CC BY
67
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Солодун М.В., Аксентьев С.Б., Никифоров А.А., 2013 УДК 616.127-005.8-08
ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА CYP2C19 У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
М.В. СОЛОДУН 1, С.Б. АКСЕНТЬЕВ2, А.А. НИКИФОРОВ1
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань (1)
ГБУ РО «Областная клиническая больница», г. Рязань (2)
THE FIRST RESULTS OF EVALUATION GENE CYP2C19 POLYMORPHISM'S PROGNOSTIC SIGNIFICANCE IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION
M.V. SOLODUN1, S.B. AKSENTEV2, A.A. NIKIFOROV1
Ryazan State I.P. Pavlov University, Ryazan (1) GBU RO «Regional clinical hospital», Ryazan (2)
Основным ферментом биотрансформации клопидогрела в печени является CYP2C19. С полиморфизмом кодирующего данный энзим гена связывают вариабельность терапевтического ответа у пациентов, получающих клопи-догрел. Сведения о различной выраженности антиагрегантного действия и прогностической значимости терапии клопидогрелем в зависимости от генотипа у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, являются спорными и требуют дальнейшего изучения. Распространенность носительства му-тантных аллелей гена CYP2C19 в рязанской популяции составляет 27,3%, что подчеркивает актуальность проведения исследований в данном направлении для Рязанской области.
Ключевые слова: полиморфизм гена CYP2C19, клопидогрел, фармакогене-тика, прогноз при инфаркте миокарда.
The main enzyme of clopidogrel biotransformation in the liver is CYP2C19. It's considered that therapeutic response in patients, receiving clopidogrel, depends on polymorphism of the gene, encoding this enzime. Information on antiagregant activity and prognostic significance of clopidogrel therapy, depending on the genotype of patients with myocardial infarction, is controversial and requires further study. The prevalence of carriers of mutant alleles of gene CYP2C19 in Ryazan population is 27.3%. This underscores the relevance of the research in this direction for the Ryazan region.
Keywords: gene polymorphism CYP2C19, clopidogrel, pharmacogenetics, prognosis of myocardial infarction.
Введение
В настоящее время двойная ан-тиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и препаратов тиенопиридинового ряда прочно вошла в рутинную практику ведения пациентов, перенесших острые коронарные события. Наиболее широко используемым тиенопириди-новым представителем является кло-пидогрел. Будучи пролекарством, клопидогрел проходит сложный фар-макокинетический путь в организме до реализации терапевтического эффекта. Около 85% всосавшегося в кишечнике клопидогрела превращается эстеразами в неактивную карбоксильную форму. Меньшая часть (около 15%) подвергается метаболизму в гепатоцитах с образованием вначале промежуточного вещества 2-оксо-клопидогрела, не обладающего антитромбоцитарным действием, с последующим его гидролизом до активного тиолового метаболита. Активный метаболит клопидогрела необратимо блокирует Р2У12 рецепторы тромбоцитов, препятствуя АДФ-зависимой активации гликопротеина ПЬ/Ша и его связыванию с фибриногеном, реализуя, таким образом, ан-тиагрегантный эффект. Процесс био-
трансформации клопидогрела в печени осуществляется посредством ряда ферментативных реакций, основными участниками которых являются ферменты системы цитохрома Р450 (СУР2С19, СУР1Л2, СУР2Б6, СУР3Л4, СУР3Л5). Наибольшая роль отводится энзиму СУР2С19, вклад которого составляет 45% на стадии образования 2-оксо-клопидогрела и 29% при формировании тиолового активного метаболита [6]. Именно с полиморфизмом гена, кодирующего данный фермент, связывают вариабельность терапевтического ответа на клопидо-грел. Полиморфизм, ассоциированный с полной функциональной активностью обозначается как СУР2С19*1 (генотип СУР2С19*1 (*1/*1)) или «дикий» тип. Полиморфные варианты СУР2С19*2 и СУР2С19*3 обусловливают снижение или утрату функциональной способности энзима, причем как в гомозиготном ((СУР2С19*2 (*2/*2), СУР2С19*3 (*3/*3)), так и в гетерозиготном ((СУР2С19*2 (* 1/*2), СУР2С19*3 (*1/*3)) состоянии.
Зависимость антиагрегантного ответа на клопидогрел от полиморфных вариантов гена CYP2C19 была изучена в 2006 году на здоровых добровольцах. Установлено, что у лиц,
имеющих генотип CYP2C19*2 (*1/*2), отсутствуют значимые изменения активности тромбоцитов на фоне приема клопидогрела [7]. Аналогичное влияние носительства му-тантного гена на агрегацию тромбоцитов и достоверно большую частоту сердечно-сосудистых осложнений и смерти при годичном наблюдении продемонстрировано и у больных, подвергшихся стентированию коронарных артерий [5]. В мета-анализе девяти исследований с общей численностью 9685 включенных исследуемых показан статистически значимо более высокий риск смерти по кар-диальным и сосудистым причинам у пациентов, являющихся «медленными метаболизаторами», по сравнению с лицами, не имеющими в генотипе аллелей со сниженной функциональной активностью[12]. В то же время, результаты двух крупных рандомизированных исследований не обнаружили связи различных полиморфных маркеров СУР2С19 с частотой возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий [9].
В России исследований, оценивающих вклад полиморфизма гена CYP2C19 в исходы сердечнососудистых заболеваний, крайне мало и результаты их различны. Имеются сведения, подтверждающие большинство зарубежных данных, о негативном влиянии носительства аллелей со сниженной функциональной способностью на течение кардиаль-ной патологии [4]. Однако казанские ученые не получили достоверной связи полиморфизма гена CYP2C19 с не-
благоприятным прогнозом у больных с ОКС, принимающих клопидогрел, как при 6-месячном, так и при годичном наблюдении [1, 2].
Таким образом, прогностическое значение полиморфизма гена CYP2C19 на данный момент изучено недостаточно и требует дальнейших научных обоснований.
Цель работы
Изучить распространенность полиморфных вариантов СУР2С19 у жителей рязанского региона, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда.
Материалы и методы
В исследование было включено 55 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 60 до 75 лет, находившихся на стационарном лечении в 6 кардиологическом отделении ГБУ РО «Областного клинического кардиологического диспансера» и отделении неотложной кардиологии с блоком палат интенсивной терапии и реанимации ГБУ РО «Областной клинической больницы». Определение полиморфизмов гена СУР2С19 проводилось методом ПЦР с электрофорети-ческой схемой детекции результата '^ОТ-ЭКСПРЕСС" на базе ЦНИЛ ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России. ДНК получена путем выделения из лейкоцитов цельной крови.
Результаты и их обсуждение
Среди 55 обследованных 27,3% пациентов оказались носителями му-тантных аллелей в гетерозиготном состоянии (генотипы СУР2С19 (*1/*2), СУР2С19 (*1/*3), СУР2С19
(*2/*3)). Остальные 72,7% по геноти-пической принадлежности относились к гомозиготам дикого типа -
Таким образом, около 30% пациентов, перенесших инфаркт миокарда, являются «медленными метаболизато-рами» и находятся под возможной угрозой возникновения новых сердечно-сосудистых катастроф в связи с отсутствием или низкой чувствительностью к клопидогрелу. Этот факт диктует необходимость длительного, не менее 1 года, наблюдения за данными пациентами для оценки исходов их заболевания на фоне приема клопидогрела.
Выводы
1. Частота встречаемости мутант-ных аллелей гена CYP2C19 (*2 и *3) в рязанской популяции больных, перенесших инфаркт миокарда, составляет 27,3%, что сопоставимо с имеющимися литературными данными об их распространенности в России [4].
2. Вышеизложенные результаты демонстрируют высокую актуальность для региона проведения исследований, направленных на изучение прогностической значимости поли-
CYP2C19*1(*1/*1). Распределение генотипического статуса обследованных представлено в таблице 1.
морфизма гена CYP2C19 у лиц, получающих клопидогрел, для оптимизации лечения таких пациентов.
Литература
1. Валеева Д.Д. Роль генетических полиморфизмов АВСВ1 и 2C19 в исходах больных острым коронарным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.Д. Валеева. - Казань, 2013. - 24 с.
2. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел / A.C. Галя-вич [и др.] // Кардиология. - 2012. -№ 4. - С. 20-25.
3. Сычев Д.А. Фармакогенетиче-ское тестирование: клиническая интерпретация результатов / Д.А. Сычев. - М., 2011. - 89 с.
4. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидо-грела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца / А.Л. Комаров [и др.] // Кардиология. - 2011. - №2. - С. 8-18.
Таблица 1
Распределение генотипа CYP2C19 у жителей Рязанской области, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда
Генотип Распространенность (n=55)
n %
CYP2C19 (*1/*1) 40 72,7
CYP2C19 (*1/*2) 13 23,7
CYP2C19 (*1/*3) 1 1,8
CYP2C19 (*2/*2) 0 0
CYP2C19 (*3/*3) 0 0
CYP2C19 (*2/*3) 1 1,8
5. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy / A. Shuldiner [et al.] // JAMA. -2009. - Vol. 302. - P. 849-857.
6. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel / J. Brandt [et al.] // J. Thromb. Haemost.
- 2007. - Vol. 5. - P. 2429-2436.
7. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects / J. Hulot [et al.] // Blood.
- 2006. - Vol. 108. - P. 2244-2247.
8. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study / J. Collet [et al.] // Lancet.
- 2009. - Vol. 373. - P. 309-317.
9. For the PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single
nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial / L. Wallentin [et al.] // Lancet.
- 2010. - Vol. 376. - P. 1320-1328.
10. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events / T. Simon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 363-375.
11. Genetic variation in metabolizing enzyme and transporter genes: comprehensive assessment in 3 major East asian subpopulations with comparison to Caucasians and Africans / M. Man [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 50. - P. 929-940.
12. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis / J. Mega [et al.] // JAMA.
- 2010. - Vol. 304. - P. 1821-1830.
Сведения об авторах
Солодун Мария Валерьевна - очный аспирант кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.
E-mail: mariyasolodun@mail.ru.
Аксентьев Сергей Брониславович - зав. отделением неотложной кардиологии Рязанской областной клинической больницы.
Никифоров Александр Алексеевич - к.м.н., доц., зав. ЦНИЛС ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.
