CC BY
66
УДК 617.764-008.811.4-08:616.72-002.77
да Борисов1, за даутова1, м.с. шостак2, р.р. самигуллина2.
1Офтальмологическая клиника Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, 195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82 2Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, 195196, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Первые результаты лечения синдрома «сухого глаза» у пациентов с ревматоидным артритом
Контактная информация:
Борисов Дмитрий Александрович — врач-офтальмолог, тел. +7-911-942-84-22, e-mail: borisov-spb1978@yandex.ru Даутова Земфира Ахияровна — доктор медицинских наук, заведующая офтальмологической клиникой, тел. (812) 303-51-04, e-mail: dautovazemfira@mail.ru
Шостак Михаил Степанович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением ревматологии клиники им. Э.Э. Эйхвальда, тел. (812) 303-51-11, e-mail: Mikhail.shostak@szgmu.ru
Самигуллина Рузанна Рамиловна — руководитель Центра генно-инженерной терапии, тел. (812) 303-51-11, e-mail: Ruzana.samigullina@szgmu.ru
Цель исследования — оптимизация алгоритма терапии синдрома «сухого глаза» при ревматоидном артрите. Методы. В исследовании принимали участие 29 больных (58 глаз) в возрасте от 50 до 65 лет с установленным диагнозом синдром «сухого глаза» (ССГ) легкой и средней степени тяжести. Все пациенты получали лечение в отделении ревматологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу ревматоидного артрита (РА) с индексом активности по disease activity score — DAS 28 <3,2. Больные были разделены на группы: в 1-ю группу вошли 16 человек (32 глаза), которые закапывали Стиллавит® 3 раза в день в течение 3-х месяцев. Группа была разделена на 2 подгруппы: с легкой степенью ССГ — 8 пациентов (16 глаз) и средней степенью — 8 пациентов (16 глаз). Во 2-ю группу вошли 13 человек (26 глаз), которые закапывали Айстил 3 раза в день в течение 3-х месяцев. Гоуппа также была разделена на две подгруппы: с ССГ легкой степени — 7 пациентов (14 глаз) и средней степенью — 6 пациентов (12 глаз). Обследование пациентов проводилось в день обращения и на 90 день исследования.
Результаты. По данным изменения осмолярности слезной пленки и состояния роговицы с применением витальных красителей отмечалась положительная динамика в лечении ССГ легкой и средней степени тяжести, более выраженная при применении Стиллавита®, по сравнению с Айстилом. Эффективность действия обоих препаратов проявлялась в улучшении морфологии эпителиальных клеток и снижении рефлективности поверхностных слоев стромы роговицы, а также в снижении осмолярности слезной пленки.
Выводы. Высокая эффективность Стиллавита® в лечении легкой и средней степени тяжести синдрома «сухого глаза» у пациентов с РА позволяет рекомендовать его как препарат выбора, что расширяет перечень лекарственных средств для практического здравоохранения.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, синдром «сухого глаза», ксероз роговицы, осмолярность слезной пленки, слезозаменители, Стиллавит®, Айстил.
DA BORISOV1, ZA DÄUTOVA1, M.S. SHOSTAK2, R.R. SAMIGULLINA2
1Ophthalmology Clinic of the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 1/82 Zanevskiy Ave., Saint Petersburg, Russian Federation, 195196
2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41 Kirochnaya Str., Saint Petersburg, Russian Federation, 195196
I ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
The first results of treatment of «dry eye» syndrome in patients with rheumatoid arthritis
Contact information:
Borisov DA — Ophthalmologist, tel. +7-911-942-84-22, e-mail: borisov-spb1978@yandex.ru
Dautova ZA — D. Med. Sc., Head of Ophthalmology Clinic, tel. (812) 303-51-04, e-mail: dautovazemfira@mail.ru
Shostak M.S. — Cand. Med. Sc., Head of the Rheumatology Department, tel. (812) 303-51-11, e-mail: Mikhail.shostak@szgmu.ru
Samigullina R.R. — Head of Center of Genetic and Engineering Therapy, tel. (812) 303-51-11, e-mail: Ruzana.samigullina@szgmu.ru
Study objective — optimization of the algorithm for the therapy of the dry eye syndrome in rheumatoid arthritis. Methods. The study included 29 patients (58 eyes) aged 50 to 65 years with a proven diagnosis of DES of mild and moderate severity. The patients received treatment at the Rheumatology Department of the North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov in connection with rheumatoid arthritis (disease activity score — DAS28 <3.2). Patients were split into groups: 16 patients (32 eyes) entered the 1st group, these patients instilled Stillavit® 3 times per day for 3 months. This group was split into 2 subgroups: with mild form of DES — 8 patients (16 eyes) and moderate form — 8 patients (16 eyes). 13 patients (26 eyes) entered the 2nd group; these patients instilled Eyestill 3 times per day for 3 months. This group was also split into subgroups: with mild form of DES — 7 patients (14 eyes) and moderate form — 6 patients (12 eyes). Examination of the patients was conducted on the day of attendance and on the 90th day of the study.
Results. According to the changes in the osmolality of the tear film and the state of the cornea with the use of vital dyes, positive dynamics was observed in the treatment of mild to moderate DES, more pronounced with the use of Stillavit®, as compared with Eyestill.
Effectiveness of both drugs manifested in decrease in edema and hypoxia of epithelial cells and anterior surface of stroma, as well as in decrease in tear film osmolality.
Conclusions. High effectiveness of Stillavit® in treatment of «dry eye» syndrome of mild and moderate severity in patients with RA allows recommending it as a drug of choice, and it extends the list of drugs for practical healthcare.
Key words: rheumatoid arthritis, dry eye syndrome, cornea xerosis, tears film osmolarity, tear substitutes, Stillavit®, Eyestill.
Распространенность ревматоидного артрита (РА) в мире по данным ВОЗ составляет от 0,6 до 1,5%. При этом максимальные проявления отмечаются в возрасте 40-50 лет [1, 2]. В литературных источниках у больных РА описываются кератиты, склериты и увеиты, частота которых колеблется от 12 до 30% [3, 4]. Однако при осмотре у офтальмолога пациенты с РА чаще жалуются на чувство «сухости» глаз или выраженное слезотечение. Ксероз роговицы редко приводит к выраженной потере зрения, но существенно снижает качество жизни пациентов. Международная комиссия по изучению болезни Шегрена установила связь между РА и ССГ на уровне Т-лимфоцитов [14, 15]. Активация цитокинов и Т-клеток приводит к патологической потере муцина и гликокаликса с поверхности роговицы, развитию апоптоза и снижению слезопродукции. Повышение осмолярности слезной пленки ведет к цепи патологических реакций, вызывающих развитие ССГ [5-9]. При большом выборе слезозаместительных препаратов в настоящее время нет однозначного мнения о целесообразности и длительности их применения при лечении ксероза роговицы [6]. Учитывая тяжесть и длительность течения РА поиск оптимального препарата, сочетающего в себе быстрое купирование симптомов ССГ, редкие инстилляции и невысокую стоимость, сохраняет свою актуальность.
Цель исследования — оптимизация алгоритма терапии синдрома «сухого глаза» при ревматоидном артрите.
Материал и методы
В исследовании принимали участие 29 больных (58 глаз) в возрасте от 50 до 65 лет с установленным диагнозом ССГ легкой и средней степени тяжести, получающие лечение в отделении ревматологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу ревматоидного артрита (индекс активности по disease activity score — DAS28 <3,2). Больные были разделены на группы: в 1-ю группу вошли 16 человек (32 глаза), которые закапывали Стиллавит® 3 раза в день в течение 3-х месяцев. Группа была разделена на 2 подгруппы: с легкой степенью ССГ — 8 пациентов (l6 глаз) и средней степенью — 8 пациентов (16 глаз). Во 2-ю группу вошли 13 человек (26 глаз), которые закапывали Айстил 3 раза в день в течение 3-х месяцев. Группа также была разделена на две подгруппы: с ССг легкой степени 7 пациентов (14 глаз) и средней степенью 6 пациентов (12 глаз). Обследование пациентов проводилось в день обращения и на 90 день исследования.
Препараты с гиалуронатом натрия являются наиболее востребованными средствами в лечении ССГ [9]. Содержание гиалуроновой кислоты в обоих препаратах (Стиллавит® и Айстил) в рав-
ных концентрациях (0,15%) явилось основанием для сравнения их эффективности в лечении ССГ при РА.
В состав Айстила входит только гиалуронат натрия 0,15%.
Стиллавит® привлек внимание тем, что в его составе минимизировано количество химических веществ и основной акцент сделан на использовании природных компонентов:
1. Гиалуронат натрия (0,15%) способствует улучшению состояния водного слоя слезной пленки глаза;
2. D-пантенол обладает восстанавливающим действием на роговицу и конъюнктиву ;
3. Хондроитина сульфат натрия оказывает противовоспалительный и противоотечный эффект на структуры роговицы.
Проявление субъективных ощущений у пациентов оценивали по индексу поражения глазной поверхности (Ocular Surface Disease Index — OSDI). Сумма баллов складывалась из ответов на 12 вопросов и варьировала от 0 до 100.
Оценка стабильности слезной пленки (время разрыва слезной пленки) проводилась по стандартной классификации: 0 — отсутствие синдрома «сухого глаза» (более 10 сек.), 1 — легкая степень (от 10 до 8 сек.), 2 — средняя степень (от 8 до 5 сек.), 3 — тяжелая степень (менее 5 сек.). В обследование включались только пациенты с легкой и средней степенью ССГ.
После эпибульбарной анестезии Инокаином 0,4% при помощи стерильных индивидуально упакованных тест-полосок Офтолик (Сентисс, Индия) измерялась слезопродукция по стандартной методике теста Ширмера 2 (норма для лиц до 60 лет более 10 мм, старше 60 лет — с 6 до 10 мм и более).
Биомикроскопические показатели конъюнктивы
соотносились со шкалой Эфрона [10]. Проводилась оценка состояния конъюнктивы и лимба при окрашивании лиссаминовым зеленым и флюоресцеи-ном.
Осмолярность слезы измерялась на осмометре Tearlab Osmolarity System (Сан Диего, США). Трактовка полученных данных интерпретировалась по классификации, предложенной INTERNATIONAL DRY EYE WORKSHOP (DEWS) [11].
Анализ динамики изменений передних слоев и эндотелиальных клеток роговицы в ходе лечения, а именно, измерение объема и формы клеток производили на приборе CONFOSCAN-4 (Nidek, Япония).
Сферичность роговицы определяли с помощью топографических исследований роговицы на приборе OPD-Scan (Nidek, Япония).
Статистическая обработка данных проводилась при помощи программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10. Для расчета достоверностей использовали параметрический t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна — Уитни для малых выборок. Различия считались достоверными при p<0,05 [12, 13].
Результаты и обсуждение
По совокупности данных диагностического обследования и субъективных жалоб пациентов до начала лечения выявлено проявление сСг различной степени тяжести. В исследовании принимали участие только пациенты с легкой и средней степенью ксероза роговицы. Пациентов распределяли по степени тяжести ССГ в зависимости от возраста (табл. 1). Результаты, полученные при исследовании, показывают корреляционную зависимость степени тяжести ССГ от возраста пациента. В группе лиц старше 60 лет ССГ проявлялся в основном средней степенью тяжести. Это отмечено и в иссле-
Таблица 1.
Распределение пациентов по степени тяжести ССГ в зависимости от возраста
Степень ССГ Возраст(лет) 50-57 (n=38) Возраст(лет) 57-65 (n=20)
Легкая 52,63% 35,0%
Средняя 47,37% 65,0%
Рисунок 1.
Динамика субъективного комфорта пациентов после закапывания слезозаместителей
дованиях МигЬе X (2003) . По мнению автора, это связано не только с течением основного заболевания, но и влиянием общесоматического состояния, влияния внешней среды и побочных эффектов проводимой терапии [16].
Выявлено достоверное различие при оценке длительности комфорта пациентов после закапывания препаратов (рис. 1). В группе 1 продолжительность действия препарата была в среднем 2,21±0,29 часа, в группе 2 — 1,11±0,25 часа (р<0.05).
Для определения динамики субъективных ощущений в ходе лечения использовался индекс OSDI (рис. 2). В обеих группах пациенты на фоне лечения отмечали положительную динамику своего состояния в виде уменьшения слезотечения, чувства жжения и песка, которые полностью нивелировалось при легких степенях ССГ. При средней степени тяжести заболевания жалобы на чувство песка в глазах появлялись также значительно реже.
Статистическая обработка данных в группе 1 выявила снижение индекса OSDI при легкой степени ССГ на 5,73 балла, при средней степени — на 15,26 балла. В группе 2 этот показатель снизился лишь на 3,32 балла и 12,78 балла соответственно (р<0,05), что свидетельствует о более выраженной эффективности Стиллавита® по данному показателю по сравнению с Айстилом. Все пациенты характеризовали действие препарата как «длительное». В среднем ощущение комфорта при инстилляции Стиллавита® сохранялось более 2,5±1,0 часов, в то время как действие Айстила заканчивалось в среднем через 1,5±0,5 часа.
Показатель теста Ширмера 2 при лечении ССГ достоверно повысился у всех пациентов. Отмечена
более выраженная тенденция к повышению сле-зопродукции при применении Стиллавита®. Так, в 1 группе при ССГ легкой степени тяжести улучшение показателя произошло на 40%, а при средней степени тяжести — на 46%. В то же время в группе 2 изменения отмечены всего на 32% и 44% соответственно.
В некоторых странах Европы и в США «золотым стандартом» в лечении сСг считается восстановление показателей осмолярности слезы [10, 11]. Снижение осмолярности слезной пленки было достигнуто в обеих группах (p<0.05 по сравнению с данными до лечения). В то же время достоверных различий между группами получено не было. Нормализация осмолярности слезы (норма по данным DEWS 2007 г. от 275 до 308 мОсм/л.) является объективным признаком эффективности препаратов в лечении ССГ (табл. 3). В группе 1 показатели снижения осмолярности были более выражены, что также подтверждает эффективность Стиллавита® в лечении ССГ по сравнению с Айстилом.
Изменения передней поверхности глазного яблока при ССГ наблюдалось у 40% пациентов в обеих группах. При использовании препаратов в первую очередь уменьшалось прокрашивание роговицы. При легкой степени тяжести ССГ в группе 1 до лечения проявление изменений поверхности глазного яблока было в 35% случаях, после лечения изменения полностью отсутствовали. В группе 2 до лечения изменения были в 34% случаях, после лечения только в 5% случаях выявлялось мелкоточечное прокрашивание роговицы. При средней степени тяжести ССГ проявления кератопатии уменьшились в ходе лечения с 40% до 8% в первой группе и
Рисунок 2.
Динамика изменения индекса OSDI в ходе лечения ССГ
Таблица 2.
Динамика изменения слезопродукции по тесту Ширмера 2 в зависимости от стадии ССГ (мм)
Группы Степень ССГ До лечения После лечения % изменений
1 Легкая 10,13±2,05 14,2±2,6* 40%
Средняя 8,75±3,14 12,8±2,87* 46%
2 Легкая 10,22±2,43 13,5±2,44* 32%
Средняя 8,60±3,18 12,4±2,51* 44%
Примечание: * — p<0.05 относительно данных до лечения
с 41% до 12% случаях во второй группе соответственно. Изменения конъюнктивы при закапывании обоих препаратов нивелировались во всех группах. Анализируя показатели, представленные на рис. 3, можно отметить, что в группе 1 при применении Стиллавита® динамика восстановления поверхности роговицы в баллах по шкале Эфрон была более выражена по сравнению с Айстилом (р>0,05 различия статистически недостоверны).
Повышение стабильности слезной пленки (проба Норна) наблюдалось во всех группах, но достоверных отличий между группами выявлено не было. При ССГ легкой степени тяжести после лечения в 1 группе время разрыва слезной пленки (при пробе Норна) достигало 13,2±1,2 с., во 2 группе — 12,8±1,3 с. Это совпадает с данными В.В. Бржеско-го и Е.Е. Сомова (1998 г.) и соответствует норме для возрастной группы от 50 до 80 лет. При средней степени тяжести ССГ в группе 1 время разрыва слезной пленки увеличилось с 5,1±1,4 до 8,0±1,2 с., а в группе 2 — с 4,9±1,5 до 7,9±1,3 с. соответственно.
Эпифора и поверхностная кератопатия, возникающая при ССГ, нарушают сферичность глазной поверхности и при проведении кератотопографии проявляются картиной псевдоэктазии роговицы. На рисунке 4 представлен асимметричный астигматизм, связанный с ССГ. Псевдоэктазия уменьшается после проведенного курса лечения предложенными препаратами.
Современные методики диагностики позволяют находить изменения роговицы на ранних сроках заболевания с минимальными клиническими проявлениями. При проведении конфокальной биомикроскопии в обеих группах обнаружено увеличение полимегатизма (норма менее 30%) до 40,28± 6,81% при ССГ легкой степени и 49,6±4,6% — при средней степени тяжести, а также уменьшение плеоморфизма до 45,6±6,82% и 42,8±7,24% соответственно (норма более 59,6%). Эти показатели свидетельствуют о корреляции изменений тканей роговицы с тяжестью проявлений ССГ. Однако в связи с особенностью методики статистическую обработку корреляции провести невозможно.
Изменения морфологии роговицы также определялись в обеих группах в виде неравномерного рельефа крыловидных клеток с размытостью границ и очагами отечности эпителия: в 42% случаях при сСг легкой степени тяжести и в 54% случаях при средней степени тяжести. В поверхностных слоях стро-мы (на глубине 55-62 мкм.) определялись гиперрефлективные межклеточные включения (рис. 5). Эти изменения связаны с активацией кератоцитов и выработкой активных медиаторов для улучшения ненормальной эпителиальной трофики роговицы при ССГ. После курса приема препаратов границы клеток становились более четкими, и уменьшалось количество гиперрефлективных включений, что показывает положительное влияние препаратов в лечении ССГ.
Таблица 3.
Изменения показателей осмолярности слезы в ходе лечения ССГ (мОсм/л.)
Группа Степень До лечения После лечения Разница
1 Легкая 315,27±7,60 301,44±4,80* 13,83±4,72
Средняя 329,28±5,50 306,57±5,96* 22,71±5,10
2 Легкая 313,07±6,94 302,07±5,60* 11,00±5,62
Средняя 325,27±6,32 308,44±5,62* 16,83±5,65
Примечание: * — р<0.05 относительно показателей до лечения Рисунок 3.
Динамика изменений поверхности роговицы при лечении ССГ
Рисунок 4.
Асимметричный астигматизм с псевдоэктазией в нижних квадрантах при кератотопографии пациента с ССГ (а — до лечения, б — после лечения)
Сот ,2й (иКЕШ.1ЩЧ
3 С А РШ
-4.25-0.00 0
Ш-3.75-0.00 0 0.19
[Ш-3.25-0.25 89 0.25
■уЛ:0.00тт
Зттф Э С А
ОРй -3.75-0.00 0
(Шегпа! +0.74 Ю
Согпеа -0.54 14
5ттФ Э С А
ОРй -3.00-0.25 89
1п1егпа1 +0.89 6
Согпеа -0.54 9
1!
-
Зттгопе: 5ттгопе:
0.28@10П 1.3105 А 0300"
1.020100" 2.20@ 96" С У1_ +0.74 СУ1+0Л5 ИМ5:0.610 НМ&1.0Ю
Refraction VD:12.0Dmm S С A RMS -4.50-0.00 0 Ш-4.00-0.00 0 0.1 7 [5] -3.25-0.25 91 0.39
VD:0.D0mm
Згпгпф S С A
OPD -3.75-0.00 0
Internal +0.73 13
Cornea -0.80 11
5гпгпф S С A
OPD -3.00-0.25 91
Internal +0.71 6
Cornea -0.33 11
3mmZone: 0.28@13° 1.0105103° С YL +0.73
SmmZone: 1,58@ 6" 2,29® 96° С YL +0,71
A @154°
Keratomefry SirnKI: 42.1 3@104 SirriK2 41,46@ 1 4 CYL : - 0.67
Л sphericity 6.0mm
e : 0.55 (0.28, 0.82 ) Q:-0.37 (-0.08,-0.67)
Piipiloffíeíry mm
Photopic 3.35 Mesopic: 5.18 MPdist 0.03@ 72 Pdist : 0.34@14 Mdist : 0.36@ 18
RMS:0.53D RMS:0,82D
SIM K"s:
42.13 (8.0Щ104° 41,46 (8,14)® 14° dk -0,67 (+0,13)
Cornea Index: n=1.3375 (Ax.lns), n=1.3760 (Ref,TRef,I.OPD) Q:6.0rnrn Л :587.6nm Mapset : Standard2
б
I офтальмология
Рисунок 5.
Изменения эпителия и поверхностных слоев стромы до лечения: а — очаги отечности в крыловидном слое и неравномерный рельеф с размытостью границ клеток; б — гиперрефлективные межклеточные включения (глубина — 55 мкм); в — прокрашивание конъюнктивы в проекции глазной щели лиссаминовым зеленым
Заключение
При лечении ССГ достигнута положительная динамика во всех группах исследования (p<0.05). Максимальная эффективность препаратов проявляется в группах пациентов с легкой степенью тяжести ССГ. Причина снижения эффективности лечения ССГ средней тяжести, вероятно, заключается в сопутствующей аутоиммунной воспалительной реакции слезной железы при системном заболевании. Для усиления эффекта проводимой терапии требуется дополнительное лечение воспаления.
Сбалансированный состав Стиллавита® оказывает более пролонгированное действие, что благоприятно влияет на состояние эпителия роговицы и обеспечивает большее его увлажнение. Препарат, воздействуя на патогенетический механизм развития ССГ, способствует восстановлению клеток роговицы за счет снижения осмолярности слезы. Из полученных данных следует, что воздействие Стиллавита® на восстановление слезной пленки и поверхность роговицы по большинству признаков занимает лидирующее положение по сравнению с Айстилом.
Выводы
— По данным изменений осмолярности слезы и уменьшений клинических проявлений ССГ капли Стиллавит® более эффективны по сравнению с Айстилом.
— Применение обоих средств в лечении ССГ способствовало восстановлению морфологической картины в поверхностных слоях роговицы.
— Высокая эффективность Стиллавита® в лечении легкой и средней степени тяжести синдрома «сухого глаза» у пациентов с РА позволяет рекомендовать его как препарат выбора, что расширяет перечень лекарственных средств для практического здравоохранения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е., и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» // Научно-практическая ревматология. — 2014. — №5. — С. 477-494. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-477-494
2. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний / В.И. Мазуров, Е.А. Трофимов // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2015. — №2. — С. 165-168. D01:10.15690/vramn.v70i2.1309
3. Катаргина Л.А., Хватова А.В., Денисова Е.В. Эффективность трабекулэктомии с применением цитостатиков в лечении увеаль-ной глаукомы у детей // Офтальмохирургия. — 2002. — №3. — С. 37-40. URL: http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id = 83086 (Ссылка активна на 15.01.2018)
4. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты терапии ингибиторами фактора некроза опухоли хронического увеита, рефрактерного к базисной терапии (в том числе ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом) // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8, №4. - С. 55-58. URL: http://cyberleninka. ru/article/n/farmakoekonomicheskie-aspekty-terapii-ingibitorami-faktora-nekroza-opuholi-hronicheskogo-uveita-refrakternogo-k-bazisnoy-terapii-v-tom (Ссылка активна на 15.01.2018).
5. Мазуров В.И., Авлохова С.Р. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, №12. - С. 42-48. URL: http://cyberleninka. ru/article/n/kachestvo-zhizni-bolnyh-revmatoidnym-artritom-poluchavshih-rituksimab (Ссылка активна на 15.01.2018).
6. Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнкти-вальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. — 2016.
— №1. — С. 46. URL: http://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/ Novye_vozmoghnosti_medikamentoznoy_terapii_bolynyhs_ rogovichno-konyyunktivalynym_kserozom/ (Ссылка активна на 15.01.2018).
7. Егоров Е.А., Романова Т.Б., Кац Д.В. Применение раствора Хилопарин-Комод® в офтальмологической практике // Клиническая офтальмология. — 2014. — Т. 14, №4. — С. 1-6. URL: http://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/Primenenie_rastvora_
HILOPARIN__KOMOD_v_oftalymologicheskoy_praktikepilotnoe_
issledovanie/#ixzz4DicNZvEp (Ссылка активна на 15.01.2018)
8. Cope A.P. Regulation of autoimmunity by proinflammatory cytokines / A.P. Cope // Curr. Opin. Immunol. — 1998. — Vol. 10. — P. 669-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0952-7915(98)80087-3
9. Григорьева Н.Н., Степанова Е.Н., Шадричев Ф.Е. Применение препарата «ХИЛАБАК» в лечении синдрома «Сухого глаза» у больных с сахарным диабетом // Офтальмологиеские ведомости.
— 2011. — Т. IV, №1. — С. 79-82. DOI: http://dx.doi.org/10.17816/ OV2014128-33
10. Efron N. and Morgan P. Reply // Cornea. — 2007. — 26 (3). — P. 382-383. DOI: 10.1097/01.ico.0000247224.48789.9b
11. 2007 report of the international dry eye workshop (DEWS) // Ocul. Surf. — 2007. — 5 (2). — P. 65-204. DOI: 10.1016/s1542-0124(12)70080-0
12. Лучкевич В.С., Самодова И.Л., Пивоварова Г.М., и др. Основы медицинской статистики: учебно-методическое пособие. — СПб: изд-во СЗГМУ им И.И. Мечникова, 2014. — 32 с.
13. Лучкевич В.С., Самодова И.Л., Пивоварова Г.М., и др. Средние величины и их использование в медицине: учебно-методическое пособие. — СПб: изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014.
— 35 с.
14. Fayyaz A., Kurien B.T., Scofield R.H. Autoantibodies in Sjogren's Syndrome // Rheum Dis. Clin. North. Am. — 2016 Aug. — 42 (3). — P. 419-34. doi: 10.1016/j.rdc.2016.03.002. Epub 2016 Jun 21.
15. Tincani A.1., Andreoli L., et al. Novel aspects of Sjogren's syndrome in 2012 // BMC Med. — 2013 Apr 4. — 11. — P. 93. doi: 10.1186/1741-7015-11-93
16. Murbe J., Benitez Del Castillo J.M., Chen Zhuo L., et al. The Madrid triple classification of dry eye // Arch. soc. esp. oftalmol. — 2003. — Vol. 78. — P. 587-594.
17. Егорова Г.Б., Митичкина Т.Е, Федоров А.А., Шамсуаинова А.Р. Применение эмульсии циклоспорина для коррекции изменений глазной поверхности при ношении контактных линз // Вестник офтальмологии. — 2015. — 1. — С. 36-42. DOI: 10,1 7116/oftalma 2015131136-42
ОФ
а
