CC BY
164
_„5-2008.qxd 01.11.2008 15:39 Page 25 ^ э—
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
А.В. Караулов, Д.В. Кокушков
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Пидотимод: механизм действия и эффективность при респираторных инфекциях
ПРОВЕДЕН АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА — ПИДОТИМОДА (ИММУНОРИКСА). ПОКАЗАНО РАЗНОНАПРАВЛЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА В ОТНОШЕНИИ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА. НА ОСНОВЕ РАНЕЕ ПРОВЕДЕННЫХ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕДЛОЖЕНА НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ПИДОТИМОДА. ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ МЕЖДУНАРОДНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИДОТИМОДА У ДЕТЕЙ С РЕКУРРЕНТНЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ, ПИДОТИМОД, ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ДЕТИ.
25
Иммуномодуляторы широко применяют при респираторных инфекциях в ряде стран, в том числе и в России. Многие исследователи рассматривают использование препаратов этой группы как один из самых перспективных способов предотвращения респираторных инфекций, снижения тяжести их течения и профилактики возможных осложнений [1-3]. Основные принципы иммунотерапии, возможности ее сочетания с антибактериальной и противовоспалительной терапией были сформулированы еще в начале 1980-х гг., однако их практическая реализация была затруднительной вследствие отсутствия безопасных и эффективных иммуномодуляторов [4]. В последующие годы были разработаны многие новые иммунотропные средства с различными химическим строением и механизмом действия; в ряде рандомизированных и нерандомизированных клинических исследований были установлены клиническая эффективность и малая частота побочных эффектов некоторых из этих препаратов, что послужило основанием для их широкого внедрения в педиатрическую практику [5-7]. В то же время анализ международных клинических исследований, посвященных использованию иммуномодуляторов у детей, с позиций доказательной медицины убедительно демонстрирует, что только небольшая часть этих препаратов может быть отнесена к средствам выбора для иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. В частности, к таким препаратам следует отнести топические бактериальные лизаты [8]. Клиническая эффективность препаратов этой группы обусловлена их влиянием на ключевые показатели местного иммунитета [9].
Применение других иммуномодуляторов при респираторных инфекциях у детей требует тщательного обоснования, которое должно основываться как на
Контактная информация:
Караулов Александр Викторович, чл.-корр. РАМН,
заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии факультета послевузовского профессионального образования (врачей) Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, заведующий отделом физиологии и патологии иммунной системы Международного университета «Дубна» Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, тел. (495) 395-64-97 Статья поступила 05.04.2008 г., принята к печати 14.08.2008 г
A.V. Karaulov, D.V. Kokushkov
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Pidotimod: action mechanism and efficiency in the event of respiratory infections
THE AUTHORS HAVE ANALYZED THE STUDIES OF THE MECHANISM OF ACTION OF A NEW IMMUNOMODULATOR — PIDOTIMOD. THEY ALSO SHOWED THE DIFFERENTLY DIRECTED ACTIONS OF THE IMMUNOMODULATOR ON THE INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY. BASED ON THE PREVIOUS FUNDAMENTAL STUDIES, RESEARCHERS PROPOSED A NEW CONCEPT OF MOLECULAR AND CELLULAR MECHANISMS OF ACTION OF PIDOTIMOD. THEY PRESENTED THE RESULTS OF THE INTERNATIONAL STUDIES OF THE PIDOTI-MOD PREVENTIVE AND THERAPEUTIC EFFICIENCY IN THE CHILDREN WITH THE RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS.
KEY WORDS: IMMUNOMODULATOR, ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS, CHILDREN.
Q.
I-
П
CD
0E
П
.
V
И
n
s
о
.
анализе механизмов их действия, так и на доказательствах их эффективности и безопасности. Следует внимательно изучить международный опыт, рекомендации экспертов ВОЗ и с осторожностью применять у детей цито-кины, индукторы интерферонов и некоторые другие группы иммуномодулирующих препаратов [10]. Для профилактики и лечения респираторных инфекций в современной классификации ВОЗ указан лишь один препарат — пидо-тимод, анализ механизмов действия которого наряду с обзором ряда международных клинических исследований представлен в настоящей статье [11].
СТРУКТУРА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПИДОТИМОДА
Пидотимод (Имунорикс) — синтетический пептидный иммуномодулятор. Препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном использовании: пик его концентрации в плазме крови достигается через 1,5 ч после приема, биодоступность составляет 43-45% независимо от дозы. Период полураспада — 4 ч, с мочой выводится 95% вещества. Кумуляция или самоиндукции для препарата не характерны. Данные экспериментальных исследований подтверждают истинный иммуномодулирующий эффект пидотимода, то есть влияние только на нарушенные функции иммунной системы. Пидотимод существенно повышает активность фагоцитов, в том числе макрофагов и нейтрофилов, а также естественных киллеров (NK клеток), которые обеспечивают противовирусный и противоопухолевый иммунитет [12-15].
Протективный эффект препарата проявляется уже на 5-е сутки после начала введения, причем выраженность защитного действия против бактериальных инфекций сопоставима или превышает таковую у многих других иммуномодулирующих средств; также следует отметить наличие у препарата синергизма с антибиотиками из группы р-лактамов [16, 17].
In vivo пидотимод оказывает более сложное действие на иммунную систему. Любой специфический иммунный ответ индуцируют антигенпрезентирующие клетки, в первую очередь макрофаги, причем выделяемые ими цитокины оказывают влияние на многие клетки. Следовательно, повышение пидотимодом функциональной активности макрофагов на уровне целостного организма приводит к усилению как клеточного, так и гуморального иммунитета: нормализуются содержание В и Т лимфоцитов, их ответ на митогены, реакция гиперчувствительности замедленного типа и др. [18].
В экспериментах на крысах разного возраста установлено, что пидотимод восстанавливал активность Т лимфоцитов и продукцию интерлейкина 2 (ИЛ 2) только у старых животных, не изменяя нормальные параметры иммунитета, то есть проявлял истинный иммуномодулирующий эффект [19]. Кроме того, препарат усиливает образование важнейшего противовирусного цитокина — 7-интерферона.
Пидотимод in vitro уменьшает экспрессию CD 30 [20]. Фенотип CD 30 напрямую связан с ТИ2-клетками, активность которых повышена у больных атопической бронхиальной астмой, следовательно, препарат способен изменять дифференцировку ТИ1-/ТИ2-клеток в сторону первых [3]. Указанное предположение подтверждает и тот факт, что препарат увеличивает продукцию 7-интерферона и снижает образование ИЛ 4.
Молекулярный механизм действия пидотимода пока изучен недостаточно, тем не менее некоторые сведения уже получены. На экспериментальной модели установлено, что физиологический процесс старения сопровождается снижением экспрессии генов ряда цитокинов (ИЛ 2 и др.).
Существуют данные, что эти процессы имеют место при старении и у человека. Пидотимод усиливал экспрессию генов ИЛ 2 и фактора некроза опухоли а (ФНО а) в клетках селезенки старых крыс во время экспериментального токсического шока [19]. Это протективное усиление экспрессии может быть связано как с модификацией скорости транскрипции гена, так и с посттранскрипционной стабилизацией уровня матричной РНК. Также наблюдали нормализующее действие пидотимода на уровень матричной РНК ФНО а у старых животных вне зависимости от инфицирования, что также подтверждает протективный эффект препарата. В другом исследовании изучены эффекты препарата in vitro на функциональную активность эффекторов противоопухолевого иммунитета [21]. Препарат стимулировал пролиферативную активность Т клеток в ответ на митогены. Усиление пролиферативного ответа можно объяснить презентацией дипептида пидотимода вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующими клетками, что стимулирует ответ Т клеток на поликлональные антигены. Данный эффект отсутствует при высоких концентрациях препарата в отличие от усиления экспрессии ИЛ 2, которое наблюдали при всех тестируемых дозах препарата. Важно отметить, что изученные параметры не достигают нормальных значений вследствие наличия дефектов на уровне передачи сигналов, отмеченных в Т клетках онкологических больных [22]. Наконец, при исследовании иммуномодулирующей активности пидотимода было показано, что пидотимод предотвращает апоптоз тимоцитов, вызываемый биологическими и химическими агентами [15].
Таким образом, проведенные исследования позволяют отнести пидотимод к иммуномодуляторам, реализующим свои эффекты на разных этапах иммунного ответа, что обосновывает его применение как в острой фазе болезни, так и для профилактики частых респираторных инфекций.
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
В последние два десятилетия проведено более полусотни контролируемых клинических исследований, посвященных оценке эффективности пидотимода, причем во многих из них одновременно изучали влияние препарата на многие показатели иммунной системы. Эффективность препарата в педиатрии исследована более чем у 3200 пациентов с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями.
В одном из первых двойных слепых плацебоконтроли-руемых исследований оценена эффективность и переносимость препарата у больных с частыми фаринготонзил-лярными инфекциями [23]. В исследовании участвовали 416 детей 3-14 лет (55% мальчиков, 45% девочек). Доза пидотимода составляла 400 мг в сут перорально, длительность курса — 2 мес. После окончания приема препарата или плацебо пациентов наблюдали еще в течение 3 мес для оценки эффективности терапии (частота и продолжительность рецидивов инфекций). Установлено, что пидотимод значительно снижал количество рецидивов инфекции как во время лечения (186 случаев vs. 278 в группе плацебо, р < 0,01), так и в период наблюдения (129 vs. 276, р < 0,01) (рис. 1). Также отмечено значительное сокращение количества дней с лихорадкой (рис. 2). Переносимость препарата была хорошей, побочные эффекты были незначительными и быстро проходили. Кроме того, установлено, что иммунотерапия пидотимодом уменьшала финансовые затраты семьи на лечение эпизодов острых респираторных инфекций.
26
Рис. 1. Общее количество случаев болезни в течение периода лечения и периода наблюдения
ВАРИАНТОВ МНОГО...
Заболеваемость
Число случаев
300
250
200
150
100
50
Лечение
Наблюдение 3 мес
Плацебо □ Имунорикс
Рис. 2. Количество дней с повышенной температурой тела во время периодов лечения и последующего наблюдения
Число дней с повышенной температурой
Дни
4,5
3,5
2,5
1,5
0,5
Лечение Наблюдение 3 мес
■ Плацебо □ Имунорикс
т у щт ш
111
Г22£«*т"рг‘
и-^^^атіпь-ь-»-
В других исследованиях изучены такие практически важные показатели, как длительность эпизодов заболевания в целом и лихорадочного периода в частности, потребность в назначении антибиотиков и/или антипиретиков. На фоне приема пидотимода отмечено снижение на 20% частоты рецидивов по сравнению с группой плацебо. Была обнаружена значительная разница между группами по длительности лихорадочного состояния (1,8-2,8 дня на фоне приема пидотимода и 2,8-3,2 дня при приеме плацебо; р < 0,01) [24]. Активация защитных реакций организма под воздействием пидотимода позволила значительно уменьшить время пропусков занятий в школе, а также время, проведенное в медицинских учреждениях. Доказана высокая безопасность препарата: контроль за параметрами биохимического анализа крови не выявил значительных изменений. Безопасность препарата оценена «хорошей» либо «отличной» у 94,3% детей [24]. Профилактический эффект пидотимода сохранялся и после окончания лечения (рис. 3). В процессе наблюдения никаких признаков инфекции не было отмечено у 71% детей из основной группы и только у 41% пациентов, получавших плацебо (р < 0,01). Время от окончания лечения до первого эпизода респираторной инфекции составило
КОД к здоровому иммунитету ОДИН
ИМУНИРИКС
SOLVAY
СОІ \/AV 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 24, этаж 5
°'JLVnl Тел.: (495) 411-6911. Факс: (495) 411-6910
PHARMA E-mail: ¡[email protected] ГПппіУіп http://www.solvay-pharma.ru
«Произведено компанией Полихем С.А., Люксембург.
Эксклюзивные права на маркетинг и распространение в странах СНГ принадлежат компании Солвей Фарма.»
О
О.
н
(П
и
V
со
ос
(П
.
V
г
г
(О
га
О
.
г
г
65 дней в основной группе и 19 дней в группе плацебо (р < 0,01) (рис. 4). Наконец, применение пидотимода позволило существенно уменьшить частоту назначения антибиотиков и/или антипиретиков при лечении острых респираторных инфекций, возникших во время периодов лечения и наблюдения (рис. 5) [25].
Весьма значимым с клинической точки зрения представляется сравнительный анализ эффективности пидотимода и лиофилизата из 8 бактерий, проведенный в ходе открытого контролируемого исследования у 40 пациентов (взрослых и детей) с повторными (5 раз в год и чаще) эпизодами фарингита и/или тонзиллита, сопровождавшимися высокой лихорадкой [26]. Пидотимод назначали в дозе 800 (взрослым) или 400 мг в сут (детям) в течение 60 дней; капсулированный лиофилизат 8 бактерий — по 1 капсуле в день (7 мг взрослым или 3,5 мг детям) в течение 10 дней в месяц на протяжении 3 мес. Контрольные осмотры проводили в первый день исследования и через 3 мес. Для оценки иммунологических характеристик применяли тест МШШевЫМС, предназначенный для выявления недостаточности Т клеточного звена иммунитета. Тест предусматривал подкожное введение 7 антигенов с последующим определением количества и диаметра подкожных уплотнений через 48 ч (реакция положительна при наличии уплотнения диаметром 2 мм и более; сумма диаметров всех положительных ответов отражает степень выраженности иммунитета; также вычисляют соотношение между суммой диаметров и количеством положительных ответов). В исследовании оценивали относительное изменение параметров Мультитеста по сравнению с начальными значениями в обеих группах.
В группе пидотимода выявлена значительная динамика иммунных реакций, чего не наблюдали в группе, принимавшей капсулированный лизат бактерий. У пациентов, получавших пидотимод, количество и интенсивность положительных ответов увеличилось на 137 и 155% соответственно, а в группе сравнения — только на 14 и 28% (рис. 6). Обнаружены и существенные клинические различия: у 65% пациентов, принимавших пидотимод, не зарегистрировано ни одного случая рецидива инфекции в течение 3 мес наблюдения, а в группе, получавшей капсулированный лиофилизат бактерий, указанный показатель составил только 25% (р = 0,026) (рис. 7). Таким образом, выявлена корреляция между активностью иммунной системы и частыми респираторными инфекциями: лучшему иммунному ответу в Мультитесте соответствовало наиболее благоприятное течение заболевания. Последующие исследования, проведенные в различных странах, подтвердили высокую эффективность пидотимо-да [27, 28].
Недавнее исследование, проведенное у детей 2-16 лет с аллергическими болезнями (аллергический ринит, атопическая бронхиальная астма), подтвердило значительное снижение частоты и продолжительности респираторных инфекций у данного контингента пациентов. После курса лечения средняя частота инфекций (за 6 мес наблюдения) снизилась с 5,7 до 4,04 (р < 0,005), а средняя продолжительность эпизода инфекции — с 6,1 до 4,21 (р < 0,01) [29].
Таким образом, пидотимод — новый безопасный иммуномодулятор, эффективный как при профилактическом применении (монотерапия), так и в качестве лечебного средства. Препарат способен усиливать действие антибиотиков и других лекарственных препаратов, что подтверждено результатами контролируемых исследований с участием большого количества пациентов. Пидотимод способствует более быстрому исчезновению симптомов
Рис. 3. Профилактический эффект пидотимода: отсутствие признаков инфекции и снижение количества эпизодов острых респираторных инфекций в течение 3 мес после терапии
Профилактический эффект: % в 90-дневный период наблюдения
80 70 60 50 40 30 20 10
71
I 41
30,2
13
Отсутствие признаков Количество эпизодов ОРИ инфекции
■ Имунорикс □ Плацебо
Рис. 4. Профилактический эффект пидотимода: время от окончания лечения до первого эпизода инфекции
Профилактический эффект: время от окончания лечения до первой вспышки
1 9
65
10
20
30 40
Дни
50
60
70
Имунорикс □ Плацебо
Рис. 5. Потребность в назначении антибиотиков и антипиретиков во время лечения и периода наблюдения
Дни
5
4.5 4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0,5
О
ШЩ
Антибиотики Жаропонижающие Антибис Лечение
Антибиотики Жаропонижающие Наблюдение
Имунорикс □ Плацебо
28
Рис. 6. Сравнительная иммунологическая оценка основных параметров Мультитеста
%
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
155
137
14 28
1
Количество Сумма диаметров
положительных ответов
■ Имунорикс □ Лиофилизат 8 бактерий
75
Рис. 7. Сравнительная клиническая эффективность пидотимода и капсулированного лиофилизата 8 бактерий
Клиническая эффективность: рецидивы % инфекций во время лечения и наблюдения
80 70 60 50 40 30 20 10
65
35 1
25
Ни одного Один или больше
Имунорикс □ Лиофилизат 8 бактерий
инфекции, обеспечивая более быстрое выздоровление и уменьшение приема сопутствующих препаратов. Механизм действия пидотимода относительно хорошо изучен
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. — 2003. — № 4. — С. 196-203.
2. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний. — М., 2004. — С. 33.
3. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология (учебник для вузов). М.: Гэотар-Медиа, 2008. — С. 426.
4. Сильвестров В.П., Караулов А.В. Принципы иммунорегулирующей терапии некоторых заболеваний органов дыхания // Тер. архив. — 1982. — № 4. — С. 3-9.
5. Хаитов РМ. Иммунология. Учебник для вузов с компакт-диском. — М.: Гэотар-Медиа, 2006. — С. 311.
6. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. — М.: МЦФЭР 2007. — С. 144.
7. Намазова Л.С., Волков К.С., Торшхоева РМ., Алексеева А.А. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей // Педиатр. фармакология. — 2008. — Т. 5, № 2. — С. 12-20.
8. Clavel R., Barmel F., Bouln R Double blind cross-matching investigation of IRS-19 efficacy // Детский доктор. — № 1 — С. 25-27.
9. Караулов А.В., Климов Э.В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы защиты часто болеющих детей / Педиатрия. — 2001. — № 4. — С. 86-89.
10. Колбин А.С., Харчев А.В. Применение иммуностимуляторов при острых инфекциях дыхательных путей у детей. Зарубежный опыт — взгляд с позиций доказательной медицины // Педиатр. фармакология. — 2007. — Т. 4, № 3. — С. 27-34.
11. Караулов А.В. Препарат пидотимод — новое эффективное средство в иммунопрофилактике и иммунотерапии респираторных инфекций у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 96-100.
12. Coppi G., Manzandro S. Experimental immunological screening tests on pidotimod // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, № 12A. — R 1411-1416.
13. Coppi G., Falcone A., Manzandro S. Protective effects of pidotimod against bacterial infections in mice // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, № 12A. — R 1417-1421.
14. Taramelli D., Malabarba M.G., Basilico N. et al. Effects of Ridotimod on macrophage functions in methylprednisolone-treated mice // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44. — R 1425-1430.
15. Migliorati G., D'Adamio, Coppi G. et. al. Ridotimod stimulates natural killers and inhibits thymocyte cell death // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1992. — V. 14. — R 737-748.
16. Chiarenza A., lurato M.R, Barbera N. et. al. Modulating effects of the synthetic thymic dipeptide pidotimod on the immune system in the aging rat // Rharmacol. Toxicol. — 1994. — V. 74, № 4-5. — R 262-266.
на клеточном и молекулярном уровне, он является единственным препаратом, рекомендованным при респираторных инфекциях ВОЗ.
29
17. Coppi G., Falcone A., Manzardo S. Protective effects of pidotimod against experimental bacterial infections in mice // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, № 12A. — P 1417-1421.
18. Coppi G., Manzardo S. Experimental immunological screening tests on pidotimod // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, № 12A. — P 1411-1416.
19. Annoni G., Arosio B., Santambrogio D. et.al. Gene expression for interleukin 2 and tumor necrosis factor-alpha in the spleen of old rats under physiological condition and during septic shock. Possible pharmacological modulation // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, № 12A. — P 1433-1436.
20. Gourgiotis D., Papandopoulos N.G., Bossios A. Immune modulator pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children // J. Asthma. — 2004. — V. 41, № 3. — P. 285-287.
21. Di Renzo M., Pasqui Al., Bruni F. et al. The in vitro effect of pidotimod on some immune functions in cancer patients // Immunophrmacology and immunotoxicology. — 1997. — V. 19, № 1. — P 37-51.
22. Караулов А.В. Вторичные иммунодефицитные состояния: молекулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции // Аллергия, астма и клиническая иммунология — 2000. — № 1. — C. 24-25.
23. Passalidi D., Calearo C., Conticello S. Pidotimod in the management of recurrent pharyngotonsillar infections in childhood // Arzneimittel Forschung. — 1994 — V. 44, № 12 — P 1511-1516.
24. Caredru P., Mei V., Venturoli V. et al. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in paediatric patients // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44. — P. 1485-1489.
25. Burgio G.P, Marseglia G.L., Severi F. et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 44, — P 1525-1529.
26. Di Filippo C., Varacalli C., Sardo F. Pidotimod in treatment of recurrent pharyngotonsillitis // Actamed Drug Review. — 1995. — V. 7 — P. 324-328.
27. Caramia G., Clemente E., Solli R et al. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infectionsin children // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 12A. — P 1480-1484.
28. Motta G. Pidotimod: treatment and prophylaxis of recurrent tonsillitis episodes in childhood. (Results of a multicentre study group). 3rd International Conference on Pediatric Otorhinolaryngology. European Working Group on Pediatric Otorhinolaryngology, Jerasalem, Israel, 1993. — P. 206.
29. Vargas Correa J.B., Espinosa Morales S., Bolanos Ancona J.C. etal. Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinitis, astma, or both conditions // Rev. Alerg. Mex. — 2002. — V. 49, № 2. — P. 27-32.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 5
