CC BY
18
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.151.5/.53-085.273.52
П1АГ1РНИЙ я.м., Ф1лик о.в., яечник о.р.
Льв/вський нацюнальний медичний унверситет ¡мен/ Аанила Галицького
ПЕРШИЙ ВЛАСНИЙ AOCBiA ЗАСТОСУВАННЯ КОНЦЕНТРАТУ ПРОТРОМБШАЗНОГО КОМПЛЕКСУ ПРИ ЖИТТвЗАГРОЖУЮЧМ КОАГУЛОПАТП
Резюме. У сmаmmi описано клжчний випадок ефективноЧ корекци життезагрожуючоЧ гтокоагуляци концентратом протромбшазного комплексу октаплекс у пащентки з полтравмою. Продемонстрова-но нормалiзацiю таких показнишв, як протромбшовий шдекс, мiжнародне нормалiзацiйне вiдношення, тромбшовий тдекс тарiвень загального фiбриногену, що поеднувалося з клжчними ознаками припинення дифузноХ кровоточивостi. Проте впродовж наступних 6дiблкування вiдзначались персистуючий дефi-цит антитромбшу III, прогресуюче наростаннярiвня D-димерiв та пригтчення системи фiбринолiзу, що корелювало зi зростаннямрiвня полюрганно'(дисфункци.
Ключовi слова: полтравма, гемостаз, концентрат протромбшазного комплексу.
Вступ
У пащента i3 полиравмою при наявност синдрому загально! вщповщ оргашзму на запалення (СЗВЗ) синдром дисемшованого внутршньосудин-ного згортання кровi (ДВЗ-синдром) зустрiчаeться у 50-70 % випадюв [1].
Одними з причин, що асоцшоваш 3i зростанням рiвня летальност при полиравм^ е розвиток гшокоагулящ! та пригшчення фiбринолiзу з одно-часним формуванням депозита фiбрину в просвiтi мiкроциркуляторного русла та дифузною крово-точивiстю. Таю клтчш симптоми передбачають замiсне поповнення дефiциту факторiв згортання кровi [7]. Дана мета може бути досягнута кглькома основними препаратами. Перш за все це св1жозамо-рожена плазма (СЗП). Проте юнують вiдомi трудно-щi, що полягають у потребi застосування масивних об'емiв СЗП для адекватного поповнення факторiв згортання та основного природного антикоагулянта антитромбiну III (АТ III). Доза СЗП у такому випад-ку повинна становити не менше 20 мл/кг/введення, кратнють на добу визначаеться за клшчними та па-раклiнiчними показниками. Часто введення СЗП повинно поеднуватися iз застосуванням еритроци-тарно! маси для корекци гостро! постгеморапчно! анемп. Декглька ретроспективних та проспективних дослiджень, в основному виконаш серед поранених вшськовослужбовщв, пщтверджують, що ранне застосування СЗП та еритроцитарно! маси у сшввщ-ношеннi 1 : 1 та 1 : 2 знижуе рiвень 30-денно! леталь-ностi [4].
Таке масивне введення алогенних компонента кровi, безсумнiвно, передбачае кглькох доно-рiв та асоцiйоване з можливим розвитком гострого
посттрансфузiйного ушкодження легень (TRALI — Transfusion-Related Acute Lung Injury). 1нколи введення компонента KpoBi потрiбно розпочинати на етат первинно! рщинно! ресусцитацГi, тобто поед-нувати 3i стабiлiзацiею серцево-судинно! дисфунк-Ц11 [5].
Мета досЛдження — вивчення основних пато-фiзiологiчних механiзмiв, що призводять до коагу-лопатп споживання та пригнiчення фiбринолiзу у пацiентiв i3 полiтравмою, та аналiз досвщу застосування концентрату протромбшазного комплексу для корекци життезагрожуючо! гшокоагуляцп.
Матер1али та методи досл1дження
Для дослщження системи гемостазу визначали протромбiновий iндекс (ПТ1), тромбiновий шдекс (Т1), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), м1жнародне нормалiзацiйне вщношен-ня (МНВ), розчинш фiбрин-мономернi комплекси (РФМК), антитромбш III, використовуючи ману-альш методики з дiагностичними наборами фiрми «Технологiя-Стандарт» (Рос1я); для дослiдження часу Х11а-залежного фiбринолiзу використовува-ли дiагностичний набiр фiрми «Ренам» (Росiя); рь вень D-димерiв визначали кiлькiсним методом за допомогою дiагностичного набору фiрми Siemens на напiвавтоматичному коагулометрi Sysmex 560. Показники гемостазiограми, а також рiвень тяжко-стi синдрому полюрганно! недостатностi (СПОН) за шкалою Sepsis-related Organ Failure Assesement
© Пщпрний Я.М., Фшик О.В., Яечник О.Р., 2014 © «Медицина невщкладних сташв», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Оригинальные исследования / Original Researches
(SOFA) мошторувалися на момент госшт^зацц (T0); через 1 год вщ госшт^зацц (Tt); через 2 год вщповщно (до застосування СЗП та транексамово! кислоти) (T2); через 3 год вщповщно (пiсля застосування СЗП та транексамово! кислоти) (T3); через 4 год вщповщно (пiсля застосування препарату про-тромбiназного комплексу) (T4); на 3-тю добу л^-вання (T3d); на 6-ту добу лжування (T6d).
Результати досл1дження та IX обговорення
Хвора Ш., 29 роюв, була доставлена в клiнiчну мюьку лiкарню № 8 м. Львова в критичному сташ з дiагнозом «тяжка поеднана травма тiла, закрита че-репно-мозкова травма, удар головного мозку тяжкого ступеня, тупа травма живота, внутршньочеревна кровотеча, перелом юсток таза». Травма внаслiдок дорожньо-транспортно! пригоди. Хвора була доставлена через 30 хв тсля отримання травми з ка-тетеризованою периферичною веною, об'ем iнфузГi до надходження 500 мл (за рахунок кристалощних розчинiв). Хвора була подана в ургентний операцш-ний блок для проведення лiкувально-дiагностичних заходiв. При лаваж1 черевно! порожнини патоло-гiчного вмюту не отримано. Проведено забiр кровi для дослщжень при надходженнi (T0). Проводилася масивна iнфузiйна терапiя з метою досягнення нор-мальних показниюв центрального венозного тиску (ЦВТ), проте впродовж 1 год шфузшно! терапп кри-стало!дними та коло!дними розчинами ЦВТ зали-шався нижчим за 50 мм вод.ст., розпочато вазопре-сорну тдтримку. Через 1 год по лапароцентезному катетеру почали видшятися рожевi промивнi води, наростали розмiри дшянок пiдшкiрних гематом, параклiнiчно (табл. 1) вщмчалося (Tt) зниження ПТ1 до 55 %, Т1 до 60 %, загального фiбриногену до 1,1 г/л, тромбоципв до 85 • 109/л, що можна тракту-вати як поеднання коагулопатп споживання та коагулопатп розведення.
Вирiшено провести лапаротомго. Перед лапаро-томiею (Т2) в гемостазiограмi виявлено виражену ri-покоагуляцiю. Проведено лапаротомiю, одночасно iз забезпеченням хiрургiчного гемостазу проводилася терапевтична корекцiя коагуляцiйних порушень за допомогою трансфузп СЗП у дозi 15 мл/кг маси
т1ла та внутршньовенне введения транексамово1 кислоти 15 мг/кг. Параклшчно в1дм1чалося (Т3) наростання ПТ1 до 62 %, наростання АЧТЧ до 55 с (що може вщображати порушення у внутршньому та загальному коагуляц1йному каскадах), загальний ф1бриноген залишався на критично низькому р1вн1 1 становив 0,7 г/л, час ф1бринол1зу зр1с до 55 хв, рь вень тромбоцит1в був низьким 1 становив 86 • 109/л. Кл1н1чно у пац1ентки в1дм1чалася кровоточив1сть 1з м1сць 1н'екц1й та геморапчш вид1лення по дренажу з черевно'1 порожнини та ендотрахеально1 трубки. Внутршньовенно введено концентрат протром-бшазного комплексу октаплекс у доз1 25 МО/кг. Клшчно через 2 год тсля його введення кровото-чивють регресувала. Промон1торовано гемостазь ограму (Т6), на як1й виявлено нормал1зац1ю р1вня ПТ1, що становив 85 %, Т1 — 85 %, загальний ф1бри-ноген нормал1зувався на р1вш 3,1 г/л.
Проте, незважаючи на застосування компонен-т1в кров1 (СЗП), шпбггор1в ф1бринол1зу та концентрату протромбшазного комплексу, у пац1ентки вщ-м1чалися низький р1вень АТ III, що становив 78 % (Т0) 1 в подальшому поступово знижувався до 65 % (Т1) та 40 % (Т2), незначно зростав до р1вня 46 % (Т3) п1сля призначення СЗП 1 в подальшому залишався критично низьким 1 становив 52 % (Т6), 58 % (Тм), 56 % О«).
Р1вень Б-димер1в був високим на момент гост-тал1зацп 1 становив 4620 нг/мл (Т0), поступово зростав 1 на 3-тю добу дор1внював 30 500 нг/мл (Тм), що можна пояснити наявн1стю генерал1зованого мжро-тромбоутворення, яке кл1н1чно машфестувало про-гресуванням СПОН.
На 3-тю добу л1кування стан пац1ентки дещо по-кращився, регресувала серцево-судинна недостат-н1сть, що дало змогу знизити дозу вазопресорно1 терапп. Проте з 5-1 доби л1кування наросли прояви СПОН, перш за все дихально'1 недостатност1, що ма-шфестувала респ1раторним дистрес-синдромом, та наросла серцево-судинна недостатн1сть, що 1 при-звело до летального кшця на 7-му добу вщ моменту госп1тал1зац11.
У даному кл1н1чному випадку продемонстровано ефектившсть терапевтично1 корекцп деф1циту фак-тор1в згортання за допомогою препарату октаплекс.
Таблиця 1. Показники гемостазограми у пац1ентки з пол1травмою
Показник Перiод дослщження Референты значення показнишв
To Ti T, T3 T6 Tad Ted
ПТ1, % 71 55 48 62 85 83 73 80-120
МНВ 1,62 1,8 2,3 1,95 1,17 1,36 1,4 0,7-1,3
АЧТЧ, с 38 40 49 55 48 45 42 30-42
Т1, % 92 60 39 58 85 92 90 90-110
Загальний фiбриноген, г/л 2,5 1,1 0,5 0,7 3,1 3,6 5,1 2-4
РФМК, мг% 15,0 13,5 13,5 14,0 18,5 21,5 24 0-3,5
Х11а-залежний фiбринолiз, хв 12 15 16 55 78 96 142 5-12
АТ Ill, % 78 65 40 46 52 58 56 80-100
D-димери, нг/мл 4620 5580 7620 7250 27350 30500 32410 0-500
Тромбоцити, х 109/л 160 85 80 86 84 85 83 160-320
Оригинальные исследования / Original Researches ^w
Проте досягнення нормокоагуляцГ! не вплинуло на вщдалеш результати лжування, оскiльки порушен-ня в системi гемостазу супроводжувалися значним персистуючим дефщитом АТ III, що е найважливь шим природним антикоагулянтом, та поступовим прогресуючим наростанням рiвня D-димерiв, що асоцшовано зi значним зростанням рiвня тяжкостi стану пацiента i, вщповщно, зростанням iмовiрностi летального кiнця.
Клшчними умовами, що часто асоцiюються з ДВЗ-синдромом, е тяжка травма, особливо при ушкодженш головного мозку. Комбiнацiя мехашз-мiв, що включають вившьнення лiпiдiв та фосфо-лiпiдiв iз тканин у системну циркуляцiю, гемолiз та ушкодження ендотелiю можуть призвести до акти-вацп коагуляцiйного каскаду. Крiм того, iснують данi про те, що цитокши вiдiграють основну роль у розвитку ДВЗ, оскшьки основнi патерни синтезу цитокiнiв е гшотетично аналогiчними у пацiентiв iз полiтравмою та у пацiентiв iз сепсисом [2, 3].
Виживання пащента з травмою залежить вiд можливосп контролю за двома клiнiчними ситуащ-ями: кровотечею в раннiй фазi та тромбозом в пiзнiй фазi травматично! хвороби. Поеднання ф!зюлопч-но! вiдповiдi системи гемостазу для загоення рани та патологiчнi змiни в шй, що призводять до ДВЗ-синдрому, утруднюють розумiння механiзмiв двох стадш коагулопат!! внаслiдок травми.
Коагулопатя при травматичнiй хворо6! е муль-тифакторною, проте в раннiй стад!! травми шщато-ром патогенезу ДВЗ-синдрому та його домшантним проявом е ф!бринолггичний фенотип [6]. До актива-ц!! залежного в!д тканинного фактора шляху коагу-ляцп призводять висок! р!вш прозапальних цитою-н!в та тяжи ушкодження тканин орган!зму. Це веде до масивно! генерацп тромбшу та його активацп. Водночас низью р!вн! проте!ну С i АТ III ведуть до неспроможност! контролю за коагулящею та свщ-чать про пригшчення антикоагулянтних механ!зм!в. Первинний та вторинний ф!бринол!з потужно ак-тивуються шок-!ндукованою тканинною г!покс!ею та дисемшованим формуванням ф!брину. Згодом у таких пащента спостер!гаеться коагулопат!я спо-
живання та дифузна кровоточив!сть. Персистуючий високий р!вень !нг!б!тору активатора плазмшогену I типу (PAI-1), що експресуеться на тромбоцитах та ендотел!!, згодом змшюе ДВЗ-синдром !з ф!брино-лггичного фенотипу на тромботичний фенотип, що спостериаеться впродовж перших 24-48 год тсля травми. Вс! ц! змши вкладаються у визначення ДВЗ-синдрому, що можна ч!тко вщдиференщювати вщ нормально! в!дпов!д! системи гемостазу при загоен-н! ран [3]. Порушення в систем! ф!бринол!зу можна визначати за допомогою стандартних лабораторних теспв або ротац!йно! тромбоеластометр!! (ROTEM), зокрема, при АРТЕМ-анал!з! п!сля додавання анти-ф!бринол!тичного агента апротин!ну мон!торують активащю зовн!шнього шляху коагуляц!йного каскаду [6].
Японською асощащею гостро! медицини (табл. 2) та Мгжнародним товариством !з тромбозу та гемостазу запропоноваш чутлив! молекулярн! маркери та д!агностичш критер!! ДВЗ-синдрому [2, 5].
Сума > 4 бал!в за вс!ма показниками, наведеними в табл. 2, тдтверджуе д!агноз дисем!нованого вну-тр!шньосудинного згортання кров! [5].
Лжування ДВЗ-синдрому з ф!бринол!тичним фенотипом повинно включати адекватне х!рург!ч-не л!кування, усунення шоку, швидку i достатню замюну терап!ю тромбоконцентратом та СЗП для поповнення компонент!в системи гемостазу та за-стосування антиф!бринол!тичних препарата (тра-нексамово! кислоти) [2, 6]. Важливо не тгльки попо-внювати втрачеш компоненти коагуляц!йно! ланки гемостазу при вже машфестованш г!покоагуляц!й-нш кровотеч!, а й застосовувати антиф!бринолггики при г!перф!бринол!з! в ранньому перюд!, щоб по-передити масивне споживання фактор!в згортання. Це одна з ланок алгоритму штенсивно! терап!! по-л!травми, що може покращити результати л!кування пац!ент!в та знизити летальшсть.
Пац!енти з пол!травмою та ДВЗ при б!льш вира-жених проявах СЗВЗ та з бшьшою кшьюстю бал!в за р!внем тяжкост! СПОН потребують б!льших об'ем!в продукт!в кров! пор!вняно з пац!ентами без ДВЗ. При клшчнш ман!фестац!! ДВЗ у перший день по-
Критерш Бал
Критерш СЗВЗ
1
0-2 0
Тромбоцити ^тин/мл)
< 80 000 або зниження на 50 % упродовж 24 год 3
> 80 000, але < 120 000 або зниження на 30 % упродовж 24 год 1
> 120 000 0
ПТЧ (показник па^ента/показник норми)
> 1,2 1
< 1,2 0
Фiбрин/продукти деградаци фiбрину (мг/л)
> 25 3
> 10, але < 25 1
< 10 0
Таблиця 2. Система о^нювання ДВЗ-синдрому, запропонована Японською асо^а^ею
гостроI медицини
Оригинальные исследрвания / Original Researches
л1травми у таких пац1ент1в спостер1гаеться нормальна протромб1назна актившсть, проте зростае р1вень РФМК, нижчим е р1вень АТ III та зростае р1вень розчинного тромбомодул1ну. Множинний регре-с1йний анал1з продемонстрував, що р1вень АТ III е незалежним предиктором високого р1вня РФМК у пащенпв 1з ДВЗ. Висок1 р1вш ф1брину, продукт1в деградацп ф1бриногену, Б-димер1в та 1ндекс ств-вщношення мж р1внем ф1брину 1 продукт1в деградацп ф1бриногену та р1внем Б-димер1в вказують на зростання ф1брино(гено)л1зу у пащенпв з ДВЗ [3].
У рекомендац1ях 2013 року щодо л1кування тяжких пер1операц1йних кровотеч зазначено, що при активн1й кровотеч1 слад п1дтримувати вм1ст гемо-глоб1ну на р1вш 70—90 г/л (р1вень доказовосп 1С); дотримуватися рестриктивно1 стратеги щодо транс-фузп продукт1в кров1, що мае позитивний вплив для зниження ступеня взаемодп мж орган1змом пащ-ента та алогенними продуктами кров1 (р1вень дока-зовост1 1А); експерти рекомендують застосовувати концентрат протромб1назного комплексу октаплекс (20—30 МО/кг) у пащенпв 1з тяжкою кровотечею або схильшстю до масивно1 кровотеч1 та пролонго-ваними коагуляц1йними тестами [4].
Проте зростання 1ндексу МНВ/ПТЧ (без кль н1чних ознак кровотеч1) не може бути показанням до застосування концентрату протромбшазного комплексу, особливо у пащенпв у критичному сташ (р1вень доказовосп 2С) [4]. Iсиують дан1 про вико-ристання препарат1в протромб1назного комплексу у випадках масивно'1 кровотеч1 та подовження коагу-ляц1йних тест1в, хоча слщ визнати, що даних щодо штраоперацшного застосування концентрату протромбшазного комплексу на сьогодн1 недостатньо. Дослщження на тваринах демонструють, що засто-сування концентрату протромб1назного комплексу може бути пов'язане з1 зростанням ризику тромбо-ембол1чних ускладнень та ДВЗ.
Висновки
1. Аналiзуючи даний клшчний випадок, можна вiдзначити високу клтчну ефекгивнiсть препарату октаплекс у пащенпв i3 жиггезагрожуючою гшоко-агуляцieю при полиравмь
2. Пацieнги з полиравмою, крiм гшокоагуляцп, маюгь й iншi порушення в сисгемi гемостазу (критично низький рiвень АТ III, поступове прогресу-юче наростання рiвня D-димерiв та прогресуюче пригнiчення фiбринолiзу), що сприяють прогресу-ванню СПОН та збшьшують iмовiрнiсгь летального кшця.
Список л1тератури
1. Levi M. Disseminated intravascular coagulation / M. Levi, H. ten Cate // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341(8). - P. 586592.
2. Gando S. Trauma, shock, and disseminated intravascular coagulation: lessons from the classical literature/S. Gando, A. Sawamu-ra, M. Hayakawa//Ann. Surg. - Vol. 254(1). - P. 10-19.
3. Normalprothrombinase activity, increased systemic thrombin activity, and lower antithrombin levels in patients with disseminated intravascular coagulation at an early phase of trauma: comparison with acute coagulopathy of trauma-shock / Y. Yanagida, S.S. Gando, А. Sawamura [et al.] // Surgery. - 2013. - Vol. 154(1). -P. 48-57.
4. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthesiology / А. Sibylle, Kozek-Lange-necker, A. Afshari, P. Albaladejo [et al.] // Eur. J. Anaesthesiol. -2013. - Vol. 30. - P. 270-382.
5. Баркаган З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома/З.С. Баркаган, А.П. Момот// Медицина неотложных состояний. - 2013. - № 5(52). -С. 146-152.
6. Keene D. Damian. Rotational thromboelastometry-guided trauma resuscitation / Damian D. Keene, Giles R. Nordmann, Tom Woolley // Curr. Opin. Crit. Care. - 2013. - Vol. 19. - P. 605612.
7. Holley D. Anthony. The «procoagulopathy» of trauma: too much, too late? / Anthony D. Holley, Michael C. Reade //Curr. Opin. Crit. Care. - 2013. - Vol. 19. - P. 578-586.
Отримано 11.02.14 ■
Подгорный Я.М., Филик О.В., Яичник O.P. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
ПЕРВЫЙ СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАТА ПРОТРОМБИНАЗНОГО КОМПЛЕКСА ПРИ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩЕЙ КОАГУЛОПАТИИ
Резюме. В статье описан клинический случай эффективной коррекции жизнеугрожающей гипокоагуляции концентратом протромбиназного комплекса октаплекс у пациентки с политравмой. Продемонстрирована нормализация таких показателей, как протромбиновый индекс, международное нормализационное отношение, тромби-новый индекс и уровень общего фибриногена, что сочеталось с клиническими признаками остановки диффузной кровоточивости. Однако в течение следующих 6 суток лечения отмечались персистирующий дефицит антитромбина III, прогрессирующее нарастание уровня D-димеров и угнетение системы фибринолиза, что коррелировало с нарастанием уровня полиорганной дисфункции.
Ключевые слова: политравма, гемостаз, концентрат протромбиназного комплекса.
Pidgirny Ya.M., Filyk O.V., Yayechnik O.R.
Lviv National Medical University named after Danylo
Galytsky, Lviv, Ukraine
FIRST OWN EXPERIENCE OF PROTHROMBINASE COMPLEX CONCENTRATE APPLICATION IN LIFE-THREATENING COAGULOPATHY
Summary. This article describes a clinical case of effective correction for life-threatening hypocoagulation using octaplex, a prothrombinase complex concentrate, in a female patient with polytrauma. There is shown normalization of such indicators as prothrombin index, international normalizing ratio, thrombin index and total fibrinogen level that was associated with clinical signs of diffuse bleeding control. However, over the next 6 days of treatment we detected persistent deficit of antithrombin III, a progressive increase in the level of D-dimers and inhibition of fibrinolysis system, which correlated with an increase of multiple organ dysfunction.
Key words: polytrauma, hemostasis, prothrombinase complex concentrate.
