CC BY
29ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© Коллектив авторов, 2014
Первичные иммунодефициты: актуальная проблема современной медицины
Е.В. ТРОИЦКАЯ1, Л.В. СОФРОНОВА2, Т.Ю. ЦВЕТКОВА2
1МБУЗ «Городская детская клиническая больница № 15», Пермь; 2ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера»
Primary immunodeficiencies are a topical problem of modern medicine
E.V. TROITSKAYA1, L.V. SOFRONOVA2, T.Yu. TSVETKOVA2
1Municipal Children's Clinical Hospital Fifteen, Perm; 2Acad. E.A. Vagner Perm State Medical Academy
Резюме
Цель исследования. Анализ заболеваемости первичными иммунодефицитами (ПИД), выявление особенностей течения этой патологии на современном этапе и оценка качества медицинской помощи пациентам с ПИД.
Материалы и методы. Проведено открытое проспективное исследование с участием 94 пациентов с различными формами ПИД, постоянно проживавших в Пермском крае в период с 1990 по 2012 г. (63 с селективным дефицитом иммуноглобулина А — IgA и 31 с другими более тяжелыми первичными иммунодефицитами).
Результаты. Отмечено, что регистрируемая заболеваемость ПИД ниже расчетной. Летальность при заболеваниях этой группы за 22 года наблюдений составила 11%, инвалидизация — 27%. При тяжелых ПИД (исключая селективный дефицит ^А) данные показатели достигали 35,5 и 96% соответственно. Высока частота несвоевременной диагностики тяжелых ПИД — 43%. Молекулярно-генетические исследования проводились лишь у У больных с данной патологией. Лечение ПИД в целом соответствовало принятым медицинским стандартам. Однако у всех пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией отмечались периодические нарушения регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, что явилось причиной смерти 2 больных. Взрослые пациентки с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) не получали адекватной заместительной терапии. Своевременная диагностика и адекватная терапия позволяли не только сохранить жизнь многим пациентам с тяжелыми ПИД (выжили 64,5%), но и добиться относительно удовлетворительного ее качества.
Заключение. В настоящее время ПИД перестали быть фатальными заболеваниями. С целью улучшения качества медицинской помощи пациентам с данной патологией необходимы повышение уровня информированности врачей различных специальностей в вопросах диагностики и лечения иммунодефицитов, расширение использования молекулярно-генетического обследования, в том числе для пренатальной диагностики, бесперебойное обеспечение пациентов необходимыми лекарственными препаратами.
Ключевые слова: первичные иммунодефициты, заболеваемость, клиника, оценка качества медицинской помощи, прогноз.
Aim. To analyze the incidence of primary immunodeficiencies (PIDs), to reveal the specific features of the course of this condition at the present stage, and to estimate the quality of health care to patients with PIDs.
Subjects and methods. An open-label prospective trial was performed in 94 patients with different forms of PIDs (63 with selective immunoglobulin A (IgA) deficiency and 31 with other more severe primary immunodeficiencies) who had been permanent residents in the Perm Territory in the period 1990 to 2012.
Results. The registered PID cases were noted to be lower than the estimated ones. Over 22 years of follow-ups, the death rates for this group of patients with these diseases were 11%, and the disability rates were 27%. In severe PIDs (exclusive of selective IgA deficiency), these rates were as high as 35.5 and 96%, respectively. The rate of untimely diagnosis of severe PIDs was high (43%). Molecular genetic studies were conducted in only one tenth of the patents with this disease. PID treatment generally complied with the accepted medical standards. However, all patients with X-linked agammaglobulinemia were observed to have periodic irregularities of replacement therapy with intravenous immunoglobulins, which was a cause of death in 2 patients. Adult patients with common variable immune deficiency received no adequate replacement therapy. Timely diagnosis and adequate therapy could not only preserve the life of many patients with severe PIDs (64.5% survived), but could achieve its relatively satisfactory quality.
Conclusion. As of now, PIDs ceased to be fatal diseases. To improve the quality of health care to patients with this pathology, there is a need to increase the awareness of the diagnosis and treatment of immunodeficiencies among physicians of different specialties, to extend the application of molecular genetic techniques, including those for prenatal diagnosis, and to continuously provide patients with essential drugs.
Key words: primary immunodeficiencies; incidence; clinical presentation; estimation of health care quality; prognosis.
КСК — кожно-слизистый кандидоз ПИД — первичные иммунодефициты
ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность СДИА — селективный дефицит IgA
Первичные иммунодефициты (ПИД) — актуальная проблема современной медицины в связи с тяжестью течения, высоким процентом летальности и инвалидиза-ции, а также сложностью диагностики и лечения.
Цель исследования состояла в том, чтобы на примере популяции Пермского края проанализировать заболеваемость ПИД, дать клиническую характеристику этой патологии на современном этапе, провести оценку качества
медицинской помощи пациентам с ПИД, представить данные катамнестического наблюдения.
Материалы и методы
Проведено открытое проспективное исследование с участием 94 пациентов с различными формами ПИД, постоянно проживавших в Пермском крае в период с 1990 по 2012 г. Обследование, верификацию диагноза и лечение проводили согласно медицинским стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы [1]. В исследование не включали пациентов с врожденными нейтропениями, наблюдавшиеся гематологами.
При проведении статистической обработки использовался критерий t Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Заболеваемость ПИД в Пермском регионе, по данным нашего регистра на 2012 г., составила 94 на 2,7 млн, или 0,35 на 10 000 населения, при расчетных значениях 1 на 10 000 [2]. Особенно низкая регистрируемая заболеваемость ПИД отмечена среди сельского населения — 0,045 на 10 000 (при сравнении с показателем по краю р<0,05).
Нозологическая структура ПИД в Пермском крае (население 2,7 млн) в зависимости от пола, а также длительность наблюдений и число летальных исходов представлены в таблице.
Согласно представленным данным ПИД диагностировались преимущественно в детском возрасте, среди пациентов превалировали лица мужского пола (59%).
В структуре ПИД в Пермском крае преобладали гуморальные иммунодефициты (77%), реже регистрировались комбинированные (21%), еще реже — фагоцитарные (2%). Полученные нами показатели несколько отличаются от данных российского регистра, в котором гуморальные иммунодефициты составляли 50% (при сравнении с аналогичным показателем в Пермском крае р<0,05), комбинированные — 27% (р>0,05), фагоцитарные — 13,7% (р<0,05) [3]. Различия, видимо, объясняются разными условиями формирования регистров и диагностическими возможностями. Однако в обоих исследованиях превалировали гуморальные ПИД, второе место по частоте занимали комбинированные, третье — фагоцитарные.
Наиболее частыми нозологическими формами первичных иммунодефицитных состояний в Пермском крае были СДИА, хронический КСК и Х-сцепленная агамма-глобулинемия. Аналогичные результаты получены в Липецкой области [4].
При сравнении регистрируемой заболеваемости различными формами ПИД в Пермском крае с Республикой Татарстан, Челябинской и Свердловской областями отмечена более высокая, чем в соседних регионах, частота хронического КСК [5—8]. Различия, возможно, связаны с неодинаковой распространенностью патологического гена в регионах. В Пермском крае из 7 семей, имевших детей с хроническим КСК, 3 проживали в одном админи-
Сведения об авторах:
Троицкая Екатерина Валерьевна — к.м.н., зав. педиатрическим отд-нием МБУЗ «Городская детская клиническая больница №15» Софронова Людмила Васильевна — д.м.н., проф. каф. педиатрии ФПК и ППС ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера
стративном районе края (Добрянском), население которого около 64,4 тыс. жителей. Особенностью Пермского края является значительное преобладание среди больных с данной патологией лиц женского пола [2, 4, 5, 7].
Частота выявления других форм иммунодефицитов в Пермском крае сопоставима с заболеваемостью в соседних регионах, хотя настораживает отсутствие в Пермском регистре аутоиммунных лимфопролиферативных синдромов. Небольшое число пациентов с СДИА в регистрах Челябинской области («=28) и Татарстана (п=13), а также значительно более высокое число зарегистрированных случаев тяжелой КИН в Челябинской области («=19) объясняются методологическими особенностями формирования регистров этих регионов. Следует отметить, что, согласно данным литературы, распространенность СДИА среди представителей европеоидной расы составляет от 1:500 до 1:700 [2, 9], что позволяет сделать вывод о гиподи-агностике этого состояния.
По нашим данным, пациентов с ПИД характеризовала высокая летальность: 11%, а при тяжелых формах (исключая СДИА) — 35,5%, инвалидизация — 27% (при СДИА — 3%, при других формах ПИД — 96%).
Несмотря на то что все ПИД — генетически обусловленные заболевания, данные семейного анамнеза имели диагностическую ценность только при синдромах с Х-сцепленным типом наследования и при хроническом КСК. Из 11 человек, страдавших Х-сцепленными ПИД, у 5 выявлен осложненный семейный анамнез. Из 7 семей, имевших детей с хроническим КСК, в 2 наблюдались семейные случаи: болели по 2 сестры.
Клиническая картина ПИД отличалась полиморфизмом. Наиболее типичным был инфекционный синдром, отмеченный у 99% пациентов и проявлявшийся с различной тяжестью: от частых неосложненных респираторных инфекций при СДИА до фатальных генерализованных инфекционно-воспалительных процессов при тяжелой КИН и хронической гранулематозной болезни. Аллергический синдром отмечался у 20% пациентов с ПИД (у больных с гипериммуноглобулинемией Е, синдромом Ви-скотта—Олдрича и у 1/3 детей с СДИА); аутоиммунный — у 10% (у 2 с СДИА и у 9 с хроническим КСК); онкологический — у 2% (у девочки и юноши с синдромом Ниймеген). Наши данные в целом согласуются с результатами, полученными при обследовании 576 детей с 19 формами ПИД в Институте иммунологии Минздравсоцразвития РФ: аллергические проявления отмечены у 17% пациентов, аутоиммунные — у 6%, злокачественные неоплазии — у 2%. При этом неадекватная восприимчивость к инфекциям оценена как основная черта всех ПИД [10]. Данные российского регистра отличает более высокий процент больных с ПИД со злокачественными новообразованиями (5%, при сравнении с нашими данными р>0,05), особенно с аутоиммунными осложнениями (50%; р<0,05) [3]. Это может быть связано с особенностями формирования регистров и разницей в методологических подходах к диагностике аутоиммунных процессов.
Контактная информация:
Цветкова Татьяна Юрьевна — к.м.н., доц. каф. биологической и медицинской физики ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера; тел.: +7(902)807-7676; e-mail: Tsvetkova_Tatyana@rambler.ru
Е.В. Троицкая и соавт.
ПИД в Пермском крае
ТТтл- сппиггч Г) Число больных Число леталь- Возраст установления Длительность
ДИс11 х1и о мужчины женщины ных исходов диагноза наблюдения
СДИА 38 25 0 1—16 лет 2—14 лет
Х-сцепленная агаммаглобулинемия 6 0 2 1—7 лет 4—22 года
ОВИН 1 2 10—33 года 1—5 лет
Тяжелая КИН 4 0 4 2 мес —1 год
(у 3 детей на аутопсии)
Неуточненный комбинированный ПИД 1 0 2 года 10 лет
Хронический КСК 1 8 2 10 мес — 10 лет 1—18 лет
Синдром Вискотта—Олдрича 1 0 1 10 мес 5 мес
Атаксия—телеангиэктазия 1 1 1,5 года и 7 лет 7—15 лет
Синдром Ниймеген 1 1 1 7 и 14 лет 1 — 7 лет
Иммунодефицит с карликовостью 1 9 мес 7 лет
Хроническая гранулематозная болезнь 1 0 1 1 год 7 мес
(на аутопсии)
Гипериммуноглобулинемия Е 1 9 мес 2 года
Примечание. КИН — комбинированная иммунная недостаточность; СДИА — селективный дефицит ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность; КСК — кожно-слизистый кандидоз.
Помимо проявлений, обусловленных нарушениями иммунитета, у 15 детей, страдавших ПИД с другими значительными дефектами, отмечалась патология нервной (при синдромах Луи—Бар и Ниймеген), эндокринной (при хроническом КСК), опорно-двигательной (при иммунодефиците с карликовостью), кроветворной (при синдроме Вискотта—Олдрича) систем.
Оценка качества медицинской помощи при тяжелых (исключая СДИА) ПИД показала высокую частоту несвоевременной диагностики: у 13% больных диагноз установлен постмортально, у 30% — позднее, чем через 3 года после появления клинической симптоматики. Из 18 пациентов, страдавших ПИД, проявляющимся с младенческого возраста, 5 (28%) диагноз установлен в возрасте 7 лет и старше, а 4 (22%) детей умерли в раннем возрасте до установления диагноза. Особенно плохо (в 75% случаев пост-мортально) диагностировалась тяжелая КИН. Несвоевременность диагностики негативно сказывалась на лечебной тактике и результатах терапии.
Лечение пациентов с ПИД после установления диагноза в целом соответствовало принятым медицинским стандартам. Однако у всех 6 пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией отмечались периодические нарушения регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, что закономерно вызывало ухудшение в состоянии больных, а две взрослые пациентки с ОВИН адекватную заместительную терапию не получали.
К недостаткам оказания медицинской помощи при ПИД следует отнести редкость использования современных методов диагностики и лечения. Молекулярно-гене-тические исследования проведены лишь у 3 больных; пре-натальная диагностика использована только в 1 семье (и позволила предотвратить рождение в ней второго больного ребенка). Трансплантация костного мозга проведена только 1 из 5 пациентов с заболеваниями, при которых применяется данный метод (тяжелая КИН, синдром Вискотта—Олдрича). Терапия 7-интерфероном не проводи-
лась пациенту с хронической гранулематозной болезнью в связи с постмортальной диагностикой.
За 22 года наблюдения из 30 детей с тяжелыми (исключая СДИА, который протекал довольно благоприятно и не давал летальных исходов) ПИД в детском и подростковом возрасте умерли 11 (37%). При тяжелой КИН летальность достигала 100%, при Х-сцепленной агаммагло-булинемии — 33%, при хроническом КСК — 22%. Причиной неблагоприятных исходов у 4 (33%) умерших явилась постмортальная диагностика, у 3 (25%) — развитие некурабельных осложнений основного заболевания (печеночной недостаточности у 2 девочек с хроническим КСК, лейкоза у пациентки с синдромом Ниймеген). У 2 мальчиков с Х-сцепленной агаммаглобулинемией причиной летального исхода явилась нерегулярность заместительной терапии. Ребенок с синдромом Вискотта—Олдрича умер от сепсиса. Пациент со своевременно диагностированной тяжелой КИН умер в связи с развитием реакции трансплантат против хозяина после трансплантации аллогенного костного мозга.
Все выжившие дети с тяжелыми ПИД (22 из 30) — инвалиды детства. В то же время своевременная диагностика и адекватная терапия позволили не только сохранить жизнь этих людей (8 из них переданы во взрослую сеть), но и добиться относительно удовлетворительного ее качества: все пациенты, кроме больных с синдромом Луи— Бар, сохраняют способность к передвижению и ограниченную трудоспособность. У 3 пациентов родились дети (3 мальчика). Вероятность клинической манифестации ПИД у этих детей, учитывая тип наследования, крайне мала; к моменту написания статьи признаков иммунодефицита у них не было.
Заключение
Таким образом, ПИД перестали быть фатальными заболеваниями. К дефектам ведения больных с ПИД следует отнести недооценку врачами первичного звена феноти-
пических признаков генетических синдромов и их ранних клинико-лабораторных проявлений, а также данных семейного анамнеза, что вело к поздней диагностике; редкое использование современных молекулярно-генетиче-ских методов обследования и пренатальной диагностики; нарушения регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.
С целью улучшения качества медицинской помощи пациентам с ПИД необходимо повышение уровня инфор-
мированности педиатров, неврологов, отоларингологов, пульмонологов, терапевтов и врачей других специальностей в вопросах диагностики и лечения иммунодефицитов; расширение использования молекулярно-генетического обследования, в том числе для пренатальной диагностики; организация социальной и психологической поддержки для пациентов и/или их семей. Безусловно, необходимо исключить нарушения в регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ильина Н.И., Гущин И.С., Латышева Т.В и др. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. М 2001.
2. Ярцев М.Н., Чувиров Д.Г., Мещерин К.В. и др. Первичные им-мунодефициты. В кн.: Аллергология и иммунология. Национальное руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М: ГЭОТАР-Медиа 2009: 291—384.
3. Пащенко О.Е., Кондратенко И.В., Бологов А.А. Регистр первичных иммунодефицитов. Детская больница 2007; 1: 8—10.
4. Шмаков П.Ю., Шмаков Ю.В. Первичные иммунодефицит-ные заболевания у детей в Липецкой области. Мед иммунол 2003; 3: 283—284.
5. Сибгатуллина Ф.И., Фатхуллина Р.С. Первичные иммуноде-фициты у детей в Республике Татарстан. Практ мед 2009; 3: 46—51.
6. Пищальников А.Ю., Теплова С.Н. Регистр первичных иммунодефицитов Южно-Уральского региона. Аллергология 2000; 1: 25—28.
7. Пищальников А.Ю., Моисеева Т.Н. Анализ динамики основных фенотипических проявлений иммунной недостаточности у пациентов с первичными иммунодефицитами по результатам многолетнего наблюдения. Вестн Южно-Уральского гос ун-та 2009; 20: 100—105.
8. Тузанкина И.А. К вопросу диагностики иммунопатологии. Мед иммунол 2010; 6: 485—496.
9. Hammarstrem L, Smith C.I.E. Genetic Approach to Common Variable Immunodeficiency and IgA Deiciency. In: Ochs H.D., Smith C.I.E., Edward P.J.M. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach. New York: Oxford University Press 2006.
10. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Иммунодефи-цитные состояния и иммунокомпрометированный пациент. Рос мед журн 2008; 2: 44—50.
Поступила 10.01.2014
