Chae I.H., Kim K.S., Hong Y.J., Jeong M.H.; LAMIS Investigators. Long-term safety and efficacy of pitavastatin in patients with acute myocardial infarction (from the Livalo Acute Myocardial Infarction Study [LAMIS]). Am J Cardiol 2011; 108(11): 1530-1535.

20. Takayama K., Taki W., Toma N., Nakahara I., Maeda M., Tanemu-ra H., Kuroiwa T., Imai K., Sakamoto M., Nakagawa I., Masuo O., Myouchin K., Wada T., Suzuki H. Effect of pitavastatin on preventing ischemic complications with carotid artery stenting: a multicenter

с

prospective study - EPOCH-CAS Study. Cardiovasc Intervent Radiol 2014; 37(6): 1436-1443.

21. Maruyama T., Takada M., Nishibori Y, Fujita K., Miki K., Masuda S., Horimatsu T., Hasuike T. Comparison of preventive effect on cardiovascular events with different statins. The CIRCLE study. Circ J 2011; 75(8): 1951-1959.

22. Ishii M., Hokimoto S., Akasaka T., Fujimoto K., Miyao Y, Kaikita K., Oshima S., Nakao K., Shimomura H., Tsunoda R., Hirose T., Kajiwara I., Matsumura T., Nakamura N., Yamamoto N., Koide S., Oka H., Morikami Y, Sakaino N., Matsui K., Ogawa H.; Kumamo-to Intervention Conference Study (KICS) Investigators. Differential effects of strong and regular statins on the clinical outcome of patients with chronic kidney disease following coronary stent implantation - the Kumamoto Intervention Conference Study (KICS) registry. Circ J 2015; 79(5): 1115-1124.

23. Warita S., Kawasaki M., Tanaka R., Ono K., Kojima T., Hirose T., Iwama M., Watanabe T., Nishigaki K., Takemura G., Noda T., Watanabe S., Minatoguchi S. Effects of pitavastatin on cardiac structure and function and on prevention of atrial fibrillation in elderly hypertensive patients: a prospective study of 2-years' follow-up. Circ J 2012; 76(12): 2755-2762.

24. Lacson J.C., Barnes R.P., Bahrami H. Coronary artery disease in HIV-infected patients: downside of living longer. Curr Atheroscler Rep 2017; 19(4): 18.

25. Aberg J.A, Gallant J.E., Ghanem K.G., Emmanuel P., Zingman B.S., Horberg M.A.; Infectious Diseases Society of America. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 58(1): e1-34.

26. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infec-ted adults and adolescents. https://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/ HTML/1/adult-and-adolescent-treatment-guidelines/0/ Accessed May, 17, 2017.

27. Kishta S.S., Kishta S.A., El-Shenawy R. Statin (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor)-based therapy for hepatitis C virus (HCV) infection-related diseases in the era of direct-acting antiviral agents. Version 3. F1000Res 2016; 5: 223.

28. You H.Y., Zhang W.J., Xie X.M., Zheng Z.H., Zhu H.L., Jiang F.Z. Pitavastatin suppressed liver cancer cells in vitro and in vivo. Onco Targets Ther 2016; 9: 5383-5388.

Л