ПИЩЕВЫЕ ВОЛОКНА КАК МОДУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПЕПТИДОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Для корреспонденции

Ефимцева Элеонора Африкановна - старший научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН

Адрес: 167982, Российская Федерация, г. Сыктывкар, ГСП-2,

ул. Первомайская, д. 50

Телефон: (8212) 24-16-83

E-mail: [email protected]

https://orcid.org/0000-0002-0144-854X

Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И.

Пищевые волокна как модуляторы секреции гастроинтестинальных гормональных пептидов

Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук», 167982, г. Сыктывкар, Российская Федерация

Institute of Physiology of Коти Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Federal Research Centre "tomi Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences", 167982, Syktyvkar, Russian Federation

В обзоре обобщена информация о влиянии пищевых волокон на секрецию ключевых гастроинтестинальных гормональных пептидов, участвующих в регуляции пищевого поведения и контроле над аппетитом. Обсуждаются механизмы действия пищевых волокон на секрецию регуляторных пептидов, связанных с формированием чувства голода, насыщения и сытости. Модуляция секреции гастроинтестинальных гормональных пептидов, вовлеченных в регуляцию баланса энергии, аппетита и массы тела, пищевыми волокнами может рассматриваться в качестве одной из стратегий контроля над пищевым поведением человека.

Цель обзора - представить и обобщить информацию об эффектах, оказываемых пищевыми волокнами на секрецию основных гастроинтестинальных гормональных пептидов, вовлеченных в контроль над аппетитом, формирование чувства голода, насыщения и сытости.

Результаты. Гастроинтестинальные гормоны как физиологические регуляторы потребления пищи играют существенную роль в формировании чувства голода, насыщения и сытости, способствуют контролю над аппетитом и поддержанию нормальной массы тела. Различные пищевые волокна в зависимости от химической структуры, физико-химических свойств, количества и продолжительности потребления оказывают модулирующее влияние на секрецию гормона голода грелина и гормонов сытости: лептина, глюкагоноподобного пеп-тида-1, холецистокинина и пептида YY.

Финансирование. Работа выполнена по теме НИР «Механизмы регуляции аппетита неутилизируемыми полисахаридами пищи» № ГР АААА-А17-117012310147-8 (2017-2020 гг.).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Для цитирования: Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Пищевые волокна как модуляторы секреции гастроинтестинальных гормональных пептидов // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 20-35. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-20-35 Статья поступила в редакцию 16.04.2021. Принята в печать 22.07.2021.

Funding. The paper was carried out on the theme of research work: «Mechanisms of appetite regulation by indigestible polysaccharides of food», № GR AAAA-A17-117012310147-8 (2017-2020).

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest related to the publication of this article.

For citation: Efimtseva E.A., Chelpanova T.I. Dietary fiber as modulators of gastrointestinal hormonal peptide secretion. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (4): 20-35. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-20-35 (in Russian) Received 16.04.2021. Accepted 22.07.2021.

Dietary fiber as modulators of gastrointestinal hormonal peptide secretion

Efimtseva E.A., Chelpanova T.I.

Заключение. Пищевые волокна, оказывая влияние на процессы усвоения нутри-ентов в желудочно-кишечном тракте, модулируют высвобождение аппетит-регулирующих гормонов, вовлеченных в формирование чувства голода и сытости. Создание в организме благоприятного профиля эндогенных гастроинтести-нальных гормонов посредством включения в рацион питания пищевых волокон в составе натуральной пищи или в качестве биологически активных добавок к пище представляет интерес как одна из стратегий контроля над аппетитом и поддержания нормальной массы тела.

Ключевые слова: пищевые волокна, гастроинтестинальные гормоны, секреция, насыщение, сытость, голод, аппетит, масса тела

The review provides information on the effect of dietary fibers on the production of key gastrointestinal hormonal peptides that affect eating behavior and the formation of feelings of hunger and satiety. The mechanisms of action of dietary fiber on the production of appetite-regulating peptides are discussed. Modulation of gastrointestinal hormonal peptide secretion by dietary fibers is involved in the regulation of the balance of energy, appetite, and body weight.

The aim of the research was to expand the understanding about the effects of dietary fiber on the secretion of major gastrointestinal hormonal peptides involved in appetite control, the formation of feelings of hunger, satiety and satiation.

Results. Gastrointestinal hormones, as physiological regulators of food intake, play an essential role in the formation of feelings of hunger, satiety and satiation, helping to reduce appetite and maintain normal body weight. Various dietary fibers, depending on the physic-chemical properties, the amount and duration of the consumption period, can have a modulating effect on the secretion of the hunger hormone ghrelin and the hormones of satiety: leptin and intestinal peptides (glucagon-like peptide-1, cholecystokinin and YY peptide).

Conclusion. Dietary fiber influence on processes of energy intake, food ingestion and nutrient absorption in gastrointestinal tract, enhance neuroendocrine responses, modulate release of appetite-regulating hormones involved in energy balance and regulation of feelings of hunger and satiety. The possibility to promote a favorable profile of the endogenic gastrointestinal hormones by inclusion of dietary fiber in food ration both in the form of the natural food and additionally as dietary supplements is of interest as one from strategies of over appetite control and normal body weight maintenance. Keywords: dietary fiber, gastrointestinal hormonal peptides, secretion, satiety, satiation, hunger, appetite, weight

П

I 1ности организма зависит от поступления энергии в виде основных пищевых веществ: белков, жиров, углеводов - и правильном их соотношении, а также от потребления микронутриентов в адекватном количестве. Между тем структура питания современного человека на фоне малоподвижного образа жизни характеризуется повышенной калорийностью, несбалансированным потреблением необходимых для организма макро-и микронутриентов и недостаточным потреблением пищевых волокон (ПВ). Дефицит ПВ в питании человека повышает риск развития различных заболеваний, приводит к серьезным нарушениям здоровья: расстройствам со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, нарушениям углеводного и липидного обмена, избыточной массе тела [1].

оддержание процессов нормальной жизнедеятель-

жать калорийность рациона и избыточное потребление пищи. Растительная пища способствует более ранним сигналам насыщения и более длительному ощущению сытости, снижая при этом потребление пищи, предотвращая набор избыточной массы тела и выраженное ожирение, сопровождаемое различными клиническими осложнениями [1].

Основными источниками ПВ являются продукты растительного происхождения, а также продукты их переработки. Выделенные из натуральных источников, эти ценные компоненты используются в качестве функциональных ингредиентов для обогащения пищи, для создания новых функциональных продуктов, способных сни-

Сигналы о потребности в энергии регулируются в организме посредством гуморальных и нервных механизмов. Центром интеграции сигналов, регулирующих энергетический баланс в организме, является гипоталамус, в определенных областях которого формируются ощущения голода, насыщения и сытости. Неотъемлемой частью нейрогуморальной системы, участвующей в регуляции потребления и расхода энергии, являются гормональные пептиды ЖКТ и жировой ткани. Полагают, что гормональные пептиды ЖКТ, связанные с инициацией приема пищи, могут рассматриваться в качестве биомаркеров голода, тогда как пептиды, связанные с завершением потребления пищи, - в качестве биомаркеров насыщения и сытости. Участвуя в контроле над аппетитом и массой тела, гормональные пептиды

как медиаторы пищевого поведения представляют собой привлекательные мишени для различных воздействий, вызывающих стимуляцию или угнетение приема пищи [2].

В литературе широко обсуждается влияние ПВ на процессы переваривания и усвоения различных нутриентов в ЖКТ, однако влияние ПВ на секрецию гастроинтести-нальных пептидов, вовлеченных в механизмы регуляции аппетита, расхода и потребления энергии, оценивается неоднозначно из-за разнообразия наблюдаемых эффектов.

Цель настоящего обзора - представить и обобщить информацию об эффектах, оказываемых ПВ на секрецию основных гастроинтестинальных пептидов, вовлеченных в контроль над аппетитом и в формирование чувства голода, насыщения и сытости.

Гормональные пептиды как биомаркеры голода, насыщения и сытости

Полагают, что насыщение и сытость - не взаимозаменяемые понятия. Ощущение наполнения желудка, которое возникает непосредственно во время еды и приводит к удовлетворению количеством принятой пищи и исчезновению голода, определяют как насыщение. Физическое ощущение наполненности и чувство удовлетворения, которое сохраняется между приемами пищи и определяет интервалы между ними до возвращения сигналов голода, относят к чувству сытости. Данные состояния характеризуются когнитивными, сенсорными, пре- и постабсорбтивными фазами. В этой связи ощущение, связанное с потребностью в пище, мотивирующее ее поиск и выбор, определяют как аппетит. Между тем аппетит представляет собой сложный психофизиологический механизм, регулирующий поступление пищевых веществ в организм [2, 3].

Чувство сытости или голода возникает благодаря разнообразным метаболическим и нервным сигналам, генерируемым ЖКТ и жировой тканью, при их интеграции в мозге. В зависимости от направления сигнальной трансдукции реализуются центральные механизмы регуляции пищевого поведения с вовлечением различных нейротрансмиттеров и нейропептидов головного мозга и периферические (гомеостатические, гуморальные) механизмы с вовлечением различных биологически активных веществ, в том числе гормонов ЖКТ и жировой ткани, при участии периферической нервной системы. На состояние аппетита влияет комплекс центральных и периферических стимулов, которые, в свою очередь, взаимодействуют с факторами внешней среды [2, 4].

В регуляции аппетита принимают участие такие гормональные пептиды, как грелин, холецистокинин (ССК), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), соматостатин, ок-синтомодулин, пептид тирозин-тирозин (PYY), энтеро-статин и множество других, а также пептиды, синтез которых происходит преимущественно вне ЖКТ: нейро-

пептид Y (NPY), лептин, глюкозозависимый инсулино-тропный полипептид (GIP), панкреатический полипептид (PP), инсулин и др. [2, 3, 5].

По своему действию гормональные пептиды являются или орексигенными, повышающими аппетит, или анорексигенными - угнетающими аппетит. Сенсорные сигналы, вовлеченные в энергетический гомеостаз, являются либо долгосрочными (отражают уровень запасов энергии, участвуют в регуляции массы тела) или краткосрочными, сопровождающими эпизоды приема пищи и процесс переваривания, отвечающими за чувство голода и сытости [2-6].

Биологическое действие гормональных пептидов желудочно-кишечного тракта

Грелин стимулирует чувство голода и аппетит. Про-гормон грелина продуцируется у человека преимущественно клетками P/D1 слизистой фундального отдела желудка. Грелин подвергается посттрансляционной модификации - ферментативному ацилированию по 3-му остатку Ser-3 жирными кислотами средней длины, в основном октановой кислотой, с участием грелин-О-ацилтрансферазы. Пептид секретируется через базальные мембраны клеток слизистой оболочки в общий кровоток (до 2/3-3/4 желудочного происхождения) и циркулирует в виде двух форм - активной и неактивной.

Функционально активный пептид, проникая через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), присоединяется к секреторному рецептору гормона роста 1a (GHSR-1a), сопряженному с G-белком, обильно экспрессируемому в определенных областях гипоталамуса, и вовлекается в регуляцию аппетита и энергетического баланса. Де-ацилированный пептид представляет собой неактивную форму гормона, однако в последнее время появляются предположения, что данная форма также может оказывать эндокринные воздействия [7, 8].

Полагают, что орексигенное действие грелина осуществляется через стимуляцию секреции нейропепти-дов NPY и агути-родственного белка (AgRP), экспрес-сируемых орексигенными нейронами в аркуатном ядре гипоталамуса, подавляя при этом активность анорек-сигенных нейронов, экспрессирующих нейропептиды проопиомеланокортин (POMC) и кокаин-амфетамин-ре-гулируемый транскрипт (CART) [7, 9].

Грелин осуществляет плейотропное действие и через «грелиновые» рецепторы, экспрессируемые нейронами дугообразного ядра гипоталамуса, вагусного нерва и различных органов, оказывает в организме разные физиолого-биохимические эффекты: влияет на моторику ЖКТ и стимулирует продукцию желудочных секретов, влияет на метаболизм липидов и углеводов (глюкоза и инсулин - важные модуляторы уровня гормона).

Концентрация гормона в плазме крови у здоровых индивидуумов повышается натощак, стимулируя потребление пищи, и снижается после ее употребления. Внутривенное однократное введение грелина здоровым

добровольцам и экспериментальным животным стимулирует потребление пищи и аппетит, способствуя поддержанию массы тела, а хроническое введение гормона приводит к ожирению [7, 9].

Гормон принимает участие как в краткосрочной регуляции аппетита, так и в долговременной регуляции энергетического гомеостаза и массы тела. Дисбаланс между уровнем грелина и лептина приводит к ожирению, при этом уровень грелина в крови коррелирует с фазами суточного ритма лептина [9-11].

Лептин секретируется в основном адипоцитами белой жировой ткани, контролируя ее массу посредством воздействия на липидный обмен. Через этот циркулирующий в кровотоке адипокин происходит передача в мозг информации о запасе энергии от жировой ткани и регулируется потребность в приеме пищи и расход энергии. В норме уровень лептина повышается после приема пищи, что сопровождается снижением аппетита. Во время голодания уровень лептина в плазме крови падает, стимулируя аппетит, при этом угнетается потребление энергии до момента, пока не произойдет восстановление жировой массы. Если масса жира в теле увеличивается, то возрастает и уровень лептина, угнетая аппетит до тех пор, пока не произойдет снижение массы тела. Большинство людей с избыточной массой тела и ожирением или имеют высокий уровень сывороточного гормона, или резистентны к лептину. Легко проникая через ГЭБ и активируя рецепторы LepR в аркуатном ядре, лептин ингибирует экспрессию генов, вовлеченных в синтез отдельных орексигенных пептидов (ЫР^ AgRP) и активирует нейроны POMC/CART, стимулируя экспрессию генов, продуцирующих пептиды с анорекси-генным действием [12, 13].

Гормон обладает циркадным ритмом секреции: наибольшая концентрация лептина обнаруживается в ночное время. Диета с высоким содержанием жира уменьшает воздействие лептина на гипоталамус [12]. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина в сыворотке и индексом массы тела. Полагают, что лептин, как регулятор энергетического обмена, действует на прием пищи как в краткосрочном, так и в долгосрочном режиме, взаимодействуя с другими эндокринными сигналами [14].

Гормоны кишечника также вовлечены в регуляцию аппетита. Данные пептиды секретируются эндокринными L-клетками, которые диффузно локализованы между энтероцитами вдоль кишечника, с нарастанием плотности их распределения в направлении от тонкой кишки к толстой. Эндокринные L-клетки (клетки открытого типа) обладают на поверхности апикальных мембран специфическими рецепторами и транспортерами, которые реагируют при контакте с кишечным химусом на различные сигналы (пищевые, физико-химические, механические и др.). В ответ на пищевые стимулы сенсорная информация через базальные мембраны L-клеток посредством афферентных волокон блуждающего нерва передается в гипоталамус. Обратные сигналы из центральной нервной системы (ЦНС) по

эфферентным волокнам блуждающего нерва (основного связующего звена между ЖКТ и ЦНС) достигают L-клеток, стимулируя секрецию кишечных гормонов, подавляющих потребление пищи [15, 16]. Кишечные гормоны проявляют свое действие и через автономную сеть нейронов кишечника и клетки нейропода. Взаимосвязь между кишечником и мозгом осуществляется также благодаря гуморальной регуляции за счет освобожденных в циркуляцию из L-клеток пептидных гормонов, которые достигают с кровотоком определенных областей мозга и активируют специфические рецепторы, экспрессируе-мые в гипоталамусе [17-19].

Среди кишечных пептидов ССК, секретируемый большей частью 1-клетками двенадцатиперстной кишки, был первым гормоном, признанным в качестве модулятора пищевого поведения. Уровень высвобождаемого пептида достигает пика в пределах «15 мин после приема пищи, при этом полупериод жизни гормона в кровотоке кратковременный и составляет несколько минут. Гормон функционирует в виде различных биологически активных форм (ССК-5, ССК-8, ССК-22, ССК-33, ССК-58), при секреции которых не только снижается объем потребляемой пищи, но и пролонгируются временные интервалы между очередными ее приемами [20]. Пептиды ССК-8 и ССК-58, введенные интраперитонеально лабораторным крысам в больших дозах (3,6 нмоль на 1 кг массы тела), снижали количество потребляемого животными корма, вызывая быстрое чувство насыщения, а введение ССК-58, кроме того, приводило к увеличению временных интервалов между приемами пищи. Ано-рексигенное действие ССК опосредовано рецепторами СС^1 и СС^2 на афферентах вагусного нерва, через которые идет передача сигналов насыщения и сытости в ЦНС [20, 21].

У человека внутривенная инфузия гормона ССК-8 вызывала замедление скорости эвакуации содержимого желудка и стимулировала секрецию желчи и панкреатических ферментов. Секреция ССК стимулируется жирами (длинноцепочечными свободными жирными кислотами) и белками (аминокислотами) [20-22].

Другой пептид кишечного происхождения PYY, секре-тируемый L-клетками преимущественно толстой кишки, был обнаружен в крови в виде двух основных форм PYY(1-36) и PYY(3-36), из которых доминирующая форма PYY(3-36) образуется в результате посттрансляционной модификации - путем отщепления концевых остатков тирозин-пролина от пептида при действии дипептидил-пептидазы IV [23].

Гормон PYY(3-36) освобождается из L-клеток пропорционально калорийности пищи и сохраняется в течение нескольких часов в достаточно высокой концентрации. Секреция гормона стимулируется как жирными кислотами, так и белками пищи. При повышении секреции PYY, как и других кишечных пептидов, в гипоталамус посылается сигнал сытости, тогда как снижение уровня гормона сигнализирует о необходимости в приеме пищи [24].

Установлено, что PYY(3-36) связывается с наивысшей аффинностью с рецептором Y2R дугообразного

ядра гипоталамуса, подавляя синтез NPY и ингибируя аппетит и потребление пищи. PYY(3-36) обладает наивысшим сродством к гипоталамическому рецептору Y2R. Анорексигенное действие PYY(3-36) отсутствует у мышей, нокаутных по Y2R, а также блокируется антагонистами данного рецептора, и такие животные страдают гиперфагией. Гормон связывается и с другими Y-рецепторами ^1, Y4-Y6), но с меньшей аффинностью, в отличие от PYY(1-36), способного связываться со всеми Y-рецепторам и. Полагают, что анорексигенный эффект PYY(3-36) индуцируется также через рецепторы на афферентах вагусного нерва [24, 25].

Гормон способствует снижению желудочной и панкреатической секреции, секреции желчного пузыря, замедлению скорости эвакуации содержимого желудка и увеличению времени транзита кишечного химуса за счет участия в механизме «подвздошного тормоза». У человека инфузия PYY(3-36) в постпрандиальных концентрациях приводила к снижению количества потребляемой пищи на 33% в течение суток [23, 25].

Гормональные пептиды GLP-1 и оксинтомодулин -продукты гена препроглюкагона - секретируются L-клетками кишечника, а-клетками поджелудочной железы и нейронами, локализованными в стволе головного мозга и в ядрах гипоталамуса. Наибольшее количество GLP-1 синтезируется в подвздошной и толстой кишке, что предполагает участие гормона наряду с PYY, ССК и грелином в «подвздошном тормозе», активация которого приводит к замедлению опорожнения желудка и продвижения химуса в проксимальном отделе кишечника, обеспечивая его более длительное нахождение в люминальном пространстве, что стимулирует секрецию кишечных гормонов.

Данные пептиды подвергаются посттрансляционным преобразованиям в зависимости от места синтеза их предшественника (под действием конвертаз 1 и 2). Полупериод жизни GLP-1 при циркуляции составляет «2 мин, после чего пептид подвергается ферментативной деградации под действием дипептидилпеп-тидазы IV. Выявлены 2 биологически активные формы гормона: GLP-1(7-37)-амид и GLP-1(7-36)-амид. Из-за их быстрой энзиматической деградации не представляется возможным использовать гормон в фармацевтических целях, в частности при инъекциях. В этой связи актуальна задача создания аналогов гормона, обладающих более длительным полупериодом жизни, или мимети-ков, устойчивых к действию дипептидилпептидазы IV, или ингибиторов этого фермента (глиптинов) [26].

Влияние GLP-1 на потребление пищи происходит через взаимодействие с рецепторами GLP-1R, обнаруженными как на периферии, так и в ядрах гипоталамуса, а также паракринным путем. Уровень GLP-1 в плазме крови у человека в течение примерно 2 ч после приема пищи повышается в 2-3 раза по сравнению с уровнем натощак. Среди триггеров секреции GLP-1 выявлены углеводы - наиболее сильные стимуляторы секреции, аминокислоты и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [27, 28].

Пептид GLP-1, как инсулинотропный инкретин, вовлечен в процессы поддержания гомеостаза глюкозы: участвует в стимуляции синтеза и секреции инсулина по глюкозозависимому механизму, пролиферации р-клеток поджелудочной железы, контроле синтеза гликогена в мышечных клетках, в ингибировании секреции глюка-гона и соматостатина [26, 29].

Полагают, что сниженная секреция GLP-1 может привести к развитию ожирения, а чрезмерно усиленная секреция гормона может быть ответственна за пост-прандиальную гипогликемию. У тучных людей, которым перед очередным употреблением пищи подкожно вводили рекомбинантный препарат rGLP-1 (76 нмоль, или в дозе 8 нмоль на 1 кг массы тела, 4 раза в сутки за 30 мин до еды, 5 сут), обнаружили сокращение количества употребляемой пищи на 15% при каждом ее приеме [27]. Гормон способствует повышению растяжения стенок желудка и замедлению скорости эвакуации содержимого, снижению секреции желудочного сока, что приводит к ограничению чрезмерного потребления пищи [14, 28]. Внутривенная комбинированная инфузия синтетических гормонов GLP-1(7-36) и PYY(3-36) лицам с нормальной массой тела приводила к снижению количества потребляемой пищи [26, 27, 30].

Таким образом, гормональные пептиды влияют на формирование пищевой мотивации через механизм взаимосвязи ЖКТ, жировой ткани и областей мозга (ось «кишечник-мозг») посредством гуморальных, ней-роэндокринных и паракринных сигналов [3, 4]. Данные гормоны и их рецепторы представляют собой мишени не только для фармакологического, но и для пищевого воздействия. В этой связи такие важные компоненты пищи, как ПВ, обладающие широким спектром физиологических эффектов, представляют интерес в качестве возможных пищевых стимулов, способных влиять на секрецию гормональных пептидов.

Механизмы действия пищевых волокон в желудочно-кишечном тракте

Согласно Пищевому кодексу ФАО/ВОЗ, к ПВ относят углеводные полимеры, состоящие из 10 и более мономерных единиц, которые не гидролизуются пищеварительными ферментами в тонкой кишке человека, но полностью или частично ферментируются симбионтной микрофлорой толстой кишки [31]. Ряд олигосахаридов, фруктоолигосахаридов и резистентный крахмал также не гидролизуются в тонкой кишке человека и физиологически имеют много общего с ПВ.

Часть ПВ в растительных продуктах является некрахмальными неутилизируемыми полисахаридами (НПС) и представляет собой структурные элементы стенок растительных клеток и компоненты, поддерживающие строение, прочность и функции тканей растений. Организм человека не обладает набором эндогенных ферментов, способных гидролизовать р-гликозидные связи

в молекулах НПС. Кроме того, из-за крупных размеров молекул эти биополимеры не абсорбируются в верхних отделах ЖКТ.

В зависимости от растительного источника и химической структуры макромолекул НПС обладают разнообразными биологическими и физико-химическими свойствами, в первую очередь растворимостью, водо-удерживающей способностью, набухаемостью, вязкостью, гелеобразованием и способностью к ферментации в толстой кишке под действием симбионтной микрофлоры.

Растворимые в воде ПВ содержатся в основном в овощах, фруктах, ягодах, зелени, бобовых и др. К этим ПВ относятся пектиновые вещества, камеди, слизи, инулин, альгиновая кислота, каррагинан, р-глюканы, псиллиум, растворимые фракции гемицеллюлозы и другие НПС, своеобразными свойствами которых являются способность к гидратации и ферментируемость, а некоторые из них могут образовывать вязкие растворы или гели. Нерастворимые в воде ПВ представлены целлюлозой, резистентным крахмалом, гемицеллюлозами и лигнином. Данные ПВ впитывают воду за счет заполнения пустых пространств волокнистой структуры, набухают, но не образовывают вязкие гелеобразные растворы. Источниками этой категории ПВ являются преимущественно зерновые.

Среди ПВ различают полностью ферментируемые кишечной микрофлорой НПС, частично ферментируемые и не ферментируемые - природный полимер лигнин [32].

Многочисленными исследованиями показано, что ПВ оказывают существенное влияние на важнейшие стадии пищеварения и усвоения пищи. Судя по приведенным в литературе данным, не все НПС из гетерогенной группы ПВ способствуют снижению потребления энергии, снижению аппетита и избыточной массы тела. Функциональность ПВ определяется их химической структурой, физико-химическими свойствами, а также вовлечением их в определенные физиологические и биохимические процессы. На физиологическую активность ПВ могут повлиять способы обработки растительного сырья, способы выделения и очистки волокон, а также использование ПВ в виде изолированных волокон или в виде функционального ингредиента. Имеют значение соотношение растворимых/нерастворимых ПВ в пище, количество и продолжительность потребления ПВ, а также индивидуальные характеристики и метаболические особенности макроорганизма.

Вязкость растворимых ПВ, образующих гидроколлоидные растворы и гели в ЖКТ, - одна из основных причин, замедляющих процесс пищеварения. Набухая в пищеварительном тракте и образуя гелевый матрикс, вязкие ПВ способствуют увеличению объема пищи и механическому растяжению стенок желудка и кишечника. Механо- и хеморецепторы этих отделов ЖКТ активируют вагусные афферентные нейроны, посредством которых передается сигнал в ЦНС о более раннем возникновении ощущения насыщения, способствуя при этом снижению аппетита и формированию более длительного чувства сытости после еды [33].

Вязкие растворимые ПВ модулируют скорость транзита кишечного химуса, замедляют транспорт, диффузию и абсорбцию нутриентов, что влияет на частоту приема пищи, обеспечивая позитивный эффект на сытость [32]. Под действием вязких ПВ пролонгируется кишечная фаза переваривания, изменяются пре- и пост-абсорбтивные сигналы. Ограничивается доступ нутриентов к стенкам кишечника, ферментов - к субстратам, ингибируются пищеварительные ферменты, замедляется транспорт и абсорбция глюкозы, снижаются глике-мический и инсулинотропный отклики, активируется механизм «подвздошного тормоза», индуцируются гормональные эффекты [32, 33]. Водонерастворимые ПВ увеличивают объем пищи и, не оказывая существенного влияния на скорость всасывания пищевых веществ, механически стимулируют секрецию слизи, влияют на перистальтику кишечника, увеличивают объем стула [1, 3].

ПВ изменяют текстуру пищи, обусловливая более длительное пережевывание, вызывающее повышенную продукцию слюны и желудочного сока. Более длительное нахождение пищи за счет удержания воды в желудке (индуцируются сигналы насыщения) и в кишечнике способствует более раннему формированию чувства сытости. Благодаря измененным текстурным свойствам в желудке задерживаются пищевые частицы большего размера по сравнению с частицами рафинированной пищи, в результате чего формируется иллюзорное ощущение гораздо большего употребленного количества еды и сенсорное чувство насыщения. Так, твердые фруктовые или овощные плоды, употребленные перед основным приемом пищи, вызывают более раннее насыщение и сытость и снижают аппетит по сравнению с потреблением соков и пюре из этих же плодов [34, 35].

Существенное влияние на регуляцию аппетита и поддержание массы тела оказывает кишечная микробиота. Толстая кишка человека и животных обладает высокой плотностью колонизации различными симбионт-ными микроорганизмами с преобладанием анаэробных сахаролитиков (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Bifidobacterium и др.), способных деградировать многие НПС. Разнообразие видов бактерий в кишечнике и их соотношение в составе микробиома зависят от характера питания, от генетических особенностей индивидуума, от факторов внешней среды. Полагают, что ПВ селективно стимулируют рост и активность одних видов бактерий, ограничивая рост других. В толстой кишке человека доминируют филумы Firmicutes и Bacteroidetes (до 90% от общего количества всех представителей микрофлоры) [36].

Обсуждается возможная корреляция между ожирением и соотношением Firmicutes и Bacteroidetes в толстой кишке [37]. В опытах на мышах было показано, что у тучных животных выявлена высокая численность популяции Firmicutes с одновременной меньшей численностью Bacteroides. «Подселение» мышам-гнотобион-там кишечной микрофлоры от особей с ожирением способствовало накоплению жировой массы и повышению массы тела у гнотобионтов при равном количестве

съедаемого животными стандартного корма. Полагают, что у гнотобиотических мышей при употреблении пищи блокируется сигнал обратной связи через ось «кишечник-мозг», приводя к гиперфагии и чрезмерному аппетиту [38]. Состав микрофлоры у тучных людей также отличается от микрофлоры лиц с нормальной массой тела: численность микроорганизмов Вас1его1с1е1ез у лиц с избыточной массой снижена на фоне повышенного количества Firmicutes, лучше извлекающих энергию из потребляемой пищи. У здоровых лиц с нормальной массой тела, наоборот, наблюдается сдвиг соотношения филумов в сторону преобладания Bacteroidetes [39]. Разнообразное питание с включением продуктов растительного происхождения изменяет качественный и количественный баланс микробиоты в сторону оздоровления, что может быть ключевым моментом в контроле над аппетитом и массой тела посредством ПВ.

В механизмах регуляции потребления пищи огромную роль играют конечные продукты ферментации ПВ -КЦЖК и их соли. У здоровых индивидуумов при физиологических условиях КЦЖК обнаруживаются в достаточно высоких концентрациях в проксимальной части толстой кишки, со снижением в дистальной части. Интралюминальная концентрация КЦЖК у человека составляет в среднем около 100 ммоль/л и включает ацетат «60%, пропионат «20-25% и бутират «15-20%, однако их соотношение варьирует в зависимости от питания, состава микробиома, места ферментации и генотипа индивидуума. Являясь энергетическим ресурсом, КЦЖК обладают широким диапазоном полезных системных и локальных эффектов в организме, в том числе в ЖКТ: влияют на трофику слизистой оболочки, подавляют размножение болезнетворных бактерий, улучшают защитный барьер кишечника, увеличивают толщину муцинового слоя кишечной слизистой, снижая скорость абсорбции нутриентов [36, 40].

КЦЖК влияют на L-клетки с помощью различных механизмов: ингибирования ядерной гистондеацетилазы, изменяя транскрипцию экспрессии генов, контролирующих синтез гормональных пептидов, активации сопряженных с G-белком рецепторов, экспрессируемых на эндокринных клетках ЖКТ, изменения метаболизма ассоциированных транспортеров. Активируя на L-клетках кишечника рецепторы GPR41/FFAR3 и GPR43/FFAR2, КЦЖК стимулируют синтез и секрецию GLP-1 и PYY, усиливающих инкретиновый эффект (снижение глюкозы крови, повышение уровня инсулина), подавляя чувство голода. КЦЖК активируют также локализованные вдоль кишечного тракта рецепторы, реагирующие на свободные жирные кислоты (ненасыщенные средне-и длинноцепочечные), в результате чего в гипоталамус также поступает сигнал о синтезе и высвобождении GLP-1 и PYY [28, 41, 42]. Кроме того, гистологическими и электрофизиологическими методами показано, что в дистальной части слизистой тонкой и толстой кишки и адипоцитах у человека и экспериментальных животных под влиянием КЦЖК активируются рецепторы, экспрессируемые на афферентных волокнах

вагусного нерва. В опытах in vitro на культуре клеток слизистой оболочки и в опытах in vivo показано, что у нокаутных мышей с отсутствием этих рецепторов при проведении процедуры инфузии растворами КЦЖК высвобождение данных гормонов нарушено [43]. Проникая через кишечный эпителий в кровоток, КЦЖК как эндогенные сигнальные молекулы влияют на секрецию аппетит-регулирующих гормонов и отдельных нейро-трансмиттеров [43, 44].

Индивидуальные продукты ферментации ПВ оказывают влияние на секрецию гормональных пептидов. Показано, что под действием пропионата (с наивысшей аффинностью к FFAR2) через механизм связи между КЦЖК и перистальтикой кишечника у грызунов и человека повышается секреция анорексигенных пептидов GLP-1 и PYY. Повышение концентрации пропионата в толстой кишке предотвращает прибавку массы тела у людей с избыточным весом. Ацетат, способный проникать через ГЭБ, вызывает активацию нейронов гипоталамуса, что приводит к более быстрому насыщению, длительному ощущению сытости и угнетению аппетита [45]. Имеется и противоположное мнение: ацетат у грызунов способен активировать парасимпатическую нервную систему и промотировать повышенную секрецию грелина и глюкозостимулируемого инсулина, способствуя гипер-фагии. Бутират вызывает снижение аппетита, влияя на регуляцию экспрессии гена лептина в адипоцитах, повышая толерантность к глюкозе [45, 46].

Таким образом, ПВ влияют на моторику ЖКТ, изменяют реологические свойства желудочно-кишечного содержимого и абсорбцию нутриентов, состав кишечной микробиоты и соотношение продуктов ферментации и посредством КЦЖК участвуют в стимуляции гормональных рецепторов. Данные механизмы действия ПВ опосредованно вовлечены в индукцию сигналов, модулирующих секрецию аппетит-регулирующих гормонов.

Влияние пищевых волокон на секрецию гормонов желудочно-кишечного тракта

ПВ, отличающиеся по химической структуре и физико-химическим свойствам, по-разному влияют на секрецию пептидных гормонов, вовлеченных в механизмы регуляции аппетита. Позитивный эффект на секрецию ключевых пептидных гормонов зависит от оптимального количества и продолжительности потребления ПВ.

в-Глюканы злаков являются растворимыми, вязкими и высокоферментируемыми ПВ, найденными в составе клеточных стенок эндосперма зерновок ячменя, овса, ржи, пшеницы, кукурузы, риса, сорго, составляют от 3 до 4,5% от общей сухой биомассы зерна. Данные НПС позитивно влияют на липидемический и гликемический контроль.

Эффект р-глюканов анализируют при использовании их либо в виде изолированных НПС или функциональных ингредиентов, либо в составе натуральных продуктов. Действие р-глюканов зависит от источника и моле-

кулярной массы, обусловливающих вязкость, а также от употребленного количества ПВ. Полагают, что для достижения эффекта на постпрандиальную секрецию гормонов, а также на сытость и массу тела необходимо потребление р-глюканов в диапазоне 4-6 г, которое будет оказывать свое влияние как минимум в течение 4 ч после очередного приема пищи [47, 48].

Физиологический эффект р-глюкана ячменя (0,6 и 2% в диете, 12 нед) наблюдали на модели мышей с ожирением, индуцированным высокожировым рационом, содержавшим ячменную муку. У животных при потреблении корма с 2% р-глюкана регистрировали снижение скорости эвакуации содержимого желудка, замедление транспорта и абсорбции нутриентов за счет повышенной вязкости желудочно-кишечного содержимого. Было выявлено изменение состава микробиоты, повышение количества КЦЖК, особенно бутирата, которые про-мотировали через рецепторы GPR-41/FFAR3 и GPR-43/ FFAR2 повышенную секрецию GLP-1 и PYY У животных, содержавшихся на рационе с 2% р-глюкана, уровни обоих гормональных пептидов повысились на 60-70% по сравнению с контролем на фоне снижения лептина (на «20%). Кроме того, наблюдали снижение постпран-диального уровня глюкозы (как за счет вязкости химуса, так и снижения активности а-амилазы), улучшение чувствительности к инсулину, а также снижение приема пищи на 20-25% и массы тела. Авторы не исключают вовлечения кишечных гормонов (триггером могли выступать липиды) в механизм «подвздошного тормоза» -дополнительного фактора, вносящего вклад в формирование чувства насыщения и сытости [49].

К аналогичным выводам пришли авторы, исследовавшие влияние р-глюкана из хлопьев овса (0,7; 3,5 и 7% в течение 6 нед) на суточное потребление энергии и формирование чувства сытости у мышей с ожирением, индуцированным высокожировым рационом. Была установлена позитивная корреляция между уровнем PYY3-36 и дозами р-глюкана (средней и высокой): уровень гормона в плазме натощак (26,46±1,33 пМ/л) повышался при наивысшей дозе на 36% по сравнению с таковым у животных, потреблявших рацион с низкой дозой, и контролем (рацион без р-глюкана). При высокой дозе р-глюкана уровень PYY3-36 возрастал на 47% на фоне снижения приема пищи на 13% в течение суток, при этом у тучных мышей по сравнению с контрольными было зафиксировано снижение экспрессии в аркуатном ядре гипоталамуса мРНК NPY на 35%. Усиление чувства сытости, как считают, опосредовано через активацию р-глюканом кишечно-гипоталамического анорексиген-ного пути - оси «PYY3-36-NPY» [50].

Эффект р-глюкана был проверен на здоровых добровольцах, употреблявших хлеб, обогащенный ячменным р-глюканом (3% ПВ, 16 нед). При потреблении продукта у обследуемых фиксировали более быстрое снижение чувства голода и ощущение более раннего наступления сытости, обусловленных тоническими сигналами, индуцированными растяжением стенок желудка. Данные субъективные ощущения были подтверждены регистра-

цией показателей, указывающих на снижение секреции грелина (снижение площади под кривой «концентрация-время» АиС 0-120 мин на 23%), к которому могло привести замедление скорости освобождения желудка, обусловленное ПВ [51]. Кроме того, в другой работе наблюдали повышение концентрации PYY (повышение площади АиС 0-120 мин на 16%), при этом на 19% снижалось потребление энергии во время обеда по сравнению с показателями у добровольцев при потреблении хлеба без добавки ПВ. Авторы заключили, что эффект сытости был опосредован гормонами и способствовал краткосрочному контролю над аппетитом [52]. При употреблении р-глюкана овса здоровыми женщинами (от 2,16 до 5,45 г на порцию еды) наблюдали постепенное в течение 2 ч повышение в плазме крови уровня ССК наряду с возникающим субъективным чувством сытости уже при употреблении 2,2 г ПВ. В зависимости от количества потребленного ПВ фиксировали повышение постпран-диальной секреции PYY с наивысшим пиком в первые 2 ч и снижение секреции инсулина. При потреблении здоровыми лицами с избыточной массой тела 3 видов зерновых, содержащих в разных количествах р-глюкан (2,2 и 5,5 г на прием пищи, п=40), был отмечен более высокий уровень PYY в плазме через 4 ч после приема пищи с большим количеством ПВ [52, 53].

Было проанализировано действие напитков, обогащенных разными ПВ (3 г р-глюкана из ячменя или 2,5 г ПВ из фруктов на порцию 250 мл), через 3 ч после их потребления участниками эксперимента. Оказалось, что оба напитка усиливали чувство сытости, но только употребление напитка с р-глюканом приводило к снижению суточного потребления энергии на 18-40%. Кроме того, напитки с ПВ вызывали снижение концентрации в крови грелина: с р-глюканом - на 8,1%, с фруктовыми ПВ - на 8,9%. Однако угнетение секреции грелина при употреблении напитков с фруктовыми ПВ было недостаточным для снижения потребления энергии. Обогащенные ПВ напитки вызывали изменение откликов и других гормонов, в частности при употреблении напитка с р-глюканом у обследуемых наблюдали повышение содержания гормона РР на 34,6% и улучшение постпрандиального метаболизма глюкозы. Позитивный эффект вязкого р-глюкана на сытость авторы связали с подъемом уровня гормонов, снижающих аппетит [53].

Инулин является важнейшим запасным углеводом, накапливается в корнях и луковицах многих растений (цикорий, топинамбур, артишок, девясил, лук, чеснок и др.). В результате частичного ферментативного гидролиза инулина получаются фруктаны с короткой цепью (<10 единиц) - фруктоолигосахариды (олигофруктоза, ФОС). Фруктаны инулинового типа в зависимости от степени полимеризации являются либо растворимыми, либо нерастворимыми ПВ.

Инулины не обладают адсорбирующими и гелеоб-разующими свойствами, но хорошо ферментируются микробиотой толстой кишки до КЦЖК, газов и молочной кислоты. Потребление инулина модулирует состав микробиома в толстой кишке, снижая отдельные виды

Firmicutes и стимулируя рост Bacteroides spp., особенно популяции Bifidobacterium spp., играющей ключевую роль в ферментации инулина. Продукты ферментации инулина способствуют благоприятным изменениям кишечной слизистой, индуцируя формирование более высоких микроворсинок и более глубоких крипт, а также более плотный муциновый слой в толстой кишке. Фрук-таны инулинового типа, включенные в рационы, влияют на промоторы дифференцировки клеток кишечного эпителия нейрогенин 3 и нейро D, что приводит к увеличению количества L-клеток [54].

Включение инулина (7,5%, 2 и 14 нед) в высокожировой рацион мышам дикого типа и их сородичам с нокаутом рецепторов FFAR2 в 1,5 раза повышало концентрацию PYY (84,9±19,3 пмоль/л) в крови мышей дикого типа по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных (54,7±17,0 пмоль/л), получавших стандартный рацион без инулина. Подъем концентрации PYY у нока-утных животных оказался незначительным. На культуре кишечной ткани у мышей дикого типа, содержавшихся на рационе с инулином, было выявлено увеличение популяции Bifidobacterium spp. и увеличение в эпителии толстой кишки количества и плотности распределения новых эндокринных клеток. Повышение количества се-кретирующих PYY L-клеток на 87% повлекло за собой повышение секреции PYY на 127%, а повышение количества L-клеток, секретирующих GLP-1 на 73%, повысило концентрацию GLP-1 на 54% по сравнению с уровнем у животных на рационе без инулина. Полагают, что продукты ферментации инулина активируют рецепторы GPR43/FFAR2 на апикальных мембранах L-клеток. Повышенная секреция PYY, индуцированная продуктами ферментации инулина, подавляла через орексигенные нейроны аркуатного ядра гипоталамуса продукцию NPY и AgRP. Повышение уровня GLP-1 не зависело от данных рецепторов и происходило за счет увеличения количества GLP-1-секретирующих L-клеток. За счет инкретино-вого эффекта GLP-1 наблюдали улучшение гомеостаза глюкозы, что вызывало снижение потребления пищи, аппетит и массу тела на «20% у животных дикого типа. Влияние продуктов ферментации инулина на клеточную дифференцировку благоприятствовало большей реализации потенциала PYY [55].

У лабораторных крыс при внесении в стандартную диету ФОС (10 г ФОС на 90 г корма, 4 нед) была выявлена повышенная концентрация GLP-1(7-36) в плазме и повышенная в 2 раза секреция гормона в проксимальной части толстой кишки на фоне уменьшения количества потребляемой пищи, снижения аккумуляции массы жира и прибавки массы тела. Этот эффект был также отнесен к двойному увеличению количества эндокринных L-клеток в слизистой кишки под влиянием ФОС. Авторы предположили, что конечные продукты ферментации ФОС были вовлечены в модуляцию метаболизма клеток слизистой толстой кишки, а также оказывали позитивное влияние на экспрессию гена проглюкагона. Эти наблюдения были подтверждены исследованиями in vitro на культуре клеток кишечного эпителия, а также

при инфузии толстой кишки бутиратом, рассматриваемым в качестве ключевого регулятора дифференциации кишечных клеток [56, 57].

Включение ФОС (10% w/w, 7 нед) в рацион экспериментальным животным с нормальной массой тела и мышам с генетически обусловленным ожирением и ожирением, индуцированным высокожировым рационом, вызывало повышенную экспрессию гена про-глюкагона в проксимальной части толстой кишки, обусловившую повышенный уровень GLP-1 в портальной вене, что привело к улучшению гомеостаза глюкозы и чувствительности к лептину, снижению аккумуляции жира и прибавки массы тела. Примечательно, что у крыс, содержавшихся на высокожировом рационе, при употреблении ФОС было обнаружено снижение активности фермента дипептидилпептидазы IV (деградирующего GLP-1), что также способствовало более высокому уровню в крови экспериментальных животных данного короткоживущего гормона [54]. При употреблении фрук-танов разной степени полимеризации (10 г на 100 г корма, 3 нед) в экстрактах сегментов ткани кишечника и в сыворотке крови лабораторных крыс было обнаружено повышение уровня GLP-1(7-36)-амида на 45% и снижение уровня циркулирующего грелина на 25-30% по сравнению с контролем (стандартная диета) [58].

Аналогичным экспериментом на крысах, потреблявших ФОС (10% w/w, 4 нед) показано, что на фоне повышения в 1,91 раза концентрации КЦЖК в толстой кишке уровни гормональных пептидов также повышались: GLP-1 - в 3,2 и PYY - в 3,1 раза. В содержимом слепой кишки был обнаружен более высокий уровень сукцината и бутирата и относительно низкий - ацетата и пропионата по сравнению с контрольной группой. У крыс, получавших с кормом ФОС, была увеличена экспрессия гена Иаг2 в клетках дистальной части подвздошной кишки. Эти изменения за счет повышенной секреции анорексигенных пептидов привели к снижению количества потребляемой пищи на 17%, массы общего жира тела - на 35% и уменьшению прибавки массы тела на 37% по сравнению с контрольной группой животных [59]. При внесении в рацион крыс фруктанов (5%, 4 нед) из зерна ячменя и стеблей пшеницы в крови у экспериментальных животных наблюдали повышение уровня PYY и GLP-1 в 2 раза, при этом уровень лептина в плазме оставался близким к контролю, несмотря на то что масса жира снизилась на 20% по сравнению с контролем [60].

Существует мнение, что фруктаны в малых дозах (<10 г/сут) не влияют у человека на аппетит и сытость. Позитивный эффект может быть замечен только при потреблении ФОС в более высоких дозах (>16 г/сут) и при более продолжительном времени употребления (12-16 нед). Показано, что ежедневное употребление здоровыми лицами 16 г ФОС в течение 13 дней способствовало поддержанию повышенной постпрандиальной концентрации PYY в плазме, что благоприятствовало ощущению сытости и снижению потребления общей энергии на 10-11% [58, 61]. Длительное потребление

ФОС (21 г/сут, 12 нед) 49 лицами с избыточной массой тела или ожирением приводило к снижению потребления энергии на 29% и снижению массы тела на 1,03±0,43 кг (уже к 6-й неделе) на фоне улучшения регуляции уровня глюкозы. На финальный день обследования наблюдали супрессию секреции грелина и лептина (1АиС на «2023%) и повышение уровня в плазме PYY (1АиС на «13%), без изменения секреции GLP-1 [62].

Ежедневное потребление 30 г ФОС (8 нед) 22 лицами с избыточной массой тела и ожирением приводило к увеличению в плазме концентрации пропионата и бутирата, к подавлению аппетита и снижению потребления пищи на 12,9%, без изменения массы тела и жира у обследуемых. Со стороны гормонов регистрировали повышение концентрации PYY (на «25%) и незначительное повышение GLP-1 [63]. Аналогичные результаты были получены при ежедневном потреблении здоровыми лицами этой добавки (30 г, 2 нед или 35 г и более, 5 нед), вызвавшей снижение уровня глюкозы в крови, повышение секреции PYY и снижение уровня грелина [64]. Прием ФОС + пектин (15 г и 30 г/сут, 3 нед) приводил у здоровых и с избыточной массой лиц к снижению потребления энергии в зависимости от дозы на 6,6 и 10,4% по сравнению с контролем. Полагают, что комбинация этих ПВ вызывала сытость за счет растяжения стенок желудка и замедления освобождения его содержимого, действия КЦЖК на рецепторы L-клеток GPR43/FFAR2 и GPR41/FFAR3, что индуцировало повышенную продукцию аппетит-регулирующих пептидов [65].

Пектины - высокомолекулярные гетерополисаха-риды, присутствующие во всех наземных растениях и в ряде водорослей. Особенно много пектинов во фруктах, корнеплодах, ягодах. Физико-химические и функциональные свойства пектина определяются степенью полимеризации макромолекул и метилэтерификации карбоксильных групп остатков а-й-галактуроновой кислоты основной углеводной цепи - гомогалактуронана.

Пектин - высокоферментируемый субстрат для микрофлоры толстой кишки, оказывающий благотворное влияние на кишечную микробиоту и обладающий выраженными сорбционными свойствами. Данный НПС обладает локальным и системным действием, в том числе гипогликемическим и гиполипидемическим. Физиологический эффект пектина в ЖКТ связан с высокой вязкостью и способностью волокна к образованию гелеобразной субстанции, что оказывает влияние на скорость эвакуации содержимого желудка, время кишечного транзита и на абсорбцию нутриентов [66].

В экспериментах на крысах с ожирением было исследовано влияние яблочного пектина (ЯП), добавленного в высокожировые рационы с высоким и низким содержанием белка (белок гороха и казеин молока). При включении ЯП (10% корма, 4 нед) в рационы, содержащие белки, у животных фиксировали более раннее формирование чувства сытости, что приводило к снижению на 23% количества потребляемой пищи, а также к снижению на 12% массы тела и на 44% общей массы жира. В плазме крови у животных, содержав-

шихся на высокожировом рационе с включением ЯП, обнаружили повышенный уровень PYY (168%), общего GLP-1 (151%), а также сниженный уровень лептина плазмы на 62%. При потреблении корма с ЯП и белком гороха уровень лептина снижался на 38%, а при добавлении казеина эффект отсутствовал. На пек-тинсодержащем рационе одновременно повышались концентрации ацетата (123%) и пропионата (118%). Высокое содержание ЯП в составе рациона в сочетании с высоким содержанием белка оказалось более эффективным для повышения сытости у животных, а также для снижения в плазме крови концентрации липидов и инсулина по сравнению с высокобелковым рационом без добавления ЯП [67].

Включение ЯП (3,3, 6,7 и 10% w/w, 4 нед) в стандартный рацион крыс с 5% целлюлозы (контроль) вызывало у животных не только дозозависимые эндокринные изменения, связанные с повышением финального уровня в плазме GLP-1 и PYY в 2,6 и 3,0 раза по сравнению с контролем, но и морфологические изменения слизистой кишки (гипертрофию слизистой оболочки, увеличение высоты и глубины крипт) уже на 8-й день эксперимента с сохранением эффекта до 4 нед. При «пектиновом» рационе у животных регистрировали большее количество Bacteroides и более высокое (почти в 2 раза) содержание в толстой кишке КЦЖК, которые активировали L-клетки, стимулируя секрецию гормонов сытости. Одновременно регистрировали снижение потребления пищи на 19%, массы жира - на 42% и прибавки массы тела - на 45%, как полагают авторы, еще и за счет снижения скорости опорожнения желудка, обусловленной вязкостью ПВ [67, 68].

Гуаровая камедь (гуаровая смола, камедь гуарового дерева) экстрагируется из эндосперма семян бобовых (индийская фасоль, индийская акация, гороховое дерево, Cyamopsis tetragonolobus); 85% гуаровой камеди представляет собой водорастворимый НПС, при растворении которого образуется высоковязкий гель благодаря высокой молекулярной массе до 200-300 кДа. Раствор гуаровой камеди в воде имеет самую высокую вязкость среди природных полисахаридов, лучшую био-разлагаемость и широко используется в качестве пищевой добавки Е412.

У лабораторных крыс, содержавшихся на рационе с гуаровой камедью (5% w/w, 21 сут), в слепой кишке было обнаружено 3-кратное повышение содержания КЦЖК, а в крови - повышенное содержание GLP-1 и PYY в «2,7 раза по сравнению с показателями контрольных животных. Полагают, что повышенные концентрации GLP-1 и PYY обусловлены или стимулирующим действием КЦЖК на L-клетки, или индуцированным повышением их количества. Была выявлена позитивная корреляция между содержанием в слепой кишке КЦЖК и массой кишечной ткани. Гуаровая камедь в тонкой кишке формирует вязкую среду, замедляющую транзит нутриентов, усиливая сытость и снижая потребление пищи. Постпрандиальная повышенная секреция гормонов могла быть также следствием пролонгированного

транзита нутриентов в полости подвздошной кишки (вовлечение в «подвздошный тормоз») и нервных импульсов от эндокринных L-клеток [69].

Гуаровое волокно представляет собой растворимое невязкое волокно, полученное в результате контролируемого частичного ферментативного гидролиза гуаро-вой камеди. Химическая структура гуарового волокна и гуаровой камеди сходна, различие состоит лишь в меньшей длине основной цепи волокна со средней молекулярной массой «20 кДа. Гуаровое волокно по сравнению с другими ПВ ферментируется медленно, в течение более длительного времени, обеспечивая выраженный пребиотический эффект.

При включении гуарового волокна в состав диет (2,5 и 6 г на порцию еды, 2 нед) у лиц с нормальным индексом массы тела и с ожирением было обнаружено большое количество бутирата и пропионата в толстой кишке в результате длительно протекающей ферментации волокна. КЦЖК влияли на время транзита остатков пищи в толстой кишке и оказывали стимулирующее действие на L-клетки, вызывая повышенную секрецию ССК, что обеспечивало длительное ощущение сытости (более чем на 4 ч), приводило к снижению аппетита и снижению на 20% потребления калорий обследуемыми лицами [70].

Псиллиум - общее название, используемое для обозначения волокон, получаемых из растений рода Plantago. В высушенных и измельченных оболочках семян растений P. ovate и P. psyllium содержится наибольшее количество растворимых ПВ. Псиллиум является гелеобра-зующим волокном, в составе которого гелеобразующая фракция В составляет 85%; фракция остается в виде геля и в толстой кишке. Данное ПВ обладает высокой водо-удерживающей способностью на протяжении всего ЖКТ и низкой способностью к ферментации бактериальными штаммами толстой кишки человека.

Экспериментальным мышам в рацион с высоким содержанием жира был добавлен псиллиум (10% w/w, 12 нед), в результате чего в плазме крови животных был выявлен повышенный в 2 раза уровень GLP-1, сниженные на 70-75% уровень лептина сыворотки и на 25-30% содержание мРНК грелина по сравнению с контролем. Одновременно, начиная с 4 нед, регистрировали снижение уровня глюкозы натощак и повышающуюся чувствительность к инсулину на фоне снижения массы тела и массы жира у животных [71].

На молодых добровольцах (n=16) с нормальной массой тела было исследовано действие псиллиума, добавленного в изоэнергетические диеты, сбалансированные по основным макронутриентам. Псиллиум и белок сои были включены в диеты в разных количественных соотношениях: а) 7,6/2,8 г; б) 6,2/19,7 г; в) 23/2,6 г; г) 23/18,4 г. После потребления пищи, содержавшей низкое количество белка и различное количество ПВ, в плазме крови была выявлена повышенная концентрация GLP-1 на фоне постпрандиального снижения в течение 2 ч глюкозы и инсулина. Однако после потребления пищи с высоким содержанием белка и высоким

уровнем ПВ (23 г) в течение первых 20 мин у обследуемых лиц в крови обнаружили снижение уровня GLP-1 ниже исходного с постепенным возвратом в течение 2 ч к препрандиальному значению, тогда как уровень общего пула PYY, наоборот, в первые 40 мин повышался и сохранялся повышенным в течение длительного времени. Уровень грелина при потреблении аналогичной тестовой диеты также снижался в первые 40 мин с последующим возвратом к исходному. Наиболее эффективное действие псиллиума было выявлено в диапазоне доз от 7,4 до 23 г. Показатели субъективного аппетита не изменялись при наличии псиллиума в диетах, содержащих разные количества белка. Данные результаты указывают на неоднозначный эффект ПВ, который зависел от присутствия в составе рациона белка как компонента пищи, традиционно рассматриваемого в качестве эффективного стимулятора сытости [72].

Влияние псиллиума тестировали при обследовании 38 женщин (1 мес) с ожирением и избыточной массой тела, в пре- и постменопаузе. При добавлении в высокоуглеводную пищу различных ПВ (12 г) - псиллиума и целлюлозы (в соотношении 3:1) и этих же ПВ в обратном соотношении (1:3), обнаружили, что оба ПВ в составе рациона в совокупности вызывали более ощутимое чувство сытости по сравнению с контролем. Оказалось, что при добавлении псиллиума в пищу подавление голода происходило более эффективно, чем при внесении целлюлозы, добавление которой вызывало более сильное чувство растяжения желудка без изменения концентрации ССК в крови. При приеме псилли-ума концентрация циркулирующего ССК у обследуемых первоначально даже снижалась (1,92±0,27 пмоль/л против контроля 3,12±0,27 пмоль/л), что могло быть обусловлено высокой вязкостью химуса в тонкой кишке за счет растворимого ПВ. Кроме того, время транзита углеводов до подвздошной кишки продлевалось из-за образовавшегося геля, тормозящего высвобождение продуктов гидролиза жира, необходимых для стимуляции клеток, секретирующих гормон CCK в верхней трети тонкой кишки [73].

Резистентный крахмал (RS, неперевариваемый крахмал) представляет собой крахмал или продукты его гидролиза, устойчивые к воздействию амилолитических ферментов тонкой кишки человека. RS встречается в природных крахмалосодержащих источниках (клубни картофеля, бобовые, зерна кукурузы, пшеницы, риса и других растений) и может возникать в виде модифицированных форм при переработке натурального сырья. В настоящее время RS подразделяется на 4 типа - RS1, RS2, RS3 и RS4.

Резистентный крахмал используется в производстве пищевых продуктов в качестве пищевой добавки. В толстой кишке RS становится доступным субстратом для бактерий рода Bifidobacterium и ферментируется с образованием КЦЖК, в основном бутирата. Потребление RS «20 г/сут позитивно влияет на гликемический и инсулиновый индекс, липидный состав крови, чувство насыщения и снижение потребления энергии [74].

Влияние RS2 (30% кукурузного RS в стандартной диете, 10 нед) исследовали в эксперименте на крысах, нормальных мышах и мышах с нокаутом гена рецептора GLP-1. На процесс ферментации RS2 в толстой кишке у животных и человека требуется обычно 2-4 сут. При действии продуктов ферментации наблюдали повышение уровней GLP-1 и PYY примерно вдвое в течение суток, а также фиксировали повышение толерантности к глюкозе у мышей с экспериментальным диабетом и снижение массы жира в теле грызунов дикого типа, но при этом данные эффекты отсутствовали у мышей, нокаутных по рецептору GLP-1 [75]. Результаты экспериментов in vitro на культуре эпителиальных клеток слепой кишки подтвердили заключение авторов о том, что продукты ферментации RS2 стимулируют секрецию GLP-1 и PYY [75].

В экспериментах на мышах (40 самцов, 8 нед), содержавшихся на высокожировом рационе с легкоперевари-ваемым кукурузным крахмалом и кукурузным крахмалом, содержащим 60% RS, было показано, что рацион с высоким содержанием RS способствовал снижению уровня лептина у животных почти в 2,8 раза по сравнению с животными, потреблявшими легкопереваривае-мый крахмал. Примечательно, что RS оказывал влияние на морфологию и метаболизм адипоцитов. У животных, в составе рациона которых содержался легкоперевари-ваемый крахмал, адипоциты были крупнее и обладали более низкой чувствительностью к инсулину [76].

Ежедневное потребление (30 г, 6 нед) кукурузного RS2 с высоким содержанием амилозы (в составе маф-финов) взрослыми здоровыми лицами с избыточной массой тела (n=18) приводило к улучшению гомео-стаза глюкозы (снижению ее уровня в крови), почти к двукратному снижению концентрации лептина, при этом регистрировали повышение уровня PYY, которое авторы связали со стимуляцией секреции гормона повышенным содержанием КЦЖК в дистальной части кишечника [77]. У здоровых лиц (n=28), употреблявших в составе завтрака цельнозерновой ржаной хлеб с добавлением кукурузной муки, содержавшей 60% RS2, также было обнаружено повышение уровня PYY (через 120 мин после еды), обусловленное стимулирующим действием продуктов ферментации RS2 на L-клетки [78].

Альгинаты. Источником данных НПС являются бурые морские водоросли. Альгинаты, образуя гель в желудке, вызывают повышенное растяжение его стенок, торможение скорости кишечной абсорбции нутриен-тов, модулируя инсулиногликемический ответ, т.е. реализуют свое действие посредством физиологических механизмов, связанных с вязкостью, высокой водо-удерживающей способностью, длительным контактом с химусом. Несмотря на то что гель слабо ферментируется в толстой кишке, альгинаты оказывают позитивное влияние на сытость и подавляют чувство голода. Полагают, что альгинат (от 0,25 до 15 г) эффективен в контроле над аппетитом у здоровых людей, снижая калорийность пищи и субъективный аппетит, влияя на массу тела. Однако, в отличие от пектина

и р-глюканов, влияющих на секрецию гормонов сытости, эффект альгината (капсулы 405 мг, 3 раза/сут, 7 сут + по 6 капсул на 8-10-е сутки) на секрецию ССК, GLP-1 и PYY у лиц с ожирением и избыточной массой тела (п=48) не выявлен [79, 80].

Целлюлоза представляет собой структурный компонент стенок растительных клеток. Богатыми источниками ПВ являются зерновые и отруби, фрукты, овощи, орехи. Интерес к этому виду ПВ обусловлен его вкладом в регуляцию массы тела за счет более быстрого насыщения во время потребления пищи с грубыми волокнами и сытости после еды. Предположения о механизмах действия целлюлозы на гормоны сытости ограничены и противоречивы. Целлюлоза резистентна к биологической деградации, обладает низкой вязкостью, набухает, увеличивая объем пищи и растяжение желудка.

В экспериментах на крысах было обнаружено, что уровень PYY в крови портальной вены возрастал на 14% при внесении в корм целлюлозы (5%, 21 день), тогда как уровень GLP-1 снижался примерно на 25% по сравнению с контролем [69]. В некоторых работах, однако, показано, что внесение целлюлозы в корм крысам в количестве 10% (4 нед) не влияет на уровень данных гормонов при сравнении с аналогичными показателями контроля, содержавшего 5% этого ПВ [67]. Добавка экспериментальным мышам целлюлозы (10% w/w, 12 нед) в рацион с высоким содержанием жира не повлияла на секрецию GLP-1 и мРНК грелина, но уровень лептина в сыворотке крови оказался выше на 30% по сравнению с показателем мышей, содержавшихся на высокожировой диете [71].

Ежедневное потребление 30 г целлюлозы лицами с избыточной массой тела и ожирением приводило к снижению субъективного чувства голода и аппетита и к уменьшению на 16,4% потребления энергии. Влияние этого ПВ на секрецию гормональных пептидов оказалось небольшим: уровень PYY возрастал на «10%, а GLP-1 - на «15% [63].

Таким образом, ПВ модифицируют деятельность ЖКТ и посредством различных механизмов оказывают влияние на секрецию аппетит-регулирующих гормонов, способствующих ранним сигналам насыщения и пролонгированным сигналам сытости.

Заключение

ПВ в составе обычного рациона, обогащенных или функциональных пищевых продуктов либо в виде биологически активных добавок к пище влияют на процессы пищеварения и усвоения пищи посредством различных физиологических механизмов, в основе которых лежат биологические и физико-химические свойства ПВ: ги-дрофильность, вязкость, способность к гелеобразова-нию, ферментируемость под действием микрофлоры толстого кишечника. ПВ посредством изменения моторики ЖКТ, замедления абсорбции нутриентов в тонкой

Блуждающий нерв Эфферентные с волокна

Жировая ткань Лептин

Автономная сеть нейронов

Паракринный

Гипоталамус NPY AgRP/POMC CART

Блуждающий нерв Афферентные волокна

Двенадцатиперстная кишка

Энтероэндокринные >/5* клетки CCK PYY GLP-1

Подвздошная

кишка Подвздошный тормоз

CCK PYY GLP-1 Энтероэндокринные

толстой кишки

GPR40, GPR120, GPR41, GPR43

х/

Нутриенты*-ПВ*-КЦЖК Микробиота

Апикальная мембрана Энтероциты Базальная мембрана

Схема нейрогуморальной регуляции секреции гастроинтести-нальных гормонов в системе взаимодействия «кишечник-мозг» с вовлечением микробиоты и пищевых волокон

The influence of dietary fiber on the neurohumoral regulation of the secretion of gastrointestinal peptide hormones

AgRP - агути-родственный белок; CART - транскрипт, регулируемый кокаин-амфетамином; CCK - холецистокинин; GPR41, GPR43 - рецепторы короткоцепочечных жирных кислот; GPR40, GPR120 - рецепторы средне- и длинноцепочечных свободных жирных кислот; GLP-1 - глюкагоноподобный пептид-1; NPY -нейропептид Y; POMC - проопиомеланокортин; PYY - пептид YY; КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты: ацетат, бутират, пропионат; ПВ - пищевые волокна.

кишке, изменения состава микробиоты, соотношения продуктов ферментации ПВ в толстой кишке оказывают влияние на секрецию гормональных пептидов ЖКТ и жировой ткани, подавляя или стимулируя их биосинтез и секрецию.

Гастроинтестинальные гормоны, вовлеченные в го-меостатическую регуляцию потребления и расхода энергии, играют существенную роль в формировании

чувства голода, насыщения и сытости, способствуя регуляции аппетита и поддержанию нормальной массы тела. Контроль над потреблением энергии осуществляется через коммуникативный механизм связи между ЖКТ и ЦНС посредством гуморальных сигналов благодаря циркулирующим в кровотоке гормонам и посредством нейроэндокринных сигналов - стимуляции специфических нейронных рецепторов в гипоталамусе, на терми-налях блуждающего нерва, эндокринных L-клетках слизистой оболочки тонкой и толстой кишки и рецепторов периферических органов (см. рисунок).

Кишечные пептиды ССК, GLP-1, PYY как физиологические регуляторы потребления пищи являются основными компонентами оси «кишечник-мозг» и играют роль сигналов сытости, ограничивая избыточное потребление пищи. Изменения моторики ЖКТ, усиление активации «подвздошного тормоза», вызванные ПВ, пролонгируют контакт нутриентов с L-клетками, оказывая стимулирующее действие на освобождение кишечных гормонов. Продукты ферментации ПВ кишечной микробиотой - КЦЖК - активируют гормональные рецепторы на эндокринных клетках, стимулируя биосинтез и секрецию аппетит-регулирующих гормонов, влияют на промоторы клеточной дифференцировки, вызывая увеличение количества гормон-продуцирующих клеток, способствуют изменению метаболизма и морфологии эндокринных клеток. Адипокины, в числе которых леп-тин, также являются сигнальными молекулами, передавая в гипоталамус информацию о запасе энергии, участвуя в регуляции пищевого поведения.

Модуляция секреции гастроинтестинальных гормонов компонентами пищи, в том числе ПВ, может служить одной из стратегий, направленных на контроль над аппетитом, на предотвращение аккумуляции жировой массы и снижение избыточной массы тела, на улучшение гомеостаза глюкозы, профилактику ожирения и сахарного диабета 2 типа. Включая в пищевой рацион продукты растительного происхождения или эффективные ПВ (пектины, фруктаны инулинового типа, р-глюканы) в виде функциональных продуктов или биологически активных добавок к пище возможно промотировать благоприятный профиль эндогенных гастроинтестинальных гормонов, обеспечивающий снижение аппетита и поддержание нормальной массы тела.

Сведения об авторах

Ефимцева Элеонора Африкановна (Eleonora A. Efimtseva) - старший научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН (Сыктывкар, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0144-854X

Челпанова Тамара Ивановна (Tamara I. Chelpanova) - научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН (Сыктывкар, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3477-0973

flMTepaTypa/References

1. Barber T.M., Kabisch S., Pfeiffer A.F.H., Weickert M.O. The health benefits of dietary fibre. Nutrients. 2020; 12 (10): 3209. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12103209 URL: www.mdpi.com/jour-nal/nutrients

2. De Graaf C., Blom W.A.M., Smeets P.A.M., Stafleu A., Hendriks H.F.J. Biomarkers of satiation and satiety. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (6): 946-61. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/79.6.946

3. Benelam B. Satiation, satiety and their effects on eating behavior. Nutr Bull. 2009; 34 (2): 126-73. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1467-3010.2009.01777.x

4. Abdalla M.M.I. Central and peripheral control of food intake. Endocr Regul. 2017; 51 (1): 52-70. DOI: https://doi.org/10.1515/ enr-2017-0006

5. Prinz P., Stengel A. Control of food intake by gastrointestinal pep-tides: mechanisms of action and possible modulation in the treatment of obesity. J Neurogastroenterol Motil. 2017; 23 (2): 180-96. DOI: https://doi.org/10.5056/jnm16194

6. Gribble F.M., Reiman F. Function and mechanisms of enteroendo-crine cells and gut hormones in metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15 (4): 226-37. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0168-8

7. Müller T.D., Nogueiras R., Andermann M.L., et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015; 4: 437-60.

8. Fernandez G., Cabral A., Cornejo M.P., Francesco P.N., Garsia-Romero G., Reynaldo M., et al. Des-acyl ghrelin directly targets the arcuate nucleus in a ghrelin receptor independent manner and impairs the orexigenic effect of ghrelin. J Neuroendocrinol. 2016; 28 (2): 12349. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12349

9. Schaeffer M., Langlet F., Lafont C., et al. Rapid sensing of circulating ghrelin by hypothalamic appetite-modifying neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (4): 1512-17. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.1212137110

10. Cummings D.E. Ghrelin and the short- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol Behav. 2006; 89 (1): 71-84. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.physbeh.2006.05.022

11. Mihalache L., Gherasim A., Nijä O., Unqureanu M.C., Padureanu S.S., Gavril R.S., et al. Effects of ghrelin in energy balance and body weight homeostasis. Hormones (Athens, Greece). 2016; 15 (2): 186-96. DOI: https://doi.org/10.14310/horm.2002.1672

12. Park H.K., Ahima R.S. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism. 2015; 64 (1): 24-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014.08.004

13. Zhou Y., Rui L. Leptin signaling and leptin resistance. Front Med. 2013; 7 (2): 207-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-013-0263-5

14. Ronveaux C.C., Tome D., Rabould H.E. Glucagon-like peptide 1 interacts with ghrelin and leptin to regulate glucose metabolism and food intake through vagal afferent neuron signaling. J Nutr. 2015; 145 (4): 672-80. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114. 206029

15. Parker H.E., Gribble F.M., Reiman F. The role of gut endocrine cells in control of metabolism and appetite. Exp Physiol. 2014; 99 (9): 1116-20. DOI: https://doi.org/10.1113/expphysiol.2014. 079764

16. Gribble F.M., Reimann F. Enteroendocrine cells: chemosensors in the intestinal epithelium. Annu Rev Physiol. 2016; 78: 277-99. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105439

17. Dockray G.J. Enteroendocrine cell signalling via the vagus nerve. Curr Opin Pharmacol. 2013; 13 (6): 954-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.coph.2013.09.007

18. Ye L., Liddle R.A. Gastrointestinal hormones and the gut con-nectome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24 (1): 9-14. DOI: https://doi.org/10.1097/MED.0000000000000299

19. Li J., An R., Zhang Y., Li X., Wang S. Correlations of macronutri-ent-induced functional magnetic resonance imaging signal changes in human brain and gut hormone responses. Am J Clin Nutr. 2012; 96 (2): 275-82. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.112.037440

20. Dockrey G.J. Cholecystokinin. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19 (1): 8-12. DOI: https://doi.org/10.1097/ MED.0b013e32834eb77d

21. Overduin J., Gibbs J., Cummings D.E., Reeve J.R. Jr. CCK-58 elicits both satiety and satiation in rats while CCK-8 elicits only satiation. Peptides. 2014; 54: 71-80. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.peptides.2014.01.008

22. Sensfuss U., Kruse T., Skyggebjerg R.B., Uldam H .K. ,Vestergaard B., Huus K., et al. Structure-activity relationships and characterization of highly selective, long-acting, peptide-based cholecystokinin 1 receptor agonists. J Med Chem. 2019; 62 (3): 1407-19. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b01558

23. Batterham R.L., Ffytche D.H., Rosenthal J.M., Zelaya F.O., Barker G.J., Withers D.J., et al. PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areas predicts feeding behaviour in humans. Nature. 2007; 450 (7166): 106-9. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature06212

24. Wu Y., He H., Cheng Z., Bai Y., Ma X. The role of neuropeptide Y and peptide YY in the development of obesity via gut-brain axis. Curr Protein Pept Sci. 2019; 20 (7): 750-8. DOI: https://doi.org/1 0.2174/1389203720666190125105401

25. Kjaergaard M., Salinas C.B.G., Rehfeld J.F., Secher A., Raun K., Wulf B.S. PYY (3-36) and exendin-4 reduce food intake and activate neuronal circuit in a synergistic manner in mice. Neuropeptides. 2019; 73: 89-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.npep.2018.11.004

26. Smith N.R., Hackett T.A., Galli A., Flynn C.R. GLP-1: molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neu-rochem Int. 2019; 128: 94-105. DOI: https://doi.org/10.1016/j. neuint.2019.04.010

27. Näslund E., Hellström P.M. Appetite signaling: From gut peptides and enteric nerves to brain. Physiol Behav. 2007; 92 (1-2): 256-62. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.physbeh.2007.05.017

28. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y.S., Parker H.E., Habib A.M., Diak-ogiannaki E., et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012; 61 (2): 364-71. DOI: https://doi.org/10.2337/db11-1019

29. Astrup A., Rössner S., Van Gaal L., Rissanen A., Niskanen L., Al Hakim M., et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2009; 374 (9701): 1606-16. DOI: https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(09)61375-1

30. De Silva A., Salem V., Long C.J., Makwana A., Newbould R.D., Rabiner E.A., et al. The gut hormones PYY3_36 and GLP-^36 amide reduce food intake and modulate brain activity in appetite centers in humans. Cell Metab. 2011; 14 (5): 700-6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmet.2011.09.010

31. Codex Alimentarius Commission. Thirty Second Session. Rome, 29 June - 4 July 2009.

32. Capuano E. The behavior of dietary fiber in gastrointestinal tract determines its physiological effect. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017; 57 (16): 3543-64. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2016.118 0501

33. Wanders A.J., Jonathan M.C., van den Borne J.J.G.C., Mars M., Schols H.A., Feskens E.J.M., et al. The effects of bulking viscous and gel-forming dietary fibres on satiation. Br J Nutr. 2013; 109 (7): 1330-7. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114512003145

34. De Graaf C. Texture and satiation: the role of oro-sensory exposure time. Physiol Behav. 2012; 107 (4): 496-501. DOI: https://doi. org/10.1016/j.physbeh.2012.05.008

35. Flood-Obbagy J.E., Rolls B.J. The effect of fruit in different forms on energy intake and satiety at a meal. Appetite. 2009; 52 (2): 416-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.appet.2008.12.001

36. Alexander C., Swanson K.S., Fahey G.C., Garleb K.A. Perspective: physiologic importance of short-chain fatty acids from nondigest-ible carbohydrate fermentation. Adv Nutr. 2019; 10 (4): 576-89. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmz004

37. Lopez-Cepero A.A., Palacios C. Association of the intestinal 53. microbiota and obesity. PR Health Sci J. 2015; 34 (2): 60-4.

38. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104 (3): 979-84. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0605374104 54.

39. DenBesten G., van Eunen K., Groen A.K., Venema K., Reijn-goud D.-J., Bakker B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J Lipid Res. 2013; 54 (9): 2325-40. DOI: https://doi. 55. org/10.1194/jlr.R036012

40. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Backhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016; 165 (6): 1332-45. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2016.05.041 56.

41. Nohr M.K., Pedersen M.H., Gille A., Egerod K.L., Engelstoft M.S., Husted A.S., et al. GPR41/FFAR3 and GPR43/FFAR2 as cosen-sors for short-chain fatty acids in enteroendocrine cells vs FFAR3

in enteric neurons and FFAR2 in enteric leukocytes. Endocri- 57. nology. 2013; 154 (10): 3552-64. DOI: https://doi.org/10.1210/ en.2013-1142

42. Larraufie P., Martin-Gallausiaux C., Lapaque N., Dore J., Grib-

ble F.M., Reimann F., Blottiere H.M. SCFAs strongly stimulate 58. PYY production in human enteroendocrine cells. Sci Rep. 2018; 8 (1): 74. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-18259-0

43. Habib A.M., Richards P., Rogers G.J., Reimann F., Gribble F.M. Co-localisation and secretion of glucagon-like peptide 1 and pep- 59. tide YY from primary cultured human L cells. Diabetologia. 2013;

56 (6): 1413-16. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-013-2887-z

44. Bauer P.V., Hamr S.C., Duca F.A. Regulation of energy balance by a gut-brain axis and involvement of the gut microbiota. Cell

Mol Life Sci. 2016; 73 (4): 737-55. DOI: https://doi.org/10.1007/ 60. s00018-015-2083-z

45. Chambers E.S., Viardot A., Psichas A. Morrison D.J., Murphy K.G., Zac-Varghese S.E.R., et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2015; 64 (11): 61. 1744-54. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-307913

46. Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M. Lizarbe B., Cerdan S., Brody L., et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite

via a central homeostatic mechanism. Nat Commun. 2014; 5: 3611. 62. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms4611

47. Beck E.J., Tapsell L.C., Batterham M.J., Tosh S.M., Huang X.-F. Increases in peptide Y-Y levels following oat beta-glucan ingestion

are dose-dependent in overweight adults. Nutr Res. 2009; 29 (10): 63. 705-9. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.nutres.2009.09.012

48. Beck E.J., Tosh S.M., Batterham M.J., Tapsell L.C., Huang X.-F. Oat p-glucan increases postprandial cholecystokinin levels, decreases insulin response and extends subjective satiety in over- 64. weight subjects. Mol Nutr Food Res. 2009; 53 (10): 1343-51. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.200800343

49. Miyamoto J., Watanabe K., Taira S., Kasubuchi M., Li X., Irie J., et al. Barley p-glucan improves metabolic condition via short-chain fatty acids produced by gut microbial fermentation in high fat diet 65. fed mice. PLoS One. 2018; 13 (4): e0196579. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0196579

50. Huang X-F., Yu Y., Beck E.J., South T., Li Y., Batterham M.J.,

et al. Diet high in oat p-glucan activates the gut-hypothalamic 66. (PYY3-36-NPY) axis and increases satiety in diet-induced obesity in mice. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 (7): 1118-21. DOI: https:// doi.org/10.1002/mnfr.201100095

51. Karhunen L.J., Juvonen K.R., Huotari A., Purhonen A.K., Herzig K.H. Effect of protein, fat, carbohydrate and fibre on gastro- 67. intestinal peptide release in humans. Regul Pept. 2008; 149 (1-3): 70-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.regpep.2007.10.008

52. Vitaglione P., Lumaga R.B., Stanzione A., Scalfi L., Fogliano V. beta-Glucan-enriched bread reduces energy intake and modifies plasma ghrelin and peptide YY concentrations in the short term. Appetite. 2009; 53 (3): 338-44. DOI: https://doi.org/10.1016/ 68. j.appet.2009.07.013

Lumaga R.B., Azzali D., Fogliano V., Scalfi L., Vitaglione P. Sugar and dietary fibre composition influence, by different hormonal response, the satiating capacity of a fruit-based and a ß-glucan-enriched beverage. Food Funct. 2012; 3 (1): 67—75. DOI: https:// doi.org/10.1039/c1fo10065c

Delzenne N.M., Cani P.D., Neyrinck A.M. Modulation of gluca-gon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data. J Nutr. 2007; 137 (suppl 11): 2547S-51S. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.11.2547S Brooks L., Viardot A., Tsakmaki A., Stolarczyk E., Howard J.K., Cani P.D., et al. Fermentable carbohydrate stimulates FFAR2-dependent colonic PYY cell expansion to increase satiety. Mol Metab. 2017; 6 (1): 48-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mol-met.2016.10.011

Nilsson U., Nyman M. Short-chain fatty acid formation in the hindgut of rats fed oligosaccharides varying in monomeric composition, degree of polymerization and solubility. Br J Nutr. 2005; 94

(5): 705-13. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn20051531

Cani P.D., Hoste S., Guiot Y., Delzenne N.M. Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats. Br J Nutr. 2007; 98 (1): 32-7. DOI: https:// doi.org/10.1017/S0007114507691648

Cani P.D., Dewever C., Delzenne N.M. Inulin-type fructans modulate gastrointestinal peptides involved in appetite regulation (glucagon-like peptide-1 and ghrelin) in rats. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 521-6.

Adam C.L., Williams P.A., Dalby M.J., Garden K., Thomson L.M., Richardson A.J., et al. Different types of soluble fermentable dietary decrease food intake, body weight gain and adiposity in young adult male rats. Nutr Metab. 2014; 11: 36. DOI: https://doi. org/10.1186/1743-7075-11-36

Belobrajdic D.P., Jenkins C.L.D., Christophersen C.T., Bird A.R. Cereal fructan extracts alter intestinal fermentation to reduce adiposity and increase mineral retention compared to oligofructose. Eur J Nutr. 2019; 58 (7): 2811-21. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00394-018-1830-y

Verhoef S.P.M, Meyer D., Westerterp K.R. Effects of oligofructose on appetite profile, glucagon-like peptide 1 and peptide YY3_36 concentrations and energy intake. Br J Nutr. 2011; 106 (11): 1757-62. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114511002194 Parnell J.A., Reimer R.A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased pep-tide YY in overweight and obese adults. Am J Clin Nutr. 2009; 89

(6): 1751-59. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27465 Daud N.M., Ismail N.A., Thomas E.L., Fitzpatrick J.A., Bell J.D., Swann J.R., et al. The impact of oligofructose on stimulation of gut hormones, appetite regulation and adiposity. Obesity (Silver Spring). 2014; 22 (6): 1430-8. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20754 Pedersen C., Lefevre S., Peters V., Patterson M., Ghatei M.A., Morgan L.M., et al. Gut hormone release and appetite regulation in healthy non-obese participants following oligofructose intake. A dose-escalation study. Appetite. 2013; 66: 44-53. DOI: https://doi. org/10.1016/j.appet.2013.02.017

Savastano D.M., Hodge R.J., Nunez D.J., Walker A., Kapikian R. Effect of two dietary fibers on satiety and glycemic parameters: a randomized, double-blind, placebo-controlled, exploratory study. Nutr J. 2014; 13: 45. DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2891-13-45 Jiang T., Gao X., Wu C., Tian A., Lei Q., Bi J., et al. Apple-derived pectin modulates gut microbiota, improves gut barrier function, and attenuates metabolic endotoxemia in rats with diet-induced obesity. Nutrients. 2016; 8 (3): 126. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu8030126

Adam C.L., Gratz S.W., Peinado D.I., Thomson L.M., Garden K.E., Williams P.A., et al. Effects of dietary fibre (pectin) and/or increased protein (casein or pea) on satiety, body weight, adiposity and caecal fermentation in high fat diet-induced obese rats. PLoS One. 2016; 11 (5): e0155871. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0155871

Adam C.L., Williams P.A., Garden K.E., Thomson L.M., Ross. A.W. Dose-dependent effects of a soluble dietary fibre (pectin) on

Е$ммцева 3.A., HennaHOBa IM.

food intake, adiposity, gut hypertrophy and gut satiety hormone secretion in rats. PLoS One. 2015; 10 (1): e0115438 https://doi. org/10.1371/journal.pone.0115438

69. Shimada R., Yoshimura M., Murakami K., Ebihara K. Plasma concentrations of GLP-1 and PYY in rats fed dietary fiber depend on the fermentability of dietary fiber and respond to an altered diet. Int J Clin Nutr Diet. 2015; 1 (1): 103. DOI: https://doi. org/10.15344/2456-8171/2015/103

70. Rao T.P. Role of guar fiber in appetite control. Physiol Behav. 2016; 164 (pt A): 277-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phys-beh.2016.06.014

71. Wang Z.Q., Zuberi A.R., Zhang X.H. Macgowan J., Qin J., Ye X., et al. Effects of dietary fibers on weight gain, carbohydrate metabolism and gastric ghrelin gene expression in mice fed a high-fat diet. Metabolism. 2007; 56 (12): 1635-42. DOI: https://doi. org/10.1016/j.metabol.2007.07.004

72. Karhunen L.J., Juvonen K.R., Flander S.M., Liukkonen K.-H., Lähteenmäki L., Siloaho M., et al. A psyllium fiber-enriched meal strongly attenuates postprandial gastrointestinal peptide release in healthy young adults. J Nutr. 2010; 140 (4): 737-44. DOI: https:// doi.org/10.3945/jn.109.115436

73. Burton-Freeman B., Liyanage D., Rahman S., Edirisinghe I. Ratios of soluble and insoluble dietary fibers on satiety and energy intake in overweight pre- and postmenopausal women. Nutr Healthy Aging. 2017; 4 (2): 157-68. DOI: https://doi.org/10.3233/NHA-160018

74. DeMartino P., Cockburn D.W. Resistant starch: impact on the gut microbiome and health. Curr Opin Biotechnol. 2020; 61: 66-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.copbio.2019.10.008

75. Zhou J., Martin R.J., Raggio A.M., Chen L., McCutcheon K., Keenan M.J. The importance of GLP-1 and PYY in resistant starch's effect on body fat in mice. Mol Nutr Food Res. 2015; 59 (5): 1000-3. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.201400904

76. So P.-W.,Yu W.-S, Kuo Y.-T., Wasserfall C., Goldstone A.P., Bell J.D., et al. Impact of resistant starch on body fat patterning and central appetite regulation. PLoS One. 2007; 2 (12): e1309. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0001309

77. Maziarz M.P., Preisendanz S., Juma S., Imrhan V., Prasad C., Vij ayagopal P. Resistant starch lowers postprandial glucose and leptin in overweight adults consuming a moderate-to-high-fat diet: a randomized-controlled trial. Nutr J. 2017; 16 (1): 14. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12937-017-0235-8

78. Sandberg J.C., Björck I.M.E., Nilsson A.C. Effects of whole grain rye, with and without resistant starch type 2 supplementation, on glucose tolerance, gut hormones, inflammation and appetite regulation in an 11-14.5 hour perspective; a randomized controlled study in healthy subjects. Nutr J. 2017; 16 (1): 25. DOI: https://doi. org/ 10.1186/s12937-017-0246-5

79. Odunsi S.T., Vázquez-Roque M.I., Camilleri M., Papathanasopou-los A., Clark M.M., Wodrich L., et al. Effect of alginate on satiation, appetite, gastric function and selected gut satiety hormones in overweight and obesity. Obesity. 2010; 18 (8): 1579-84. DOI: https://doi. org/10.1038/oby.2009.421

80. Jensen M.G., Knudsen J.C., Viereck N., Kristensen M., Astrup A. Functionality of alginate based supplements for application in human appetite regulation. Food Chem. 2012; 132 (2): 823-29. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2011.11.042