CC BY
2©Коллектив авторов, 2013 Вопросы онкологии, 2013. Том 59, №4
УДК 616.831-006.484
A.B. Карташев1, В.М. Виноградов1, В.Б. Войтенков2
первый опыт оценки моторных путей и центрального торможения у больных злокачественными глиомами головного мозга при подготовке к конформной
лучевой терапии
1Фгбу «российский научный центр радиологии и хирургических технологий»
Минздрава россии, санкт-петербург 2Фгбу Научно-исследовательский институт детских инфекций федерального медико-биологического агентства, санкт-петербург
исследовано состояние центральных моторных путей и соотношения тормозных и возбуждающих взаимодействий Цнс при глиомах головного мозга. применялась методика транскраниальной магнитной стимуляции (ТкМс) с изучением времени центрального моторного проведения (ВЦМп), амплитуды и латентности вызванных моторных ответов, длительности периода молчания. исследовано 10 пациентов с глиомами и 16 человек группы сравнения. В группе глиом в 90% случаев проведение ТкМс позволило выявлять нарушение проведения по центральным моторным путям. В 40% случаев в группе глиом выявлена активация центрального торможения в полушариях, пораженных опухолью.
Ключевые слова: глиомы, транскраниальная магнитная стимуляция, период молчания, вызванный моторный ответ.
Проблема прогноза результатов лечения больных с опухолями головного мозга является актуальной темой для современной медицины, и решение ее требует применения высокотехнологичных методик диагностики и мультидисци-плинарного подхода.
Злокачественные глиомы — наиболее распространенный тип первичной опухоли головного мозга у взрослых, с общей заболеваемостью 4-5 случаев на 100 000 человек в год, характеризующейся тяжелым течением и высокой смертностью [12]. Течение опухолевого заболевания в известной степени зависит от психоэмоционального фона до начала и во время заболевания [10]. В поддержании психоэмоционального гомеостаза определяющую роль играет нейроэн-докринная система, соотношение и активность нейротрансмиттеров и нейрогормонов. Тормозные и возбуждающие нейротрансмиттеры находятся в состоянии постоянного динамического взаимодействия в зависимости от условий сре-
ды, а так же генетических и эпигенетических факторов [4].
Тормозные нейромедиаторы, и в первую очередь гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) оказывают противоопухолевое действие в большинстве моделей злокачественных новообразований [8, 11]. Глиомы выделяют глутамат, а повышение содержания ГАмК снижает их способность к инвазии и миграции [17, 18]. Представленность ГАмК-рецепторов максимальна в низ-копролиферативных фракциях глиоматозных клеток и практически отсутствует в высоко-пролиферативных [16]. Увеличение содержания ГАмК в ликворе при глиомах описано рядом авторов [5, 15]. По данным биохимических исследований, проведение в клинической практике лучевой терапии глиом повышает в опухолевой ткани содержание ГАМК [7, 14]. В этой связи интерес представляет исследование активности системы ГАмК и центрального торможения в целом при глиомах.
У человека исследование центрального торможения проводится различными способами: биохимическим (измерение ГАмК в средах организма), нейровизуализационным (с помощью МРТ-спектроскопии) и нейрофизиологическим (с помощью транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС)). Последний способ является предпочтительным, так как сочетает в себе оценку проведения по моторным путям ЦНС и исследование соотношения церебрального торможения и возбуждения, безопасен и относительно недорог [6].
ТКМС широко применяется в диагностическом процессе при новообразованиях головного мозга, отдельные работы посвящены применению этой методики при глиомах [1]. При новообразованиях опухолевой природы (глиомах и невриномах) среднего мозга, моста и продолговатого мозга наблюдается удлинение ла-тентности вызванного моторного ответа (ВМО) и увеличение времени центрального моторного
проведения (ВЦМП). После нейрохирургического вмешательства латентность ВМО и продолжительность ВЦМП, как правило, снижаются. Амплитуда ВМО достоверно не изменяется [3].
Период молчания, исследуемый с помощью ТКМС, отражает в основном тормозные воздействия в ЦНС, в частности активность ГАМК-эргической системы [6]. Показано, что проведение тКМС у человека повышает содержание ГАМК и оказывает тормозное действие в ЦнС [9, 19]. Применение ГАМК-эргических препаратов удлиняет продолжительность периода молчания [2].
Сведений о нейрофизиологическом изучении центрального торможения (периода молчания при тКМС) в сочетании с исследованием проводимости по моторным путям при глиомах в доступном объеме литературы нам найти не удалось.
Целью нашей работы являлась нейрофизиологическая оценка состояния центральных моторных путей и соотношения центрального торможения и возбуждения у больных злокачественными глиомами головного мозга.
Материал и методика
Обследовано 26 пациентов. 16 человек составили группу сравнения (неврологически здоровые, ТКМС проводилось в рамках скринингового исследования), средний возраст 42 года, 11 мужчин, 5 женщин. Группа пациентов с глиомами состояла из 10 человек. Средний возраст 49,5 лет, 5 мужчин, 5 женщин. У всех пациентов был установленный гистологически диагноз глиомы больших полушарий головного мозга: у 8 — анапластическая астроцитома, у 1 — анапла-стическая олигодендроглиома, у 1 — глиобластома. Опухоли локализовались в правой гемисфере у 3 и в левой — у 7 пациентов. Срок проведения исследования с момента появления первых жалоб от 60 до 163 суток, в среднем 108 суток. Все пациенты прошли хирургическое лечение, полного удаления глиомы не было ни в одном случае; средний срок проведения исследования от момента оперативного лечения составлял 30 дней, минимальный — 22 дня. Исследование у всех пациентов группы глиом проводилось в рамках подготовки к конформной лучевой терапии.
Все пациенты основной группы получали в послеоперационном периоде курс конформной химиолучевой терапии на аппаратах Axesse и Precise компании Elekta, в режиме укрупненного фракционирования, разовая очаговая доза — 3 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 51 Гр. На фоне облучения больные получали монохимиотерапию препаратом темодал по 250 мг. По достижении СОД 18, 24, 30, 36, 42, 48 Гр. (суммарная доза химиотерапии 1500 мг.)
Клинически у пациентов группы глиом отмечались признаки гипертензионно-гидроцефального синдрома (9 случаев, 90%), парезы до 4 баллов (3 случая, 30%), патологические кистевые и стопные знаки (в 3 случаях, 30%). Выраженных парезов и параличей не было ни у одного пациента. Все пациенты в обоих группах были правшами (доминатное полушарие правое).
Всем пациентам проводилась ТКМС с оценкой латент-ности, амплитуды и формы кортикального и сегментарного ВМО с m. abductor pollicis brevis с двух сторон, ВЦМП при снятии с m. abductor pollicis brevis с двух сторон, продолжительности периода молчания с m. abductor pollicis brevis с двух сторон. ТКМС проводилось по стандартной методике с помощью кольцевого койла [6].
Так как имеется зависимость между временем суток и продолжительностью периода молчания и другими ТКМС-феноменами [14], все исследования в обеих группах проводились в одно и то же время, между 12:00 и 15:00. Отдельно учитывались и сравнивались все показатели, полученные с правой и левой стороны, а также усредненные по обеим сторонам.
Для стимуляции использовался траснкраниальный магнитный стимулятор «Нейро-МС» производста фирмы «Нейрософт» и электронейромиограф «Нейро-МВП» производства фирмы «Нейрософт». Регистрировалось не менее трех ВМО с каждой мышцы с последующим усреднением полученных параметров.
Результаты и обсуждение
Ни у одного пациента обеих групп не наблюдалось нежелательных эффектов или отказа от продолжения исследования вследствие болевых ощущений. После проведения ТКМС не зарегистрировано повышенной сонливости или изменений настроения и восприятия.
Параметры амплитуды и латентности ВМО и показатели проведения в группе глиом и группе сравнения приведены в табл. 1:
Табл и ца 1
Показатели вызванного моторного ответа в группе глиом и группе сравнения (М±т)
Параметры Латентность, мс Амплитуда, мВ Латентность, мс амплитуда, мВ
основная группа (n = 10) Группа сравнения (n = 16)
ВЦМП, пр. m. Abd. Pol. Brev.^) 10,13 ± 3,91 7,95 ± 0,7
ВЦМП, лев. m. Abd. Pol. Brev. (мс) 8,75 ± 1,15 7,67 ± 1,01
Средняя разница ВЦМП (мс) 2,04 ± 2,01 0,57 ± 1,01
ВМо кортикальный правый 23,34 ± 3,3 1,36 ± 1,12 21,41 ± 1,74 5,43 ± 2,05
ВМо кортикальный левый 21,89 ± 1,43 1,84 ± 1,62 20,94 ± 2,53 3,25 ± 2,01
ВМо сегментарный правый 13,72 ± 1,54 5,19 ± 3,89 13,33 ± 1,88 7,66 ± 1,78
ВМо сегментарный левый 13,16 ± 1,44 5,21 ± 3,1 13,11 ± 1,94 5,94 ± 1,83
Как можно видеть из представленных данных, в группе сравнения усредненные результаты соответствовали медицинской норме. В группе глиом во всех случаях наблюдается тенденция к меньшей амплитуде корковых ВМо, что отражает снижение функциональной активности нейронов моторной коры; также в этой группе обращает на себя внимание несколько большее ВЦМП при проведении по правому кортико-мо-торному пути (при стимуляции правой гемис-феры).
При анализе каждого конкретного клинического случая выраженные отклонения от нормы (полифазия коркового ВМо, асимметрия ВЦМП более 3 мс, удлинение латентности кортикального ВМО) наблюдались в 2 случаях (20%). Признаки средней степени выраженности замедления проведения по кортико-моторному пути (дисперсность коркового ВМО, асимметрия ВЦМП 2 мс, выраженный перепад амплитуд коркового и сегментарного ВМО) отмечались в 3 случаях (30%). Признаки умеренной дисфункции проведения в виде асимметрии ВЦМП 1 мс, умеренной дисперсности коркового ВМО, перепада амплитуд средней степени выраженности наблюдались у 4 пациентов (40%). Форма ВМО в группе сравнения имела дисперсный характер лишь в 2 случаях (13%), в то время как в группе глиом в 80% случаев (у 8 пациентов) этот параметр был изменен. Полностью соответствовали норме параметры ТКМС в группе глиом только у 1 пациента (10% случаев).
Таким образом, при проведении ТКМС удалось выявить убедительные признаки нарушения проведения по центральным двигательным путям в 50% случаев, всего же признаки нарушения проведения всех степеней выраженности по центральным моторным путям обнаружены в 90% больных.
В норме в доминантном полушарии период молчания длиннее на 30-40 мс. в обеих группах при сравнении усредненных величин между сторонами была выявлена нормальная асимметрия (табл. 2).
Табл и ца 2
Показатели периода молчания в группе глиом и группе сравнения (М±т)
Параметры основная группа (П = 10) Группа сравнения (П = 16)
Период молчания справа, мс 128,43 ± 49,21 151,71 ± 38,21
Период молчания слева, мс 126,65 ± 39,61 126,71 ± 27,4
Асимметрия периода молчания, мс 40,17 ± 28,06 37,85 ± 31,06
При сравнении продолжительности периода молчания в группе глиом в пораженном и непораженном полушариях в нашем исследова-
нии в непораженном полушарии средняя продолжительность периода молчания составляла 112 ± 47 мс, в пораженном — 142 ± 29 мс.
При оценке каждого конкретного случая выявлено, что в 4 случаях (40%) в группе глиом асимметрия между пораженным и непораженным полушариями составляла более 40 мс. Во всех случаях в пораженном полушарии период молчания был длиннее (в одном случае — на 80 мс), чем в непораженном. В группе контроля такая асимметрия имела место лишь в 2 случаях (12%).
Таким образом, в группе глиом в пораженном полушарии в 40% случаев наблюдалось нарушение процессов центрального торможения с их повышением. Из данных литературы известно, что продолжительность периода молчания соответствует активности системы ГАМК [13]. Для глиом характерно выделение глутама-та [17, 18], но наличие в головном мозгу этого типа опухоли связано с общим и местным повышением содержания ГАМК [5, 15]. Можно предполагать, что наличие глиомы вызывает компенсаторную активацию центрального торможения в пораженном полушарии у некоторых пациентов.
В нашем исследовании у всех пациентов до проведения ТКМС проводилось частичное удаление опухоли. Большой интерес представляет исследование центрального возбуждения у пациентов до проведения хирургического вмешательства. Кроме того, предметом дальнейшего исследования могло бы стать изучение динамики проведения по центральным моторным путям и соотношения церебрального возбуждения и торможения по результатам комбинированного лечения.
Выводы
1. Транскраниальная магнитная стимуляция хорошо переносится пациентами со злокачественными глиомами головного мозга, применение ТКМС позволяет в 90% случаев выявлять нарушения проведения по центральным моторным путям.
2. У пациентов со злокачественными глиомами в 40% случаев отмечается асимметрия процессов торможения и возбуждения ЦНС, с активацией центрального торможения в пораженном полушарии.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках реализации ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 20072013 годы» в рамках государственного контракта № 14.512.11.0044
ЛИТЕРАТУРА
1. Войтенков В.Б., Киселева Л.Н., Карташев А.В. Диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция при новообразованиях головного мозга // Сибир. онкол. журн. —2012. —№ 5. —С. 85-89.
2. Войтенков В.Б., Киселева Л.Н., Карташев А.В. Исследование влияния дельта-сон индуцирующего пептида на процессы центрального торможения у человека // Врач-аспирант. — 2012. —№ 3. —С. 290-294.
3. Гимранов Р.Ф., Курдюкова Е.Н. Оценка состояния пирамидной системы у пациентов с опухолями ствола головного мозга // Вопр. нейрох. —2003. — № 1. — С. 32-35.
4. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и пр. Системные мозговые механизмы нейроиммуномодуля-ции: психоэмоциональный вклад // Бюл. Сибир. отделения РАМН. —2004. — № 2. —С. 90-97.
5. Кривопуск М.Е. Аммиак, глютаминовая кислота, глютамин и у-аминомасляная кислота в люмбаль-ной и желудочковой жидкости больных с опухолями центральной нервной системы // Вопр. мед. химии. —1965. — Т. 11. — В. 5. — С. 59-62.
6. Никитин С.С., Куренков А.Л. Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы. М.: САШКО, 2003. — 378 с.
7. Сытинский И.А., Чайка Т.В., Бернштам В.А. у-аминомасляная кислота и глютаматдекарбоксилаза в опухолях головного мозга человека // Вопросы медицинской химии. —1968. — Т. 14. —С. 434-436.
8. Al-Wadei H.A., Al-Wadei M.H., Ullah M.F., Schuller H.M. Celecoxib and GABA cooperatively prevent the progression of pancreatic cancer in vitro and in xenograft models of stress-free and stress-exposed mice // PLoS One. — 2012. — Vol. 7. — P. 433-446.
9. Brasil-Neto J.P., Cammarota A., Valls-Sole J., Pascual-Le-one A. et al. Role of intracortical mechanisms in the late part of the silent period to transcranial stimulation of the human motor cortex// Acta Neurologica Scandi-navica. — 1995. — Vol. 92. — P. 383-386.
10. Heffner K.L., Loving T.J., Robles T.F. et al. Examining psychosocial factors related to cancer incidence and progression: In search of the silver lining // Brain Behav Immun. — 2003. —Vol. 17. — P. 109-111.
11. Israël M. A possible primary cause of cancer: deficient cellular interactions in endocrine pancreas // Mol. Cancer. — 2012. — Vol.11. — P. 63-70.
12. Ohgaki H., Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas // Acta Neuropathol. — 2005. — Vol. 109. — P. 93108.
13. Sale M.V., Ridding M.C., Nordstrom M.A. Cortisol inhibits neuroplasticity in human motor cortex// The Journal of Neuroscience. —2008. — Vol. 28. — P. 8285-8293.
14. Sale M.V., Ridding M.C., Nordstrom M.A. Factors influencing the magnitude and reproducibility of corticomo-tor excitability changes induced by paired associative stimulation // Exp. Brain Res. — 2007. — Vol. 181. -P. 615-626.
15. Schmidt D., Loscher W. Plasma and cerebrospinal fluid v-aminobutyric acid in neurological disorders // J. Neurol., Neurosurg., and Psychiat. — 1982. — Vol. 45. — P. 931-935.
16. Smits A., Jin Z., Elsir T. et al. GABA-A channel subunit expression in human glioma correlates with tumor histology and clinical outcome // PLoS One. — 2012. — Vol. 7. — P. 1-10.
17. Takano, T. et al. Glutamate release promotes growth of malignant gliomas // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 1010-1015.
18. Watkins S., Sontheimer H. Unique biology of gliomas: challenges and opportunities // Trends in Neurosciences. — 2012. — Vol. 35. — P. 546-556.
19. Werhahn K.J., Kunesh E., Noachtar S. et al. Differential effects on motocortical inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans// J. Physiol. — 1999. — Vol. 517. — P. 591-597.
A.V Kartashev1, V.M. Vinogradov1, V.B. Voitenkov2
THE FIRST EXPERIENCE OF ESTIMATION OF MOTOR PATHWAYS AND CENTRAL INHIBITION IN PATIENTS WITH BRAIN
MALIGNANT GLIOMAS AT PREPARATION
FOR CONFORMAL RADIATION THERAPY
1Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, 2Research Institute for Childhood Infections of the Federal Medical and Biological Agency St. Petersburg
We investigated central motor pathways and central inhibition in patients with brain gliomas by transcranial magnetic stimulation (TMS). 10 glioma patients and 16 matching controls were enrolled. Central motor conduction time, MEP latencies and amplitudes and silent period were evaluated. In 90% glioma patients TMS parameters were abnormal, mostly MEP shapes and thresholds were affected. In 40% of the cases central inhibition in glioma affected hemisphere was abnormally high. We propose that TMS is safe and informative tool in glioma patients; central inhibition seems to be affected in some cases by the glioma presence in the hemisphere. One of the possible causes of that may be GABA system activation.
Key words: glioma, transcranial magnetic stimulation, silent period, caused motor response
Поступила в редакцию 05.07.2013
