CC BY
271
Шолу макала / Обзорная статья / Review article
Материал поступил в редакцию: 28-10-2015 О.-.-./., »т., i , :. . ., ,... ¡.,. .
Материал принят к печати: 14-04-2016 ., _,
УДК 616 612 017 1 ^ъ^ШПИ^ШЙ Creative Commons Attribution 4.0 Internationa! License.
Primary immunodeficiency: modern approaches to diagnosis and therapy
Dinara Gabdullina1, Oksana Ussenova1, Marina Morenka1, Yelena Kovzel2
'Astana Medical University, Department of children's diseases №1, Astana, Kazakhstan
2Republican Diagnostic Center, Department of Allergology, pulmonology and orphan diseases, Astana, Kazakhstan
Abstract
By definition, primary immunodeficiencies (PID) are a large group of severe, genetically determined diseases, the cause of which is the violation of the cascade of the immune response of the body. A WHO scientific group to date have identified about 250 nosological forms of the PID, the International Union of Immunological societies (International Societies Union of Immunological) recognized the relationship of primary immunodeficiency with more than 270 genes; we identified over 4500 mutations. Data of the International Foundation for primary immunodeficiency (Account Modell Fondation) indicate that, on Earth at least 10 million people suffer from some form of PID. If we compare the data of the European indices with the number of inhabitants of the Republic of Kazakhstan, currently in our country should be at least 3000 patients with a congenital defect of the immune system, thus, by 2015, was registered in 34 patients with PID. The clinical picture of PID has different forms of manifestation, the main syndromes are: infectious, neoplastic, allergic and autoimmune syndromes. Strategy in the treatment of PID depends mainly on the nature of the gene defect and suggests maintenance therapy (substitution therapy with immunoglobulins) and causal treatment (bone marrow transplantation/hematopoietic stem cells, gene therapy).
Keywords: primary immunodeficiencies - genetic diseases.
J Clin Med Kaz 2016; 1(39):12-15
Автор для корреспонденции: Усенова Оксана Полатовна, АО «Медицинский университет Астана», кафедра детских болезней №1. Адерс: г.Астана, ул Бейбитшилик 49/а. Тел.: 7-7172-68-22-79, +7 701-418-43-94. E-mail: oks_14.06.1988@mail.ru.
Б1Р1НШ1ЛЖТ1 ИММУНОДЕФИЦИТ: ДИАГНОСТИКАСЫ МЕН ТЕРАПИЯСЬЩДАГЫ »¡А31РГ1 ЗАМАНГЫ ТЭС1ЛДЕР1 Габдуллина Д.М.1, YceHOBa О.П.1, Моренко М.А.1, Ковзель Е.Ф.2
1 «Астана медицинальщ университет» А^, №1 балалар аурулары кафедрасы, Астана, ^аза^стан
2«Республикальщ диагносикальщ ортальщ» А^, аллергология, пульмонология жэне орфанды аурулар бeлiмi, Астана, ^аза^стан
Тужырымдама
Аныктау бойынша, 6ipiHoirniKTi иммунодефициттер (БИД) - ауыр, генетикалык аурулардыц Yлкен тобы, олардыц непзп ce6e6i иммундык жауаптыцкаскадын бузылысы болып табылады. Халыкаралык иммунологиялык кауымдастыктар одагы (International UnionofImmunological Societies) аркылы ДДС¥ тобы БИД нозологияларыныц 250 TYрiн аныктады, 270-ден астам гендермен имммунодефициттердщ байланысы болып табылган; 4500 астам мутациялар аныкталган. Халыкаралык бiрiншiлiктi иммнодефициттер Фондыныц (Jeffry Modell Fondation) акпараттары бойынша, элемде кем дегенде 10 млн адам БИД TYрлерiмен ауырады. ^азакстан Республикасы тургындары санымен Еуропалык индекстерЫщ деректердi салыстырсак, бедщ елiмiзде казiргi уакытта 2015 жылы, иммундык ЖYЙесiнiц туа бiткен акауы бар, кем дегенде, 3000 наукас болуы тиiс, БИД 34 наукас тiркелген. БИД клиникалык кврiнiстерi эр-TYрлi болып кврiнедi, негiзгi синдромдар: инфекционды, iсiктiк, аллергиялык жэне аутоиммундык синдромдары. БИД терапия стратегиясы негiзiнен гендк акауы сипатына байланысты жэне колдау терапиясынан (иммуноглобулин ауыстыру терапиясы), жэне этиотроптык ем (сYЙек кемИнщ трансплантациясы / гемопоэтикалык дщ жасушалары, гендк терапия) квздейдi.
Мацызды свздер: бiрiншiлiктi иммунодефициттер - генетикалык аурулар.
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ
Габдуллина Д.М.1, Усенова О.П.1,Моренко М.А.1, Ковзель Е.Ф.2
1АО «Медицинский университет Астана», кафедра детских болезней №1, Астана, Казахстан
2АО «Республиканский диагностический центр», отдел аллергологии, пульмонологии и орфанных болезней, Астана, Казахстан
Резюме
По определению, первичные иммунодефициты (ПИД) - это многочисленная группа тяжелых, генетически обусловленных заболеваний, причиной которых становится нарушение каскада иммунного ответа организма. Научная группа ВОЗ к настоящему моменту выделила порядка 250 нозологических форм ПИД, Международным Союзом Иммунологических сообществ (International Union of Immunological Societies) признана связь первичных иммунодефицитов с более чем 270 генами; идентифицировано более 4500 мутаций. Данные Международного Фонда первичных иммунодефицитов (Jeffry Modell Fondation) свидетельствуют о том, что на земле, как минимум, 10 млн. человек страдают той или иной формой ПИД. Если сопоставить данные европейских показателей с числом жителей Республики Казахстан, то в настоящее время в нашей стране должно быть не менее 3000 пациентов с врожденным дефектом иммунной системы, при этом, к 2015 году было зарегистрировано 34 пациента с ПИД. Клиническая картина ПИД имеет различные формы проявления, к основным синдромам относятся: инфекционный, опухолевый, аллергический и аутоиммунный синдромы. Стратегия в терапии ПИД зависит главным образом от характера дефекта гена и предполагает поддерживающую терапию (заместительная терапия иммуноглобулинами) и этиотропное лечение (трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток, генная терапия). Ключевые слова: первичные иммунодефициты - генетические заболевания.
Введение
Одной из актуальнейшихпроблем медицины на сегодняшний день является рост иммунозависимой патологии, т.е. заболеваний, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы[1,24].
По определению, первичные иммунодефициты (ПИД) - это многочисленная группа тяжелых, генетическиобусловленных заболеваний, причиной которых становится нарушение каскада иммунного ответа организма [2,18].Заболевания с иммунопатологическими состояниями характеризуются, ранней хронизацией, торпидностью к традиционным методам терапии и необходимостью проведения иммунореабилитации [1].
Цель исследования: изучить проблемы диагностики и терапии первичных иммунодефицитов.
Распространенность первичных иммунодефицитов
Не смотря на то, что имеются многочисленных исследования по иммунологии, и в частности по первичным иммунодефицитам, настороженность врачей в отношении ПИД низка. Это связано с тем, что ПИД считаются до статочно редкими и сложными заболеваниями. Однако, по данные Международного Фонда первичных иммунодефицитов (Jeffry Modell Fondation) свидетельствуют о том, что на Земле, как минимум, 10 млн человек страдают той или иной формой ПИД [3,13].
Из группы первичных иммунодефицитов, основываясь на имеющихся данных о механизмах развития этих заболеваний, можно выделить 4 основные группы [7,18]:
-гуморальные или В-клеточные иммунодефициты;
- комбинированные иммунодефициты, при которых страдают клеточный и гуморальный звенья иммунитета;
- дефекты фагоцитоза;
- дефекты комплемента.
По данным авторов Kolhir P.V., Al-Herz W. иммунодефицитные состояния с нарушением продукции антител составляют около 50% от общего количества, наиболее часто встречаемая патология; комбинированные иммунодефициты - 30%; дефекты фагоцитоза - 18%; дефекты комплемента составляют менее 1 -2% от общего числа ПИД [8,14].
С середины прошлого века, с момента, когда появились первые сообщения о пациентах с врожденными дефектами иммунного ответа, ВОЗ на базе различных лечебных учреждений в США, Франции, Германии, Италии, Испании, Кувейте, России, Беларуси была создана научная группа, занимающаяся изучением данной патологии. Созданные исследовательские научные группы и клинические отделения занимаются разработкой классификации врожденных дефектов иммунитета, описанием новых форм, формированием континентальных и национальных регистров ПИД [3,9].
По последним данным к настоящему моменту научной группой ВОЗвыделено 250 нозологических форм ПИД [3]. Как сообщает Международный Союз Иммунологических сообществ (International Union of Immunological Societies) признана связь первичных иммунодефицитов с более чем 270 генами; идентифицировано более 4500 мутаций [16,28]. По данным Европейского Общества по Первичным
Иммунодефицитам, частота встречаемости ПИД в среднем составляет 1/25000-1/100000 населения, в то время как селективный дефицит IgA встречается с частотой 1/500-1/700 населения [4,29]. Если сопоставить данные европейских показателей с числом жителей Республики Казахстан, то в настоящее время в нашей стране должно быть не менее 3000 пациентов с врожденным дефектом иммунной системы, при этом, к 2015 году было зарегистрировано34 пациента с ПИД [5]. Объяснение тому, что частота регистрации ПИД в Европе многократно превышает, показатели в Казахстане, является следствием отсутствия регистрации больных. Основная часть пациентов с данной патологией либо не выявляется, либо диагностируются очень поздно, и они умирают от инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваний. Отсутствие четких алгоритмов и использование устаревших технологий значительно удлиняет процесс диагностики, что ведет к затягиванию дорогостоящего не специфического лечения вместо проведения эффективной иммунотропной терапии [27].
Диагностика и терапия первичных иммунодефицитов
Дебют клинических признаков ПИД приходится на детский возраст, однако например, при гипоморфной мутации, типичная клиника заболевания может проявиться в более поздние сроки [10]. Причем сроки, между первичным обращением к педиатру или врачу общей практики и выставленным диагноз ПИД, колеблются в диапазоне от 9 месяцев до 4-7лет [17]. Клинические проявления ПИД, многообразны, и могут дебютировать и протекать под масками других болезней, таких как инфекционные, аллергические, аутоиммунные ионкологические заболевания [4,23].
Особый интерес за последнее десятилетиеприобрел скрининг ПИД у новорожденных методом определения универсального маркера T-клеточных иммунодефицитов -«Т-рецепторных эксцизионных колец» (T-cell receptorexcision circle - TREC). Странами одними из первых внедрившими в практическую медицину и широко использующие данный метод являются США и Швеция.
По определению TREC образуется в результате V(D) J-реарранжировки, вырезки части генетического материала и замыкания в кольцо. Таким образом, концентрацию TREC в периферической крови можно рассматривать как показатель пролиферации лимфоцитов и суррогатный маркер нормального развития иммунной системы. Аналогично образуются и B-клеточные эксцизионные кольца (kappa-deleting recombination excision circles- KREC), содержание которых в периферической кровиявляется также суррогатным маркером эффективности развития B-клеточного звена иммунной системы в процессе эмбриогенеза [19,20].
Тактика в терапии ПИД зависит главным образом от характера дефекта гена и предполагает поддерживающую терапию (заместительная терапия иммуноглобулинами) и этиотропное лечение (трансплантация костного мозга/ гемопоэтических стволовых клеток, генная терапия) [22]. На сегодняшний день трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и генная терапияявляются наиболее обоснованными и оптимальными с точки зрения этиологического лечения ПИД [11,12]. Однако эффективность ТГКС значительно снижается, если диагноз
выставлен на поздних этапах, когда у пациентов уже имеются тяжелые хронические инфекционные, аутоиммунные или злокачественные проявления [23,25].
В последние три десятилетия, заместительная терапия иммуноглобулинами (ИГ) является основным видом лечения для большинства пациентов и стала стандартом медицинской помощи больным с первичными и вторичными дефектами антител [15,21]. При регулярной, терапии ИГ вводят внутривенно или подкожно с определенными интервалами, с целью увеличения в сыворотки крови иммуноглобулинов
класса G в физиологических концентрациях, для защиты против бактериальной инфекции [22].
Выводы
Ранняя диагностика и своевременная терапия ПИД дает возможность не только уменьшить смертность и увеличить продолжительность жизни пациентов, но и значительно повысить ее качество и возвратить к полноценному существованию огромное число людей.
Литература
1. Tuzakina I.A. K voprosu diagnostiki immunopatologii (On the question of diagnostic immunopathology), Medicinskaja immunologija, 2010, Vol. 12, No. 6, pp. 485-496 (in Russian).
2. ChurinaM.A., Ostankova Y.V., Semenov A.V., Guseva M.N., Totoljan A.A. Molekulyarno-geneticheskaja diagnostika (Molecular-genetic theory), Medicinskaja immunologija, 2015, Vol. 17, P. 240 (in Russian).
3. Tuzakinal.A., Karakina M.L., Vlasova E.V. Analiz klinicheskih projavlenii debjutapervichnyh immunodeficitov u vzroslyh (Analysis of clinical manifestations of primary immunodeficiencies debut in adults), Medicinskaja immunologija, 2014,Vol. 16, No. 4,pp. 367-374 (in Russian).
4. Luncov A.V., Skorohodkina O.V., Nurhametova D.F. Infekcionnyi sindrom u bolnyh spervichnymi immunodeficitamii vozmozhnosti ego korekcii (Infectious syndrome in patients with primary immunodeficiencies and possibilities of its correction), Prakticheskaja medicina, 2015,Vol. 2, No. 4,pp. 72-75 (in Russian).
5. Otarbaev N.K., Kovzel E.F. Pervichnye immunodeficity (Primary immunodeficiencies), Metodicheskie recomendacii, 2014, pp. 5-15 (in Russia).
6. LuechaO. Primary Immunodeficiency Diseases; A 20 Years Experience in a Tertiary University Hospital at Ramathibodi, J Allergy ClinImmunol, 2012, Vol. 129, No. 2, P. 158.
7. KapustinaA.S. Klinicheskie proyavleniya, Immunologicheskie osobennosti i effektivnost terapii pervichnyh immunodeficitov u vzroslyh (Clinical manifestations, immunological characteristics and the effectiveness of treatment of primary immunodeficiency in adults),dis. kand. med. nauk, 2011,pp.2-5 (in Russia).
8. Kolhir P.V. Dokazatelnaya allergologiya-immunologiya (Evidence allergist-immunologist), Practicheskaya medicina, 2010,pp.477-500 (in Russia).
9. Moiseeva T.N. Pervichnue immunodeficity. Rezultaty prospectivnogo nablyudeniya (Primary immunodeficiencies. Results of prospective study), avtoref. dis. kand. med. nauk, 2009,pp.2-4 (in Russia).
10. DeVryz E. Mnogostupenchatyi diagnosticheski i protocol skriniga pacientov nanalichie pervichnogo immunodeficita, razrabotanny j dlja vrachej-neimmunologov (Multistage diagnostic protocol screening patients for the presence of primary immunodeficiency, designed for doctorsnot an immunologist), Medicinskaja immunologija, 2013, Vol. 15, No. 5,pp. 477-492 (in Russia).
11. Wehr C. et al. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. JAllergyClinImmunol, 2015, Vol. 135, No. 4, pp. 988-997.
12. Bocharova K.A. Podhody k vedeniju bolnyh s pervichnymi immunodeficitnymi sostojanijami (Approaches to the management of patients with primary immunodeficiency), Nauchnyevedomosti. Serijamedicina. Farmacija, 2011,Vol. 13, No. 4,pp. 203207 (in Russia).
13. Modell V, GeeB., Lewis D.B., Orange J.S., Roifman C.M., Routes J.M., etal. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)-diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res., 2011, Vol. 51, No.1, pp. 61-70.
14. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova JL., et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol, 2014.Vol. 5, P. 162.
15. Cunningham-Rundles. Key aspects for successful immunoglobulin therapy of primary immunodeficiencies. Clinical and Experimental Immunology, 2011, Vol.164, No. 2, pp. 16-19.
16. Hernandez-Trujillo V. etal. Validity of Primary Immunodeficiency Disease Diagnoses in United States Medicaid Data. J ClinImmunol, 2015, Vol.35,pp. 566-572.
17. Lankisch P.et al. The Duesseldorf Warning Signs for Primary Immunodeficiency: Is it Time to Change the Rules? J ClinImmunol, 2015, Vol.35, No.3,pp. 273-279.
18. Lehman H., Hernandez-Trujillo V., Ballow M. Diagnosing Primary Immunodeficiency: A Practical Approach for the Non-immunologist, Curr MedRes Opin,2015, Vol. 31, No. 4,pp.697-706.
19. Ljubimova N.E., Ostankova Ju.V., Semenov A.V, Gordukova M.V, Korsunskij I.A., Filipenko M.L., Totoljan A.A. Opredelenie znachenij normy trecikrecvperefericheskoj krovi novorozhdennyh (Determination of rules of track and crack in the peripheral blood of newborns)Medicinskaja immunologija,2015,Vol. 17,pp. 238-239 (in Russia).
20. Guseva M.N., Semenov A.V., Totoljan A.A. Opredelenie kolichestvennogo soderzhanija trecikrecvperefericheskoj krovi bolnyh Х-sceplennoja gammaglobulinemij (Quantification oftrec and krec blood in patients with X-linked agammaglobulinemia), Medicinskaja immunologija,2015,Vol. 17,pp. 234-235 (in Russia).
21. Farinelli G., Capo V., Scaramuzza S., Aiuti A.Lentiviral vectors for the treatment of primary immunodeficiencies, J Inherit Metab Dis, 2014, Vol.37, No. 4,pp. 525-533.
22. EspanolT.,Prevot J., Drabwell J., Sondhi S., Olding L. Improving current immunoglobulin therapy for patients with primary immunodeficiency: quality of life and views on treatment. Patient Prefer Adherence, 2014, Vol.8, pp. 621-629.
23. Rezaei N., Hedayat M., Aghamohammadi A., Nichols K.E. Primary immunodeficiency diseases associated with increased susceptibility to viral infections and malignancies,J Allergy ClinImmunol,2011, Vol. 127, No. 13. pp. 29-41.
24. Notarangelo L.D. Primary immunodeficiencies. J Allergy ClinImmunol, 2010, Vol. 125, No. 2 (suppl 2), pp. 182-94.
25. Buckley R.H. Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: longterm outcomes. Immunol Res, 2011, Vol.49, pp. 25-43.
26. Kobrynski L., Powell R.W., Bowen S. Prevalence and morbidity of primary immunodeficiency diseases, United States 2001-2007,J ClinImmunol,,2014, Vol. 34, No. 8, pp. 954-61.
27. Bousfiha A.A., Jeddane L., Ailal F., Benhsaien I., Mahlaoui N., Casanova J.L., et al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought,J ClinImmunol,2013, Vol. 33, No. 1,pp. 1-7.
28. Arkwright PD, Gennery AR. Ten warning signs of primary immunodeficiency: a new paradigm is needed for the 21st centuryAnn N YAcadSci,2011, Vol.123, No. 8. pp. 7-14.
29. Gathmann B, Grimbacher B, Beaute J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, et al. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008, ClinExpImmunol, 2009, Vol. 157 (Suppl 1), pp. 3-11.
