CC BY
53Первичная профилактика врожденных пороков развития
Pût С.В. Новикова, д.м.н. Л.А. Жученко
ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава МО
Методы пренатальной диагностики постоянно совершенствуются, но многие врожденные пороки развития (ВПР) и хромосомные аномалии (ХА) продолжают диагностироваться у плодов поздно или не диагностируются вообще, обусловливая стабильно высокий уровень детской летальности, заболеваемости и инвалидности [1].
По данным Федерального мониторингового регистра, совокупная частота ВПР по всем регионам России в 2008 г составляла 22,66 на 1000 рождений со значительным (от 7,3 до 40,1 на 1000) колебанием частот по регионам. Структура ВПР у детей весьма разнообразна, и сложность для диагностики представляют как изолированные, так и, в большей степени, множественные пороки.
Частота хромосомных заболеваний среди новорожденных составляет в среднем 0,6-1,0%. Что касается нехромосомных множественных пороков (МВПР), то они представляют собой отдельную медико-генетическую проблему, требующую решения. По данным МОНИИАГ, в 2009 г удавалось распознать 12% МВПР, а в 2013 г. эта цифра составила уже 53% [1]. Следует также отметить, что не менее 60% регистрируемых у новорожденных нарушений развития относятся к числу грубых некорриги-руемых или сложно корригируемых, а порядка 80% из них могут быть выявлены до рождения, причем в ранние сроки гестации (в период от 12-й до 22-й нед.).
Согласно данным Европейской сети надзора за ВПР (EUROCAT), ежегодно в мире рождается 1,7 млн новорожденных с ВПР, включая 31% (0,53 млн) на территории Европейского Сообщества (ЕС). Распространенность всех ВПР, включая ХА, составляет 219,70 на 10 тыс. новорожденных. Что касается дефектов нервной трубки (ДНТ), к которым относятся анэнцефалия, spina bifida, энцефалоцеле, то их распространенность составляет 9,32 на 10 тыс. новорожденных (2007-2009 гг.). В Европе ежегодно ДНТ плода встречаются в 4500 наблюдениях. Во всем мире каждый год рождается от 200 до 300 тыс. детей с ДНТ [11]. Снижение распространенности ДНТ даже на 13% в год означает, что в Европейском регионе ВОЗ на каждые 10 млн новорожденных будет рождаться на 39 тыс. больше здоровых детей.
В настоящее время вопросам совершенствования пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей придается большое значение [2, 5]. Огромный вклад в вопросы прена-тальной диагностики был внесен Венгерской службой помощи в перигравидарный период, которая была основана в 1984 г. A.E. Czeizel. Деятельность службы охватывала все методы профилактики структурных врожденных дефектов и преждевременных родов, которые были известны в то время. Служба отдавала предпочтение термину «перигра-видарный», а не «прегравидарный» период, поскольку прегравидарный период предполагает проведение мероприятий лишь на этапе подготовки к беременности [15].
С 1984 по 1991 г. службой было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое
исследование препарата Элевит Пронаталь. В исследовании приняли участие 5500 беременных женщин. Беременные получали Элевит Пронаталь в периграви-дарный период. В качестве плацебо применялись 3 микроэлемента, входящие в состав препарата Элевит Пронаталь. Ниже приводятся данные о впервые возникших ДНТ в ходе венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования. Ни одного случая ДНТ не было отмечено среди 2471 новорожденного из группы женщин, получавших Элевит Пронаталь (основная группа), тогда как 6 случаев ДНТ было диагностировано среди 2391 новорожденного группы женщин, получавших плацебо (р=0,01; относительный риск 0,07; 95% ДИ 0,01-0,13) [16].
Неожиданной находкой венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования стало достоверное снижение общего уровня ВПР: 20,6 - на 1000 в основной группе и 40,6 на 1000 - в группе контроля (ОР 0,53; 95% ДИ 0,35-0,70). Детальный анализ данных показал достоверное снижение частоты пороков развития мочевыводящих путей (ОР 0,21; 95% ДИ 0,05-0,95) и сердечно-сосудистой системы (ОР 0,42; 95% ДИ 0,19-0,98). Даже после исключения 6 случаев ДНТ из группы контроля разница по числу серьезных пороков развития между группами оставалась высокодостоверной. Таким образом, исследователям удалось доказать связь между потреблением витаминов беременными и пороками развития у плода [19]. За проведенное исследование и клиническое подтверждение этой связи Dr. Czeizel был награжден Международной премией Фонда Кеннеди 2000 года. Подобные исследования не проводились ни с одним из существующих поливитаминных препаратов для беременных. «Труды команды профессора Э. Цейцеля уникальны по уровню доказательности и организационным аспектам, о чем свидетельствует факт запрета со стороны ВОЗ на подобные исследования в дальнейшем, поскольку в группе беременных, получавших плацебо, частота пороков была несоизмеримо выше, чем в основной группе», - сказал Dr. Vereczkey (Венгрия), ученик и последователь проф. Э. Цейцеля [21].
Особое значение в профилактике пороков развития имеет фолиевая кислота. Ее метаболиты играют ключевую роль в синтезе нуклеотидов и вместе с витамином В12 участвуют в коферментном регулировании эпигенетических процессов. Поэтому неудивительно, что дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 ведет к нарушению синтеза и функций ДНК и, как следствие, нарушению развития и дифференцировки тканей плода [12].
Основные продукты, содержащие фолаты, - это листовые овощи, зеленый горошек, цитрусовые, хлеб, крупы, печень животных, пищевые дрожжи, сыр и творог Прежде чем фолаты будут усвоены организмом, они должны быть модифицированы в кишечнике. В итоге только около половины фолатов, полученных с пищей, усваиваются в организме.
№ 1, 2015
РМЖ
25
Фолиевая кислота - это синтетическая форма, используемая в пищевых добавках, обогащенной пище и клинических испытаниях. Она более активно усваивается организмом по сравнению с пищевыми фолатами [10].
Проведенные в МОНИИАГ обследования беременных Московской области позволили выделить группу фо-лат-зависимых пороков развития и уточнить структуру этой группы в популяции. Группа фолат-зависимых пороков развития включала: челюстно-лицевые аномалии - 13,7%, ДНТ - 10,4%, множественные пороки - 16,9%, врожденные пороки сердца и сосудов - 46,2% [6, 13].
Рядом авторов была изучена зависимость формирования ВПР от диетарного потребления минералов и витаминов [3, 4]. Это указывает на важность алиментарного поступления как фолиевой кислоты, так и других витаминов и минералов.
В частности, как показывают клинические исследования, риск формирования ДНД снижается также при достаточном диетарном потреблении витаминов Е, D, В1, РР, В6, В12. Кроме того, при снижении потребления растительной клетчатки, Fe, Мд, витамина РР частота пороков возрастает в 2-4 раза.
Пороки кардиоваскулярной системы также находятся в зависимости от диетарного потребления витаминов и минералов. В частности, повышение дотации витамина РР снижает риск формирования пороков сердца независимо от диетарного потребления фолатов [9].
В 2010 г. комитет экспертов ВОЗ сделал заключение, что поливитамины, содержащие не только фолие-вую кислоту, но полный комплекс микронутриентов (железо, цинк, селен, йод), могут снизить количество случаев ВПР на 1/3 и улучшить соматическое здоровье женщины [19]. Однако риску развития ВПР, помимо дефицита витаминов и микронутриентов, способствуют: алкоголь, никотин, тератогенные лекарства, вирусные инфекции, стресс, чрезмерная физическая активность, загрязнение окружающей среды.
Наиболее ответственный период - первые 4 нед. беременности [18]. В это время происходит активная дифференцировка трофобласта, становление и васку-ляризация хориона, формирование плаценты и связи зародыша с материнским организмом. Если организм беременной женщины испытывает дефицит витаминов и микроэлементов, это может явиться одним из факторов формирования первичной плацентарной недостаточности. При этом в формирующейся плаценте уменьшается содержание липидов и усиливается их перекис-ное окисление (ПОЛ). Накопление в клетках токсических продуктов ПОЛ приводит к изменению структурно-функциональных свойств мембран вплоть до деградации структур. Кроме того, повреждаются белки клеточных мембран, вследствие чего развивается ферментная и гормональная недостаточность плаценты. Нарушения липидного и белкового обмена существенно изменяют иммунные реакции, синтез гормонов и проста-гландинов. Все это приводит к фетоплацентарной недостаточности и, нередко, - к формированию ВПР [8].
Маркером фолиевой недостаточности может служить гомоцистеин, уровень которого в этом случае повышается. Гомоцистеин оказывает повреждающее действие на эндотелий кровеносных сосудов, увеличивает риск тромбообразования, что может быть причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Существуют данные и о непосредственном эмбрио- и фетотоксическом действии гомоцистеина [7].
При этом уровень гомоцистеина находится в прямой зависимости от потребления фолатов и является
дозозависимым: показано, что оптимальна для снижения уровня гомоцистеина суточная доза 800 мкг фолиевой кислоты в сутки [17].
Учитывая перечисленные факторы, влияющие на формирование ВПР, можно с уверенностью сказать, что современные возможности позволяют предупредить значительное количество врожденных аномалий и избежать вынужденного прерывания беременности.
Потребность женщины в витаминах и минеральных веществах возрастает с момента зачатия и вплоть до окончания лактации. Важно не забывать, что женщинам, планирующим беременность, также следует начинать прием поливитаминных комплексов, в состав которых входит фолиевая кислота, как минимум за 28 дней до зачатия. Прием продолжается после зачатия в течение всей беременности и далее на фоне лактации. Закладка нервной трубки происходит в период от 21-го до 26-го дня, т. е. к 4-й нед. после зачатия. В связи с этим немаловажным следует считать вопрос об оптимальной дозировке фолиевой кислоты, входящей в состав поливитаминных комплексов. Исследования доказали [14], что на фоне приема фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут оптимальный уровень фолатов в крови достигался только к 8-й нед. беременности. На фоне приема витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в дозе 800 мкг/сут оптимальный уровень фолиевой кислоты был достигнут к 4-й нед. (рис. 1).
В связи с этим к оптимальным поливитаминным комплексам следует отнести Элевит Пронаталь. Данный комплекс содержит 19 витаминов и минералов, включая 60 мг железа и 800 мкг фолиевой кислоты. Состав препарата специально разработан для беременных и кормящих женщин (рис. 2). Применять Элевит Пронаталь
800 мкмоль/л - оптимальная концентрация фолатов в эритроцитах для предотвращения фолат-зависимых дефектов нервной трубки плода
800 мг фолиевой кислоты8
1800 1600 1400 1200 1000 800 600
400
800 мг фолиевой кислоты8
Плацебо
Л
4
-+-
1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500
4 8
Недели
400 мг фолиевой кислоты6
400 мг фолиевой кислоты6 Плацебо
12
16
8
Недели
12
16
Рис. 1. Оптимальная концентрация фолатов в эритроцитах для предотвращения ДНТ
906 мкмоль/л
Единственный витаминнд-минеральный комплекс для беременных с клинической доказательной базой1
Предупреждает возникновение врожденных пороков развития2
Помогает снизить частоту тошноты и головокружений при беременности3
Покрывает суточную потребность в витаминах и минералах в период беременности и лактации4
<f> <Г>
В. М. Студеникин. Витаминно-минеральные комплексы для беременных: основа формирования неврологического здоровья матери и ребенка. Лечащий врач N«03 2009
2 Применение поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, в период зачатия {A. Czeizel). Европейский журнал акушерства и гинекологии (1998).
3 Влияние приема поливитаминов/минералов в период зачатия на головокружение, тошноту и рвоту в первом триместре беременности (A. Czeizel, I. Dudas, G. Fritz and all / Arch.Ginecol. Obstet-, 1992,251,181-185).
4 Врожденные пороки развития как следствие дефицита витаминов: систематический анализ и практические выводы. Громова О. А. Акушерство и гинекология 2013
Рекламный материал для медицинских и фармацевтических работников
Краткая информа ция по меди цинскомпримене ни юп ре парата Эле вит* Пронаталь Фармакологическое действие. Поливитамины с макро-и микроэлементами. Содержит 12 основных витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента. Количество витаминов соответствует дозам, которые рекомендованы для рациона питания беременных и кормящих женщин. Специально создан для обеспечения нормальной беременности ссоблюдением оптимальных дозировок микроэлементов. В пер и од перед беременностью и во время беременности препарат восполняет потребности в витаминах и микроэлементах, необходимых для нормального течения беремен ности.Фармакокинетика. Действие препаратаЭлевит* Пронаталь является совокупным действием его компонентов. Показания к применению препарата ЭЛЕ В ИТ* ПРОНАТАЛЬ — профилактика и лечение гиповитаминоза, авитаминоза, недостаткаминеральных веществ и микроэлементов при беременности, после родов и в период грудного вскармливания. Режим дозирования. Жен щи нам до беременности, при беременности, после родов и в период грудного вскармливания рекомендуется принимать внутр ь по 1 таблетке/сут после приема п и щи, за п и вая небол ьшим кол ич еством воды. Курс п риема п репарата - п о ре комен да ци и в рач а. Побочное действие. Возможн ы желудоч но-ки ш еч ные на рушен ия (за пор), которые не требуют отмены препарата; аллергические pea кци и. Противопоказан ия к применению препарата ЭЛЕВИТ* ПРОНАТАЛЬ —повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется длительно использовать при гипервитаминозе витамина А и/или 0,гиперкальциемии, гиперкальциурии, мочекаменной болезни, нарушениях усвояемости железа. Особые указания. В случае необходимости приема других лекарственных препаратов в сочетании с Элевит* Пронаталь, между приемами следует соблюдать интервал около 2 ч. Возможно окрашивание мочи в желтый цвет, что обусловлен о наличием в препарате рибофлавина. Передозировка. Вероятность передозировки витаминов и минералов, содержащихся в препарате в рекомендованной дозе, отсутствует. Условия отпуска из аптек. Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска. Условия и сроки хранения-препарат следует хранить в защищенном от влаги, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С, Срок годности - 2 года.
ЗАО «БАЙЕР», 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: 8 (495) 231 12 00, факс: 8 (495) 231 12 02.
150 Years
Science For A Better Life*
* 150 Лет Наука Для Лучшей Жизни
следует по 1 таблетке в сутки утром, запивая водой. Беременным, проживающим в районах дефицита йода, в дополнение к 1 таблетке Элевит Пронаталь следует назначить 200 мг препарата йода.
Исследования, проведенные под руководством А.Е. Czeizel, показали, что на фоне приема препарата
Элевит Пронаталь риск развития ДНТ снижался на 92%, а риск возникновения других пороков развития - в среднем на 47% [16].
Имеющаяся связь между диетарным потреблением витаминов и минералов и формированием ВПР (рис. 3) позволяет утверждать, что применение поливитаминных комплексов в периконцепционном периоде статистически значимо снижает частоту встречаемости различных ВПР, в т. ч. и ДНТ [20].
Элевит Пронаталь является единственным поливитаминным комплексом для беременных с клинически доказанной эффективностью в профилактике ВПР плода (рис. 4). Элевит Пронаталь имеет удобный режим применения, улучшает самочувствие женщины во время беременности.
Таким образом, все методы профилактики ВПР научно обоснованы, имеют позитивный практический опыт. Разработаны и четко сформулированы профилактические стратегии, требующие комплексного подхода. Современный уровень здравоохранения многих стран позволяет с успехом выполнять мероприятия всех стратегических направлений. Однако предпочтение должно быть отдано первичной профилактике ВПР, которая может проводиться в массовом порядке и контролироваться на популяционном уровне.
Литература
1. Андреева Е.Н. Клинико-синдромальный подход к пренатальной ультразвуковой диагностике нарушений развития плода для оценки репродуктивного прогноза: автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 2013. 24 с.
2. Васильева И.Ю. Периконцепционная профилактика врожденной патологии // РМЖ. 2005. Т. 13, № 1. С. 22-24.
3. Громова О.А, Намазова Л.С. Витамины и минералы в современной клинической медицине. М. : Союз педиатров России, 2003. 57 с.
4. Ребров В.Г., Громова О.А., Федосеенко М.В. Практическая элементология. М.: Гэотар-Ме-диа, 2010. 632 с.
5. Жученко Л.А. Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития // Российский вестник акушера-гинеколога. М.: Медиасфера,2003. Т.3, № 1. С. 64-69.
6. Жученко Л.А., Мельникова Е.Н., Степнова С.В. Профилактика врожденных пороков развития у плода поливитаминным комплексом Элевит Пронаталь //Журнал российского общества акушеров-гинекологов. М.: Медиа Бизнес, 2004. № 1. С. 44-45.
7. Клинические аспекты гипергомоцистеинемии / Под ред. В.А Снежицкого, В.М. Пырочкина. Гродно: ГрГМУ, 2011. С. 184-273.
8. Логутова Л.С, Новикова С.В. Применение хофитола для профилактики плацентарной недостаточности у беременных группы высокого перинатального риска // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. Т. 4, № 5. С. 44.
9. Ребров В.Г., Громова О.А Витамины, макро- и микроэлементы. М.: Гэотар-Медиа, 2008. 957с.
10. Фофанова И.Ю. Роль витаминов и микроэлементов в сохранении репродуктивного здоровья // Гинекология. 2005. № 7. С. 4-6.
11. Bailey L.B., Berry R.J. Folic acid supplementation and the occurrence of congenitalheart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage // Am. J.Clin. Nutr. 2005. Vol. 81(5). P. 1213S-1217S.
12. Black M.M.Effects of vitamin B12 and folate deficiency on brain development in children // Food. Nutr. Bull. 2008. Vol. 29 (Suppl. 2). S. 126-131.
13. Botto L.D., Olney R.S., Erickson J.D. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalie-sother than neural tube defects //Am. J. Med. Genet. 2004. Vol. 125C. P. 12-21.
14. Brimswig S. Supplementation with multivitamin containing 800 mg of folic acid shortens the time toreach the preventive red blood cell folate concentration in healthe women // Int. J. Vitan. Nutr. Res. 2009. Vol. 79(2). P. 61-70.
15. Czeizel A.E, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconcep-tionalvitamin supplementation // N. Engl. J. Med.1992. Vol. 327. P. 1832-1835.
16. Czeizel A.E. Supplementation with drugs, conteining folic acid, during conception // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. Vol. 2. P. 151-161.
17. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration //Am J. Clin. Nutr. 2005. Oct. 82(4). P. 806-812.
18. Rees G., Brooke Z, Doyle W, Costeloe K. The nutritional status of women in the first trimester of pregnancy// J. R. Soc. Promot. Health. 2005. Vol. 125(5). P. 232-238.
19. Smith A.D., Kim Y.I., Refsum H. Is folic acid good for everyone?//Am. J.Clin. Nutr. 2008. Vol. 87(3). P. 517-533.
20. Werler M.M., Hayes C., Louik C. et a. Multivitamin supplementation and risk of birth defects // Am. J. Epidemiol.1999. Oct 1. P. 675-682.
21. Научная программа VII научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России», секционное заседание №24.
ВИТАМИНЫ
ВитаминA 1,2 м г
Витамин Dз 12,5 мкг
Витамин C 100 мг
Витамин E 15 мг
Витамин B1 1,6 мг
Витамин B2 1,8 мг
Пантотенат кальция 10 мг
Витамин B6 2,6 мг
Витамин B12 4 мкг
Никотинамид (В3 или РР) 19 мг
Биотнн 0,2 мг
Фолиевая кислота (В9) 800
МИНЕРАЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Магний 100 мг
Кальций 125 мг
Железо 60 мг
Цинк 7,5 мг
Марганец 1 мг
Фосфор 125 мкг
Ме»ь 1 мг
Рис. 2. Состав препарата Элевит Пронаталь
й
Дефекты в!
* Кря N п осте пел О О Ф О ) © i ^ й А Еэ|
^ Дефекты конечностей о О © © ф ф&АЕЭ
0 ф ф ф ф ф if ^ (!) А [3
о
*В9 - фолиевая кислота
Рис. 3. Влияние диетарного потребления витаминов на формирование ВПР
□ ХОРОШО - 400 мкг
□ ЛУЧШЕ - 800 мкг
□ ОПТИМАЛЬНО - мультивитамины, содержащие 800 мкг фолиевой кислоты
Рис. 4. Оптимальная дозировка фолиевой кислоты
