CC BY
45
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 5
2018 III
https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-4-94-97
Первый опыт использования иммунотерапии у пациента с рецидивом нейробластомы
Д.А. Звягинцева, С.А. Кулева, С.В. Иванова
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Контактные данные: Дарья Андреевна Звягинцева[email protected]
Нейробластома (НБ) — одна из наиболее распространенных солидных опухолей детского возраста. Актуальной проблемой детской онкологии является ведение пациентов с этой опухолью из группы высокого риска. В настоящее время стандартом лечения данной когорты больных является применение поэтапного лечения, включающего индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию. В период индукции достигается максимальное уменьшение размеров первичной опухоли и метастатических очагов для обеспечения возможности оптимального локального контроля. Этап консолидирующей терапии заключается в проведении вы-сокодозной полихимиотерапии, целью которой является закрепление достигнутой ремиссии. Далее пациенты получают поддерживающую терапию, стандартом является использование дифференцирующей терапии в сочетании с моноклональным анти-ОБ2-антителом (динутуксимаб). Безусловно, данная тактика позволила добиться значительных успехов в лечении первичных больных группы неблагоприятного прогноза. Варианты лечения рецидива НБ зависят от множества факторов. Диссеми-нация опухолевого процесса характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом для жизни и выздоровления пациента. Однако локальные рецидивы могут быть успешно излечены. Целью данной работы является демонстрация редкого клинического случая пациента с изолированным рецидивом НБ в центральной нервной системе.
Ключевые слова: дети, нейробластома, рецидив, терапия
Для цитирования: Звягинцева Д.А., Кулева С.А., Иванова С.В. Первый опыт использования иммунотерапии у пациента с рецидивом нейробластомы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018;5(4):94—7.
The first experience of using immunotherapy in a patient with a recurrence of neuroblastoma
D.A. Zvyagintseva, S.A. Kuleva, S.V. Ivanova
N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758, Russia
Neuroblastoma (NB) is one of the most common childhood solid tumors. Current problem of children's oncology is treatment of patients from tb high-risk NB. Now the standard of treatment of these patients is application of the stage-by-stage therapy including induction, consolidation, and post-consolidation. During induction the maximum reduction of the primary tumor and the metastasis for a possibility of optimum local control is reached. Consolidation consists in high-dose chemotherapy which purpose is to consolidate the reached remission. After the completions of treatment patients receive the maintenance therapy, the standard is use of the differentiating therapy in combination with monoclonal anti-GD2-antibody (dinutuximab). Certainly, this tactics allowed achieving considerable progress in treatment of primary patients with unfavorable prognosis. Options of treatment for high-risk NB depend on some factors. Certainly, the tumor dissemination is characterized by extremely adverse forecast for life and recovery of the patient. However a local recurrence can be successfully cured. The purpose of this study is to demonstrate a rare clinical case of therapy from isolated central nervous system NB recurrence.
Key words: children, neuroblastoma, relapse, therapy
For citation: Zvyagintseva D.A., Kuleva S.A., Ivanova S.V. The first experience of using immunotherapy in a patient with a recurrence of neuroblastoma. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2018;5(4):94—7. a _
2
Информация об авторах
Д.А. Звягинцева: к.м.н., врач-детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-7435-4616, SPIN-код: 7834-0152 С.А. Кулева: д.м.н., заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор учебно-методического отдела НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0003-0390-8498, SPIN-код: 3441-4820
C.В. Иванова: к.м.н., врач-детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-0585-0907, SPIN-код: 9442-5015
Information about the authors
D.A. Zvyagintseva: Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-7435-4616, SPIN-код: 7834-0152
u
09
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 5
2018
S.A. Kuleva: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children, Leading Researcher of the Research Department of Innovative Therapeutic Oncology and Rehabilitation Methods, Professor of the Training and Methodology Department N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0003-0390-8498, SPIN-Kod: 3441-4820
S.V. Ivanova: Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-7435-4616, SPIN-Kod: 7834-0152
Вклад авторов
Д.А. Звягинцева: разработка дизайна исследования, анализ научного материала, анализ полученных данных, рецензирование публикаций по теме статьи, написание текста рукописи, составление резюме
С.А. Кулева: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, написание текста рукописи, научная редакция статьи
C.В. Иванова: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, написание статьи, научная редакция статьи
Authors' contributions
D.A. Zvyagintseva: research design development, the analysis of scientific material, analysis of the data obtained, review of publications on the topic of the article, writing the text of the manuscript, composing a resume
S.A. Kuleva: research design development, analysis of the data obtained, writing the text of the manuscript, scientific edition of the article S.V. Ivanova: research design development, analysis of the data obtained, writing the text of the manuscript, scientific edition of the article
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
Нейробластома (НБ) — одна из самых распространенных опухолей детского возраста. Частота рециди-вирования зависит от группы риска и достигает почти 80 % у пациентов, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза. Чаще рецидив возникает в первичном очаге. Вторичное поражение в центральной нервной системе развивается, как правило, при диссеминации опухоли, причем солитарный метастаз в головном мозге встречается реже, примерно в 20 % наблюдений, и в большинстве случаев характеризуется неблагоприятным прогнозом для жизни пациента.
Клинический случай
Пациент Н. поступил в клинику НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в возрасте 1 года 8 месяцев с жалобами на общую слабость, двусторонний экзофтальм, множественные образования черепа, увеличение живота в объеме.
Из анамнеза: мальчик от второй нормально протекающей беременности, вторых физиологических
родов, рос и развивался в соответствии с возрастом. В августе 2016 г. родители обратили внимание на образование костной плотности в правой височной области. С этими жалобами 12.08.2016ребенок госпитализирован в Детскую городскую больницу № 19 им. К.А. Раухфуса (г. Санкт-Петербург). В течение первых 2 суток состояние ребенка прогрессивно ухудшалось, появился двусторонний экзофтальм, косоглазие справа. По данным проведенной компьютерной томографии (КТ) черепа, органов грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением диагностировано новообразование правого надпочечника с вторичным поражением костей черепа, орбит, ребер, печени, левой почки, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов (рис. 1). С подозрением на образование нейрогенной природы ребенок переведен в отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.
При поступлении в специализированный стационар состояние ребенка расценивалось как тяжелое, обусловленное распространенностью опухолевого про-
<Л 03 <Л СО Ca
ее
U
Рис. 1. Пациент Н., КТ черепа и органов брюшной полости при дебюте заболевания, стрелками указаны внутричерепное (а), ретробульбарное (б) распространение опухоли, а также поражение правого надпочечника (в)
Fig. 1. Patient N., CT scan of the skull and abdominal organs at the onset of the disease, arrows indicate intracranial (a), retrobulbar (б) tumor spread, and damage to the right adrenal gland (в)
09
a 2
u
09
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 5
2018 III
00
03
<Л
с« u
ее
U
оз
a 2
u
03
цесса. Согласно данным КТ и клинической картины заболевания в объем комплексного обследования были включены диагностические опции для подтверждения диагноза нейрогенной природы: было выявлено повышение уровней нейронспецифической енолазы и лак-татдегидрогеназы. В целях верификации опухолевого процесса, а также оценки степени его распространенности выполнены трепанобиопсия образования правого надпочечника, трепано- и аспирационная биопсия костного мозга (КМ). Результаты гистологического исследования подтвердили нейрогенный характер образования: недифференцированная НБ, группа неблагоприятного прогноза по INPC. При цитогенетическом исследовании ткани опухоли методом флуоресцентной гибридизации in situ выявлена амплификация онкогена NMYC. Таким образом, была диагностирована НБ правого надпочечника с метастатическим поражением печени, левой почки, костей черепа, 3-го ребра справа, забрюшинных лимфатических узлов, КМ; IV стадия, амплификация онкогена NMYC, группа высокого риска. Согласно протоколу NB-2004 пациенту инициирована индукционная полихимиотерапия (ПХТ). В период с августа по октябрь 2016 г. проведено 3 курса ПХТ(N5/ N6/N5). На фоне лечения отмечалось улучшение общего самочувствия, регресс всех первично выявленных сайтов опухоли (рис. 2), КМ санирован. 26.10.2016 произведен забор аутологичных стволовых клеток периферической крови, количество полученного лейкоконцентрата 140 мл, жизнеспособных CD34+ стволовых гемопоэти-ческих клеток в лейкоконцентрате на 1 кг массы тела: 11,1 х 106. Далее проведено еще 3 курса ПХТ и выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. Морфологически выявлена резидуальная низкодифференци-рованная НБ с жизнеспособной опухолевой тканью до 30 % и участками созревания в виде появления нейропиля фибриального строения.
2-й курс препаратами карбоплатин и мелфалан. После восстановления кроветворения ребенок был выписан из стационара, с мая 2017 г. на амбулаторном этапе инициирована терапия изотретиноином. Суммарно проведено 6 курсов. Осложнений лечения выявлено не было. В октябре 2017г. (через 8мес после констатации полной ремиссии) при контрольном обследовании обнаружено метастатическое поражение правой лобной доли (рис. 3).
Рис. 2. Пациент Н., КТ черепа и органов брюшной полости после 4 курсов ПХТ, полный регресс внутричерепного (а) и ретробульбарного (б) распространения опухоли, а также частичный регресс опухоли правого надпочечника (в)
Fig. 2. Patient N., CT scan of the skull and abdominal organs after 4 courses of polychemotherapy, complete intracranial (a) and retrobulbar (б) tumor regression, as well as partial regression of the right adrenal tumor (в)
Дальнейшим этапом согласно выбранной программе ребенку было необходимо проведение консолидирующей высокодозной ПХТ (ВДПХТ) с трансплантацией ауто-логичных гемопоэтических стволовых клеток. На консилиуме было принято решение о выполнении тандемной ВДПХТ. С марта по апрель 2017 г. проведено 2 курса ВДПХТ: 1-й курс препаратами тиотепа и циклофосфан,
V Р- V
Рис. 3. Пациент Н., МРТ головного мозга: а, б — в конвекситальных отделах правой лобной доли выявляется объемное, двухузловое образование общими размерами 2,9 х 2,0 х 2,6 см (объем — 8 см3); в — МРТ головного мозга после комплексного лечения
Fig. 3. Patient N., MRI of the brain: a, б — in the convexital parts of the right frontal lobe a volume, two-node formation is detected with a total size of 2.9 х 2.0 х 2.6 cm (volume — 8 cm3); в — MRI of the brain after complex treatment
Комплекс дополнительных диагностических мероприятий (диффузионная МРТ всего тела, МРТ головного мозга, аспирационная и трепанобиопсия КМ) подтвердил солитарный характер метастатического поражения. Таким образом, был диагностирован рецидив НБ с поражением правой лобной доли. Принято решение о попытке проведения системного лечения с последующим локальным контролем. 21 октября 2017 г. инициирована ПХТ 2-й линии по схеме RIST препаратами дазатиниб, сиролимус, иринотекан и темодал. Параллельно очаг в головном мозге был облучен стереотаксически в суммарной очаговой дозе 18 Тр. Всего проведено 2 курса ПХТ 2-й линии. Химиолучевая терапия оказалась толера-бельной и не несла каких-либо осложнений. Спустя 2 мес после сеанса радиотерапии по данным МРТ головного мозга подтвержден регресс метастатического очага головного мозга на 50 %. Далее ex consilium принято решение проводить консолидацию моноклональным антителом динутуксимаб. Лечение сопровождалось синдромами повышенной проницаемости капилляров и высвобождения цитокинов после первых 2 курсов иммунотерапии (ИТ). В настоящее время в течение года сохраняется полная ремиссия заболевания.
Обсуждение
НБ — одна из самых часто встречаемых солидных опухолей детского возраста. Известно, что биологическое поведение данной опухоли весьма полиморфно. Оно варьирует от спонтанной регрессии до прогрессирующего роста с быстрым органным и внеорган-ным метастазированием. Благодаря тщательному изучению ее молекулярно-биологического строения удалось выделить ряд неблагоприятных факторов, которые и определяют прогноз заболевания: среди них степень дифференцировки опухоли, наличие или отсутствие определенных хромосомных аберраций
а
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ The Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 5
2018
плоидность и амплификация онкогена ЫМУС. С помощью этих данных удается стратифицировать пациентов на группы риска еще в дебюте заболевания. Больные, отнесенные в группу неблагоприятного прогноза, требуют применения длительной и агрессивной лечебной программы, включающей в себя 6 курсов индукционной ПХТ, оперативное вмешательство, локальную лучевую терапию, ВДПХТ и длительное поддерживающее лечение монокло-нальными антителами и дифференцировочную терапию 13-цис-Ретиноевой кислотой. Несмотря на столь интенсивное лечение, успехи, достигнутые в терапии данной популяции больных, весьма скромны: 5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 30 % [1]. В исследовании АХ. Yu й а1. опубликованы результаты применения химерного моноклонального антитела к дисиалоганглиозиду у детей, страдающих
НБ группы высокого риска [2]. Дисиалоганглиозид (ОБ2) — это молекула-антиген, экспрессируемая клетками НБ, что делает ее идеальной мишенью для ИТ. С помощью динутуксимаба происходит лучшее распознавание опухоли иммунной системой хозяина, что запускает клеточно-опосредованную цито-токсичность. По данным зарубежных исследований, применение ИТ позволяет повысить бессобытийную выживаемость до 60 % [2—6].
Выводы
Лечебная программа больных группы неблагоприятного прогноза требует использования новых противоопухолевых опций. Динутуксимаб — это новое моноклональное антитело, которое продемонстрировало высокую эффективность в рамках комбинированной ИТ у пациентов с НБ группы высокого риска.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Coughlan D., Gianferante M., Lynch C.F., Stevens J.L., Harlan L.C. Treatment and survival of childhood neuroblastoma: Evidence from
a population-based study in the United States. Pediatr Hematol Oncol 2017;34(5):320-30. PMID: 29039999, doi: 10.1080/08880018.2017.1373315.
2. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., London W.B., Kreissman S.G., Chen H.X., Smith M., Anderson B., Villablanca J.G., Matthay K.K., Shimada H., Grupp S.A., Seeger R., Reynolds C.P., Buxton A., Reisfeld R.A., Gillies S.D., Cohn S.L., Maris J.M., Sondel P.M. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 2010;363(14):1324-34.
PMID: 20879881.
3. Terzic T., Cordeau M., Herblot S., Teira P., Cournoyer S., Beaunoyer M., Peuchmaur M., Duval M., Sartelet H.. Expression of Disialoganglioside (GD2) in Neuroblastic Tumors: A Prognostic Value
for Patients Treated With Anti-GD2 Immunotherapy. Pediatr Dev Pathol 2018;21(4):355-62. PMID: 29067879, doi: 10.1177/1093526617723972.
4. McGinty L., Kolesar J. Dinutuximab for maintenance therapy in pediatric neuroblastoma. Am J Health Syst Pharm 2017;74(8):563-7. PMID: 28389455, doi: 10.2146/ajhp160228.
5. Zenarruzabeitia O., Vitallé J., Astigarraga I., Borrego F. Natural Killer Cells to the Attack: Combination Therapy against Neuroblastoma. Clin Cancer Res 2017;23(3):615-7. PMID: 27872101,
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2478.
6. Bartholomew J., Washington T., Bergeron S., Nielson D., Saggio J., Quirk L. Dinutuximab: A Novel Immunotherapy in the Treatment
of Pediatric Patients With High-Risk Neuroblastoma. J Pediatr Oncol Nurs 2017;34(1):5-12. PMID: 27456981, doi: 10.1177/1043454216659448.
<л 03 (Л
Статья поступила в редакцию: 26.09.2018. Принята в печать: 27.10.2018. Article was received by the editorial staff: 26.09.2018. Accepted for publication: 27.10.2018.
ее
U
09
a S
u
09
