CC BY
17©Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, № 6
УДК 616.65-006
Д.В. Рыжкова, М.Д. Пойда
ПЭТ-КТ с 6^а-ПСМА-11 в оценке первичного опухолевого очага и диагностике рецидива рака предстательной железы
ФгБу «НМиЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава россии, санкт-петербург
Цель: изучение диагностических возможностей ПЭТ-КТ с 68Ga-nCMA-11 в предоперационном стадировании и обнаружении рецидива рака предстательной железы (РПЖ).
Методы: Обследовано 28 пациентов, 10 — с первичной опухолью и 18 — с биохимическим рецидивом заболевания после радикального лечения. Всем пациентам выполнена ПЭТ-КТ с 68Ga-nCMA-11 по протоколу все тело. Интерпретация изображений производилась визуально и количественно с расчетом показателя SUL max.
результаты: у всех пациентов с первичным РПЖ в паренхиме предстательной железы была обнаружена очаговая (у 7 пациентов) или диффузная (у 3 пациентов) гипераккумуляция 68Ga-nCMA-11, которая соответствовала опухолевому очагу. У 4 больных дополнительно диагностированы метастазы. Корреляционная зависимость между уровнем накопления 68Ga-nCMA-11 в первичной опухоли и индексом Глисона (R Spearmen =0,25, р=0,57) отсутствовала. ПЭТ-позитивные результаты получены у 14 из 18 пациентов с биохимическим рецидивом. ПЭТ-негативные результаты наблюдали у 4 из 9 пациентов с низкими значениями ПСА (менее 1,0 нг/мл), при уровне ПСА более 1,0 нг/мл очаги гипераккумуляции ^Ga-ПСМА-П наблюдали во всех случаях. обнаружена слабая, но достоверная корреляция между частотой получения ПЭТ-позитивных результатов и стадией опухоли предстательной железы по категории Т (R Spearmen =0,49, р=0,049).
Выводы: ПЭТ/КТ с 6^а-ПСМА-11 позволяет диагностировать первичную опухоль предстательной железы, установить стадию заболевания на дооперационном этапе по категории N и M, а также определить локализацию и распространённость опухолевого процесса при биохимическом рецидиве РПЖ. На вероятность получения ПЭТ-позитивного результата при биохимическом рецидиве РПЖ влияют уровень ПСА выше 1 нг/мл и высокая (Т3-Т4) стадия заболевания по категории Т.
Ключевые слова: ПЭТ-КТ, 6^а-ПСМА-11, рак предстательной железы
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний у мужчин [7, 8]. Важной задачей, решение которой существенно увеличит продолжительность жизни больных раком предстательной железы, является корректное стадирование заболевания на предоперационном этапе и ранняя диагностика его рецидива с установлением точной локализации опухолевого узла [10].
Ранним признаком развития рецидива заболевания после радикального лечения местно-распространенного РПЖ является повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА). Хорошо известно, что этот биомаркер обладает высокой чувствительностью, но не дает представления о форме рецидива — локализованной или системной, а также о месторасположении опухоли. Поэтому поиск диагностических технологий идентификации рецидива РПЖ является актуальной проблемой клинической онкологии.
Наиболее перспективными представляются методы функциональной визуализации различных патологических процессов, к которым относят некоторые разновидности магнитно-резонансной томографии (МРТ) — МР-спектроскопия, мР-перфузия и диффузионная мРт и гибридные технологии ядерной медицины, в том числе совмещенная позитронная эмиссионная и рентгеновская компьютерная томография (ПЭТ-КТ) с различными мечеными биомаркерами [2].
В последние годы большое внимание в отечественной и зарубежной литературе уделено новому радиофармацевтическому препарату (РФП) для ПЭТ 68Ga-nCMA -меченому аналогу ингибитора простатспецифического мембранного антигена (ПСМА). Простатспецифический мембранный антиген является гликопротеином, состоящим из внутриклеточного домена, трансмембранной области и внеклеточной части — рецептора ПСМА. Рецептор ПСМА представляет собой фермент глутаматкарбоксипептидазу 2 типа, с протеолитическим сайтом которого связывается ингибитор ПСМА или его меченый аналог, с последующим транспортом образовавшегося комплекса внутрь клетки в составе эндо-
Таблица. Сопоставление результатов ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА-11 и клинических данных у больных раком предстательной железы
Возраст (лет) Концентрация ПСА (нг/ мл) Степень диф-ференцировки опухоли по Глисон Характер гипераккумуляции 6|^а-ПСМА-11 в предстательной железе Показатель SUV тах 1Ьт в первичной опухоли Наличие лимфоген-ных метастазов наличие гематогенных метастазов
Пациент №1 52 8 6 диффузный, неоднородный 3,75 - -
Пациент №2 73 582 8 очаговый 22,18 + +
Пациент №3 62 17 7 очаговый 8,19 - -
Пациент №4 63 8 4 очаговый 8,8 - -
Пациент №5 72 35 9 очаговый 14,5 + -
Пациент №6 58 12,8 9 диффузный, неоднородный 2,68 - -
Пациент №7 59 4,2 5 диффузный, неоднородный 4,18 - -
Пациент №8 65 8,53 7 очаговый 2,37 - -
Пациент №9 48 7,07 9 очаговый 9,28 + -
Пациент №10 66 8 7 очаговый 7,26 + -
1
рис. 1
рис. 2
'n)T-h-i-HFTHli» пулдл "ПЭТ-ллигттмР |Htfl*H<
Рис. 3
сомы [12]. При злокачественной трансформации клеток, окружающих протоки предстательной железы, наблюдается избыточная внутрипрото-ковая экспрессия ПСМА [5].
Радиофармацевтический препарат 6^а-ПСМА представляет собой сложную молекулу, состоящую из пептидного домена, имеющего сродство к рецептору ПСМА, ароматической связки и хелатора — части молекулы, отвечающей за включение в ее состав изотопа 6^а. Разработаны три разновидности РФП на основе меченого аналога ингибитора ПСМА: 6^а-ПСМА-11, 68Юа-ПСМА-617 и 68Юа-ПСМА-1&Т, которые отличаются друг от друга химическим составом хелатора.
В настоящее время в отечественной литературе представлены публикации, посвященные диагностической эффективности ПЭТ-КТ с одной из разновидностей РФП — 6^а-ПСМА-617 [1,3]. Целью настоящего исследования явилось изучение диагностических возможностей ПЭТ-КТ с 6^а-ПСМА-11 в диагностике первичной опухоли предстательной железы, предоперационном стадировании и обнаружении рецидива РПЖ.
Материалы и методы
Обследовано 28 пациентов в возрасте 64,7±8,74 лет, страдающих раком предстательной железы: 10 пациентов с первичной опухолью и 18 больных с биохимическим рецидивом заболевания после различных видов радикального
лечения местно-распространенного рака: радикальной про-статэктомии с тазовой лимфаденэктомией — 16 пациентов и лучевой терапии — 2 пациента. Биохимический рецидив был диагностирован на основании рекомендаций Европейской ассоциации урологов при значениях ПСА более 0,2 нг/мл после радикальной простатэктомии и увеличении значений ПСА на 2 нг/мл выше надира после лучевой терапии. У всех пациентов имел место морфологически подтвержденный диагноз ацинарной аденокарциномы разной степени дифференцировки: разброс значений индекса Глисона составил от 4 до 10.
Всем пациентам с первичной опухолью предстательной железы процедуру ПЭТ-КТ с 68Ga-nCMA-11 выполняли на дооперационном этапе с целью диагностики регионарных и отдаленных метастазов. Диагноз РПЖ устанавливался на основании жалоб пациента, повышения концентрации простатспецифического антигена в плазме крови выше 4 нг/мл и наличия опухолевого узла по данным ультразвукового исследования или магнитно-резонансной томографии. Морфологическая верификация заболевания производилась на основании результатов биопсии предстательной железы. Для предотвращения появления ложноположительных результатов временной интервал между биопсией предстательной железы и ПЭТ-КТ составлял не менее 2 недель.
У всех пациентов с биохимическим рецидивом рПЖ, возникшим через 1 — 10 лет после радикальной протста-тэктомии, на послеоперационном этапе была установлена местно-распространенная стадия заболевания рТ1-4 N0-1 M0 по классификации TNM по результатам гистологического исследования послеоперационного материала.
Процедуру ПЭТ-КТ с 6^а-ПСМА-11 выполняли на совмещенной системе для позитронной эмиссионной и рентгеновской компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) «Discovery 710» производства GEHealthcare. 6^а-ПСМА-11 в виде стерильного раствора вводился обследуемым внутривенно струйно из расчета 2 МБк на 1 кг массы тела пациента. Для улучшения качества ПЭТ изображения и во избежание появления "halo-артефактов" вследствие высокого физиоло-
гического накопления РФП почками всем пациентам после введения 68Оа-ПСМА-11 выполнялась внутривенная инъекция фуросемида в дозе 20 мг. Временной интервал между внутривенным введением РФП и началом сканирования составлял 60 минут. ПЭТ-КТ сканирование выполняли по протоколу «все тело». Коррекцию данных позитронной эмиссионной томографии на поглощение и рассеивание излучения окружающими тканями осуществляли на основании результатов низкодозной КТ. Реконструкция изображения производилась автоматически по итерационному алгоритму OSEM ПЭТ-данных и КТ-данных с толщиной реконструируемого среза 3,0 мм. В стандартном автоматическом режиме проводилось совмещение реконструированных ПЭТ и КТ данных. Интерпретация полученных изображений производилась визуально двумя независимыми экспертами в области рентгенологии и радиологии. Любые структурные изменения, характеризующиеся очаговой гипераккумуляцией 68Оа-ПСМА-11, рассматривались как потенциально злокачественные. Количественный анализ ПЭТ изображений основан на расчете максимального значения стандартизированного показателя накопления РФП, нормализованного на безжировую массу тела (SUVmadbm).
Для статистической обработки все данные внесены в базу, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Для выполнения статистических расчетов и построения графиков использовали программное обеспечение Statistica версии 13.0.
Результаты
В табл. представлена подробная характеристика обследованных пациентов с первичным РПЖ. Во всех случаях в паренхиме предстательной железы обнаружена очаговая (у 7 пациентов) или диффузная (у 3 пациентов) гипераккумуляция 6^а-ПСМА-11 (рис. 1). У 4 больных диагностированы метастазы в лимфатических узлах подвздошной и/или запиратель-ной групп, у одного пациента дополнительно обнаружены костные метастазы. Результаты статистического анализа для малых выборок продемонстрировали отсутствие корреляционной зависимости между уровнем накопления РФП и степенью дифференцировки первичной опухоли (RSpearmen=0,25, р=0,57), а также значением общего ПСА (RSpearmen=0,35, р=0,34).
У пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ очаговая гиперфиксация РФП (ПЭТ-позитивные результаты) была обнаружена в 14 из 18 случаев, в 4 из 18 случаев наблюдались ПЭТ-негативные результаты. Местный рецидив заболевания выявлен в 2 из 18 случаев. У 7 пациентов обнаружена очаговая гипераккумуляция РФП в подвздошных лимфатических узлах (внутренней группы -1 случай, наружной группы — 2 случая, вовлечение в патологический процесс нескольких групп — 4 случая), изолированное метастатическое поражение костей, доказанное на основании типичной картины по данным компьютерной томографии, наблюдалось у 1 пациента. Сочетанное поражение лимфатических узлов и костей диагностировано у 2 пациентов. Комбинация местного рецидива заболевания
с поражением костей и экстрапельвикальных лимфатических узлов установлено в 2 случаях (рис. 2).
Взаимосвязи между ПЭТ-позитивным результатом и степенью злокачественности опухоли и на основании индекса Глисон выявлено не было (RSpearmen = 0,2, р = 0,39). Нами обнаружена слабая, но достоверная корреляция между частотой получения ПЭТ-позитивных результатов и стадией опухоли предстательной железы по категории Т (R Spearmen =0,49, р=0,049), что свидетельствовало о большей вероятности получения ПЭТ-позитивных результатов у пациентов с более высокой стадией заболевания на момент радикальной простатэктомии.
Результаты ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМA-11 в зависимости от уровня ПСА представлены на рис. 3. Минимальный уровень ПСА, при котором диагностирован рецидив РПЖ по данным ПЭТ/КТ, составил 0,45 нг/мл. При низких значениях ПСА (менее 1,0 нг/мл) в 4 из 9 случаев были получены ПЭТ-негативные результаты. У пациентов с уровнем ПСА более 1,0 нг/мл рецидив был диагностирован во всех случаях.
обсуждение
В настоящем исследовании проанализированы результаты ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМA-11 в первичной диагностике РПЖ и дифференциальной диагностике местной или локальной формы биохимического рецидива заболевания. На этапе первичного ПЭТ-КТ обследования у всех пациентов отмечалась гипераккумуляция РФП в паренхиме предстательной железы, которая носила диффузный (3 пациента) или очаговый (7 пациентов) характер. ПЭТ-КТ сканирование по протоколу «все тело» позволила обнаружить в рамках одного исследования у 3 пациентов метастазы в регионарные лимфатические узлы и у одного пациента — костные метастазы, что повлияло на выбор лечебной тактики. Нам не удалось проследить взаимосвязь между уровнем аккумуляции 68Ga-ПСМА-11 в первичном опухолевом узле и степенью дифференцировки опухоли, что может быть следствием ее структурной и функциональной гетерогенности.
В настоящей работе установлена высокая диагностическая эффективность метода в оценке локализации и распространенности опухолевого процесса при биохимическом рецидиве РПЖ и низких значения ПСА в плазме крови. Согласно зарубежным литературным источникам чувствительность 68Ga-PSMA в идентификации рецидива РПЖ при значениях ПСА до 1 нг/мл составляет 58%, от 1 до 2 нг/мл — 76% и при уровне ПСА более 2 нг/
мл — 95% [11], по сравнению с 11С-холином и ^-фторметилхолином, у которых этот показатель не превышает 40-60% [6,9]. Также нами установлена взаимосвязь между высокой стадией заболевания по категории Т — Т3-Т4, диагностированной на основании результатов морфологического исследования послеоперационного материала, и вероятностью получения ПЭТ-позитивного результата при биохимическом рецидиве РПЖ. Наши данные согласуются с полученными ранее результатами другого исследования, посвященного диагностической эффективности ПЭТ-КТ с 11С-холином [4].
Следует признать, что в настоящем исследовании выборка пациентов была немногочисленна, поэтому требуется дальнейшее изучение проблемы на большей по численности когорте пациентов.
Выводы
1. ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA-11 меченым биомаркером, позволяет диагностировать первичную опухоль предстательной железы, установить стадию заболевания на дооперационном этапе по категории N и M, а также определить локализацию и распространённость опухолевого процесса при биохимическом рецидиве рака предстательной железы.
2. Взаимосвязь между уровнем аккумуляции 6^а-ПСМА-11 в первичном опухолевом узле и степенью дифференцировки опухоли в настоящем исследовании не обнаружена.
3. на вероятность получения ПЭТ-позитивного результата при биохимическом рецидиве РПЖ влияют уровень ПСА выше 1 нг/ мл и высокая (Т3-Т4) стадия заболевания по категории Т.
ЛИТЕРАТУРА
1. Игнатова М.В., Тлостанова М.С., Станжевский А.А. Анализ диагностических возможностей ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA в группе пациентов с разной степенью дифференцировки рака предстательной железы // Лучевая диагностика и терапия. — 2018. — Т. 9. — № 1. — С. 138-144.
2. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. и др. Национальное руководство по радионуклидной диагностике. — Томск: СТТ., 2010. — Т. 1. — 290 с.
3. Пахомов А.Ю., Тлостанова М.С., Станжевский А.А. Со-четанное применение ПЭТ/КТ с 11С-холином и 68Ga-ПСМА у больных биохимическим рецидивом рака предстательной железы // Лучевая диагностика и терапия. — 2018. — Т. 9. — № 1. — С. 188-189.
4. Пурсанова Д.М. ПЭТ/КТ с 11С-холином в ранней диагностике прогрессирования рака предстательной железы. Дисс. канд. мед. наук. — Москва: ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 2015.
5. Bouchelouche K., Turkbey B., Choyke, P.L. PSMA PET/CT and Radionuclide Therapy in Prostate Cancer // Semin. Nucl. Med. - 2016. - Vol. 46. - P. 522-535.
6. Castellucci P., Picchio M. 11C-choline PET/CT and PSA kinetics // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2013. — Vol. 40. — Suppll. — S36-40.
7. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN
2012 v1.0: Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Электронный ресурс]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. — 2013. — URL: http://globocan.iarc.fr, дата обращения 15.07.2018.
8. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2008 // CA. Cancer. J. Clin. — 2008. — Vol. 58(2). — P. 71-96.
9. Krause B.J., Souvatzoglou M., Tuncel M. et al. The detection rate of [11C]choline-PET/CT depends on the serum PSA-value in patients with biochemical recurrence of prostate cancer // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2008. — Vol. 35(1). — P. 18-23.
10. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J. et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update
2013 // Eur. Urol. — 2014. -Vol. 65(1). — P. 124-137.
11. Perera M., Papa N., Christidis D. et al. Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive (68)Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis // Eur. Urol. — 2016. — Vol. 70. — P. 926-937.
12. Rajasekaran S.A., Anilkumar G., Oshima E. et al. A novel cytoplasmic tail MXXXL motif mediates the internalization of prostate-specific membrane antigen // Mol. Biol. Cell. — 2003. -Vol. 14. — P. 4835-4845.
Поступила в редакцию 18.07.2018 г.
D.V. Ryzhkova, M.D. Poyda
PET/CT with 68Ga-PSMA-11 in Detection of Primary Tumor and Recurrence of Prostate Cancer
FSBI «Almazov National Medical Research Centre», Saint-Petersburg
Purpose: To study the diagnostic value of PET-CT with 68Ga-PSMA-11 in the diagnosis of a primary prostate cancer, preoperative staging, and the detection of recurrence of prostate cancer (PCa).
Methods: 28 patients aged 64.7 ± 8.74 years were included. 10 patients primary prostate cancer, and 18 patients with biochemical recurrence of the disease after radical treatment were examined. All patients underwent PET-CT with 68Ga-PSMA-11 according the whole body protocol. Interpretation of images was performed visually and quantitatively by calculation of SUL max.
Results: High focal or diffuse 68Ga-PSMA-11 uptake was found in prostate parenchyma in patients with primary prostate cancer. Additionally metastases in regional lymph nodes were diagnosed in 4 patients and bone metastases were found in one patient. The correlation between 68Ga-PSMA-11 uptake level and Gleason index
in the primary tumor (R Spearmen = 0.25, p = 0.57) was not observed. PET-positive results were obtained in 14 patients and PET-negative results in 4 patients with biochemical recurrence of PCa. The relationship between the frequency of PET-positive results and Gleason index was not revealed (R Spearmen = 0.2, p = 0.39). We found a weak but significant correlation between the frequency of PET-positive results and the prostate tumor stage according to the T category (R Spearmen = 0.49, p = 0.049). In patients with low values of PSA (less than 1.0 ng/ml) in 4 out of 9 cases, PET-negative results were obtained. In patients with PSA level more than 1.0 ng/ml PET-positive results were obtained in all cases.
Conclusions: PET/CT with 68Ga-PSMA-11 allows to diagnose the primary prostate cancer, to establish the stage of the disease in categories N and M, and also to determine the localization and dissemination of the tumor in patients with biochemical recurrence of prostate cancer. The relationship between 68Ga-PSMA-11 uptake in primary tumor and Gleason index was not found. The probability of obtaining PET-positive results in cases of biochemical recurrence is affected by a PSA level above 1 ng/ml and a high stage of the disease according to the T category (T3-T4).
Key words: PET/CT, 68Ga-PSMA-11, prostate cancer
