CC BY
11
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Первичная и приобретенная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных
Шестак Е.В.1' 2, Старков В.Ю.1' 2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620014, г. Екатеринбург, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Свердловской области «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» Министерства здравоохранения Свердловской области, 620066, г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме
Новорожденность - один из самых уязвимых к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) периодов жизни. Частота врожденной ЦМВИ варьирует от 0,5 до 6,1% и приводит к высокому уровню инвалидизации детей. Исходы неонатальной ЦМВИ зависят от своевременности диагностики и назначения корректной терапии заболевания.
Цель исследования - анализ частоты, клинических проявлений и схем терапии неонатальной ЦМВИ в условиях перинатального центра.
Материал и методы. На базе ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» за 20212022 гг. проведено ретроспективное клиническое когортное исследование. Соответственно критериям включения в исследование отобраны 48 детей, среди них 18 детей с врожденной ЦМВИ и 22 ребенка с приобретенной. Проанализирована первичная медицинская документация: индивидуальная карта развития новорожденного и медицинская карта стационарного больного. Рассчитаны экстенсивные показатели.
Результаты и обсуждение. Среди новорожденных с клиническими проявлениями ЦМВИ у 33 (65%) масса тела при рождении была <1500 г. Клиническая форма ЦМВИ зарегистрирована у 18 (37%) детей, из них 6 новорожденных с ранним выявлением цитомегаловируса (ЦМВ) и 12 новорожденных - с поздним. Лечение - ганцикловир от 14 до 21 дня. Тяжелое течение ЦМВИ отмечено у 4 новорожденных, один из них с врожденной ЦМВИ (пневмония) и 3 ребенка с приобретенной ЦМВИ (2 ребенка с пневмонией и 1 с сепсисом). Все дети с тяжелым течением заболевания в комплексе с ганцикловиром получали терапию иммуноглобулином человека антицитомегаловирусным для внутривенного введения (НеоЦитотект).
Заключение. Для ранней диагностики ЦМВИ у новорожденных необходимо тестировать детей с клиническими симптомами, а также детей с массой тела при рождении до 1500 г. Следует рассмотреть необходимость тестирования материнского грудного молока на наличие ЦМВ. Подтверждено, что клиническая картина ЦМВИ может проявляться тяжелыми формами пневмонии и сепсисом, а полученные данные указывают на необходимость расширения показаний для назначения иммуноглобулина человека анти-цитомегаловирусного в комплексной терапии ЦМВИ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Е.В. Шестак читал лекции при поддержке компании «Медипал», занимающейся дистрибьюторством препарата НеоЦитотект; В.Ю. Старков заявил об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Шестак Е.В., Старков В.Ю.; сбор и обработка материала - Старков В.Ю.; написание текста - Шестак Е.В.; редактирование - Шестак Е.В.
Для цитирования: Шестак Е.В., Старков В.Ю. Первичная и приобретенная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. С. 35-41. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-1-35-41
Статья поступила в редакцию 17.01.2024. Принята в печать 19.02.2024.
Ключевые слова:
новорожденный; цитомегаловирусная инфекция; полимеразная цепная реакция; ганцикловир; иммуноглобулин человека антицито-мегаловирусный
Primary and acquired cytomegalovirus infection in newborns
Shestak E.V.12, Starkov V.Yu.1 2
1 Urals State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 620014, Ekaterinburg, Russian Federation
2 Ekaterinburg Clinical Perinatal Center, Ministry of Health of the Sverdlovsk Region, 620066, Ekaterinburg, Russian Federation
Abstract
The newborn is one of the most vulnerable periods of life to cytomegalovirus infection (CMVI). The frequency of congenital CMVI varies from 0.5 to 6.1% and leads to a high level of disability in children. The outcomes of neonatal CMVI depend on the timeliness of diagnosis and the prescription of correct treatment for the disease.
The aim of the study was to analyze the frequency, clinical manifestations and treatment regimens of neonatal cytomegalovirus infection in a perinatal center.
Material and methods. On the basis of the Ekaterinburg Clinical Perinatal Center for the period 20212022 a retrospective clinical cohort study was conducted. According to the inclusion criteria, 48 children were selected for the study, including 18 children with congenital CMVI and 22 children with acquired CMVI infection. Primary medical documentation was analyzed: an individual developmental record of a newborn and a medical record of an inpatient. Extensive indicators were calculated.
Results and discussion. Among newborns with clinical manifestations of CMVI, in 33 (65%) cases, birth weight was less than 1500 g. The clinical form of CMVI was registered in 18 (37%) children, of which 6 newborns had early detection of CMV and 12 newborns had late detection. Treatment was with ganciclovir (14 to 21 days). Severe CMVI in 4 newborns, one of them had congenital CMVI (pneumonia), and 3 children had acquired CMVI (2 children with pneumonia and 1 child with sepsis). All children with severe disease, in combination with ganciclovir, received therapy with human immunoglobulin anticytomegalovirus for intravenous administration (NeoCytotect).
Conclusion. For early diagnosis of CMVI in newborns, it is necessary to test children with clinical symptoms, as well as children with a birth weight of up to 1500 g. Testing of mother's breast milk for the presence of CMV should be considered. It has been confirmed that the clinical picture of CMVI can manifest itself in severe forms of pneumonia and sepsis, and the data obtained indicate the need to expand the indications for prescribing human anticytomegalovirus immunoglobulin in the complex therapy of CMVI.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. Shestak E.V. gave lectures with the support of the Medipal company, which distributes the drug NeoCytotect; Starkov V.Yu. declared no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Shestak E.V., Starkov V.Yu., collection and processing of materials - Starkov V.Yu.; writing the text - Shestak E.V.; editing - Shestak E.V.
For citation: Shestak E.V., Starkov V.Yu. Primary and acquired cytomegalovirus infection in newborns. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 35-41. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-1-35-41 (in Russian) Received 17.01.2024. Accepted 19.02.2024.
Keywords:
newborn;
cytomegalovirus
infection;
polymerase
chain reaction;
ganciclovir;
human
immunoglobulin anticytomegalovirus
Цитомегаловирус (ЦМВ) - один из самых распространенных инфекционных агентов, от 60 до 80% населения инфицированы им уже к подростковому возрасту [1]. Контакт с ЦМВ происходит в детстве, что не проявляется выраженной клинической симптоматикой или инфекционный процесс протекает в бессимптомной форме. Один из наиболее уязвимых к ЦМВ периодов онтогенеза - перинатальный [2]. Частота врожденного ЦМВ-инфицирования, но не обязательно врожденной ЦМВ-инфекции (ЦМВИ), пропорциональна серологической выявляемой инфицированности ЦМВ женщин детородного возраста.
В странах Латинской Америки и Африки инфицирован-ность ЦМВ выявляют у 84-100% беременных и у 0,6-6,1% детей [3]. В США, Канаде и в европейских странах врожденная ЦМВИ встречается у 0,5-0,7% детей [4, 5]. Социальная значимость врожденной ЦМВИ обусловлена высокой частотой инвалидизации детей по сравнению с такими врожденными патологиями, как синдром Дауна или пороки развития спинного мозга и позвоночника [2].
При первичном инфицировании женщины во время беременности риск вертикальной передачи плоду гораздо выше, чем при рецидивирующем течении инфекционного процесса (32 против 1,4%) [4]. Новорожденные, инфици-
рованные в результате первичной ЦМВИ у матери, особенно на ранних сроках гестации, с большей вероятностью будут иметь врожденные пороки развития и/или симптоматическое течение ЦМВИ [6, 7].
Инфицирование ЦМВ в неонатальном периоде возможно вследствие нескольких причин: при контакте с биологическими жидкостями матери во время родов (как вагинальных, так и абдоминальных); при передаче ЦМВ с грудным молоком матери, что является наиболее распространенным путем инфицирования новорожденных [7-9]; при трансфузии препаратов крови [9].
Клиническая картина ЦМВИ у новорожденных варьирует от несовместимых с жизнью пороков развития, сепсисопо-добных состояний и органных поражений до бессимптомных форм течения болезни [7, 10, 11]. По данным опубликованных исследований, недоношенные дети находятся в группе высокого риска инфицирования ЦМВ в перинатальном периоде (часто регистрируемые случаи), кроме того, у них часто наблюдается симптоматическое течение болезни [12-14], которое может привести к летальному исходу (при позднем выявлении и отсутствии или некорректной терапии) [15].
Проблема диагностики итерапии врожденной и вторичной неонатальной ЦМВИ приобретает наибольшее значение в условиях перинатальных центров с высокой частотой преждевременных родов и длительным нахождением детей в отделении патологии новорожденных.
Цель исследования - анализ частоты, клинических проявлений и схем терапии неонатальной ЦМВИ в условиях перинатального центра.
Материал и методы
На базе ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» Минздрава Свердловской области за 20212022 гг. проведено ретроспективное клиническое когортное исследование.
Дизайн исследования
Критерии включения: пациенты, которые были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) и отделение патологии новорожденных (ОПН) с выявленным ЦМВ в моче и/или соскобе буккального эпителия методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Критерии невключения отсутствовали.
Из 2246 детей, госпитализированных в ОРИТН и ОПН, обследованы на ЦМВ 909 новорожденных.
Согласно локальному Протоколу наблюдения, обследования и антибактериальной терапии (АБТ) новорожденных с подозрением и/или подтвержденной неонатальной инфекцией (приказ № 166 от 23 марта 2022 г.), исследование на ЦМВ мочи и соскоба буккального эпителия методом ПЦР всегда проводится при подозрении на врожденную инфекцию и назначении АБТ, а также всем недоношенным новорожденным с массой тела <1500 г. Повторное аналогичное обследование назначают при появлении клинических симптомов ЦМВИ.
Материал исследования - первичная медицинская документация: индивидуальная карта развития новорожденного и медицинская карта стационарного больного. Все законные представители пациентов подписали стандартное информированное добровольное согласие на лечение, включающее использование данных в научных целях без раскрытия персональной информации. В связи с ретроспективным дизайном исследования этическую экспертизу не проводили. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Использован сплошной метод формирования выборки.
Методы статистического анализа данных
Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов проводили в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Анализ данных выполняли с использованием программы BioStat (разработчик AnalystSoft Inc.). Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и экстенсивных показателей. Для сравнения независимых совокупностей использовали критерий х2 Пирсона с поправкой Йейтса. Использовали парный t-критерий Стьюдента. За критический уровень значимости принято значение р<0,05.
Результаты и обсуждение
За 2021-2022 гг. были госпитализированы в ОРИТН и ОПН 2246 детей, обследованы на ЦМВ 909 новорожденных, из них, согласно критериям включения в исследование, отобраны 48 (2,1%) детей.
Анализ распределения детей по массе тела при рождении (n=48): <1000 г - 20 (41,7%) новорожденных, 1000-1499 г - 11 (22,9%), 1500-2499 г - 14 (29,2%), 2500 г и более - 3 (6,2%).
У 26 (54,2%) новорожденных ЦМВИ выявлена в первые 7 сут жизни, а у 22 (45,8%) детей - после 30 сут (р=0,541). Все дети с поздним выявлением ЦМВИ были обследованы методом ПЦР в первые дни жизни, результат на ЦМВ был отрицательным. У 47 (97,9%) пациентов ЦМВ выявлен в моче и у 1 ребенка при отрицательном анализе мочи ЦМВ выявлен в соскобе буккального эпителия. У 39 (81,2%) детей в обеих биологических пробах выявлен ЦМВ. У 8 (16,7%) детей при положительном ПЦР мочи ПЦР соскоба буккального эпителия был отрицательный.
Симптоматическая форма ЦМВИ зарегистрирована у 18 (37,5%) детей (р=0,025), из них с ранним выявлением ЦМВ 6 пациентов (33,3% детей с клинической формой) и вторичным ЦМВ - у 12 пациентов (66,7% детей с клинической формой), р=0,096. Все 18 детей имели массу тела при рождении <1500 г и получали лечение ганцикловиром с продолжительностью терапии от 14 до 21 дня.
Тяжелое течение ЦМВИ выявлено у 4 (22,2%) детей (р=0,003), один из них с врожденной ЦМВИ (пневмония) и 3 ребенка с вторичной ЦМВИ (2 ребенка с пневмонией и один с сепсисом). Все дети с тяжелым течением заболевания в комплексе с ганцикловиром получали терапию иммуноглобулином человека антицитомегаловирусным для внутривенного введения (НеоЦитотект, «Биотест Фарма»).
Среди детей с симптоматической формой 12 (66,7%) новорожденных имели массу тела при рождении <1000 г и 6 (33,3%) детей - от 1000 до 1500 г (р=0,096). Все новорожденные с симптоматической формой ЦМВИ находились на грудном или на смешанном вскармливании.
При симптоматической ЦМВИ обнаружены следующие клинические проявления (п=18): общеинфекционный синдром - плохая прибавка в массе тела, нарушение толерантности к питанию и гепатоспленомегалия у всех детей; тромбоцитопения в 16 (88,8%) случаях; лейкопения в 11 (61,1%) случаях; увеличение уровней трансаминаз и обеих фракций билирубина у 6 (33,3%) детей; кальцинаты и псевдокисты в головном мозге выявлены при нейровизуализации у 7 (38,9%); пневмония - у 3 (16,7%) и сепсис - у 1 (5,5%) ребенка.
Трансфузия эритроцитсодержащих препаратов крови проведена 13 (72,2%) новорожденным, из них 7 (53,8%) детям с приобретенной ЦМВИ и всем детям с врожденной ЦМВИ. Трансфузии пациентам с врожденной ЦМВИ проведены после первичного выявления ЦМВ.
В группе наблюдения летальных исходов не выявлено. Выписаны домой 6 (12,5%) детей (р<0,001), которые были отнесены в группу риска по тугоухости, ЦМВИ у них выявлена после 30 сут жизни. Только трое среди них получали лечение ганцикловиром и один в комплексе с НеоЦито-тектом. У всех новорожденных с симптоматической формой ЦМВИ при выписке установлен диагноз «церебральная ишемия средней или тяжелой формы».
Ограничения исследования - ретроспективный дизайн и малая выборка пациентов, не позволяющая провести сравнительный анализ для выделения факторов, ассоциированных с клиническими проявлениями заболевания. В ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» Минздрава Свердловской области тестирование материнского молока на наличие ЦМВ не проводится, и соответственно эти данные в исследовании отсутствуют.
В проведенном исследовании частота выявления ЦМВ методом ПЦР у 909 обследованных новорожденных составила 5,2%. Однако стоит отметить, что далеко не все пациенты интенсивных отделений были обследованы на наличие ЦМВ. Детей с массой тела при рождении >1500 г обследовали в 1-ю неделю жизни только при подозрении на врожденную инфекцию и назначении АБТ, а новорожденные старше 1 нед - только при наличии клинических признаков ЦМВИ. Таким образом, число инфицированных ЦМВ новорожденных с бессимптомной формой может оказаться значительно большим. Как указано выше, частота инфицирования новорожденных ЦМВ положительно коррелирует с частотой серологического выявления ЦМВ у матерей при беременности, однако рутинное обследование беременных на наличие антител к ЦМВ классов 1дМ и ^ не показано и не проводилось, согласно клиническим рекомендациям «Нормальная беременность» (2020) [16], а имелись лишь единичные данные, на основании которых невозможно делать выводы о распространенности врожденной ЦМВ.
Проведенный анализ показал, что из 48 новорожденных с выявленным ЦМВ и очень низкой массой тела (ОНМТ), т.е. <1500 г при рождении, было большинство - 31 (64,6%)
ребенок, и все 18 (37,4%) детей с симптоматической формой ЦМВИ, что согласуется с данными других исследований. С одной стороны, врожденная ЦМВИ может быть причиной преждевременных родов, а с другой - недоношенность является фактором, способствующим инфицированию ЦМВ в неонатальном периоде [13, 14]. Среди недоношенных, появившихся на свет на сроке до 37 нед гестации, с симптоматической формой врожденной ЦМВИ рождаются от 25 до 35% младенцев. При уменьшении срока гестации у родившихся недоношенными новорожденных увеличивается тяжесть течения ЦМВИ [17]. У недоношенных детей, родившихся на 32-й неделе гестации, врожденная ЦМВИ проявляется сепсисом, пневмонией, а также морфологическими изменениями центральной нервной системы и потерей слуха в сравнении с более зрелыми новорожденными [17, 18].
В проведенном исследовании невозможно достоверно определить путь инфицирования ЦМВ у новорожденных -трансплацентарный или интранатальный. Учитывая, что симптоматическая форма ЦМВИ была лишь у 6 новорожденных, а тяжелое течение - только у 1 ребенка с ранним выявлением болезни, опираясь на имеющиеся данные литературы, можно предположить, что инфицирование в большинстве случаев произошло незадолго до родов или интра-натально.
С уверенностью можно полагать, что дети (п=22) с выявленной ЦМВИ после 30 сут жизни были инфицированы постнатально, так как у всех новорожденных имелся отрицательный результат ПЦР на ЦМВ в раннем неонатальном периоде. Однако в отсутствие тестирования грудного молока на ЦМВ определить путь заражения не представляется возможным. Диагноз приобретенной ЦМВИ подтверждается положительным результатом ПЦР-теста на ЦМВ в моче, проведенным после первых 3 нед жизни, в сочетании с отрицательным тестом, проведенным в течение первых 3 нед. Проведение анализа мочи наиболее предпочтительно, так как выявление ЦМВ в буккальном соскобе или слюне может давать ложноположительный результат и свидетельствовать лишь о наличии ЦМВ в грудном молоке, которое получает ребенок [15]. Нужно отметить, что все пациенты в проведенном исследовании были на зондовом кормлении, а ЦМВ в моче выявлен у 47 (97,9%) детей и у 40 (83,3%) новорожденных в соскобе буккального эпителия (парный ¿■-критерий Стьюдента равен -2,452, критическое значение ¿-критерия Стьюдента при данном числе степеней свободы составляет 2,013, ■ , <■ , изменения признака статисти-
набл крит' г
чески не значимы (р=0,018).
Клинические проявления ЦМВИ у наблюдаемых новорожденных характеризовались общеинфекционным синдромом, гепатоспленомегалией, увеличением уровней трансаминаз и обеих фракций билирубина, лейкопенией и тромбоцитопенией, наличием морфологических изменений в головном мозге, пневмонией и сепсисом. Частота перечисленных симптомов ЦМВИ у детей была примерно сопоставима с опубликованными данными [3, 10, 19]. Стоит отметить, что одним из самых частых проявлений врожденной ЦМВИ является петехиальная сыпь - от 50 до 75% случаев, однако у новорожденных, включенных в исследование, кожные поражения не были зафиксированы.
Этиотропную терапию рекомендуется проводить новорожденным с тяжелой или среднетяжелой формой течения врожденной и приобретенной ЦМВИ [20-22]. Противовирусными препаратами выбора являются ганцикловир и валганцикловир, а их эффективность доказана в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [23, 24]. Лечение детей с врожденной симптоматической формой ЦМВИ улучшает долгосрочные результаты аудиологических скринингов и показатели развития нервной системы в целом [25, 26]. В одном из РКИ терапия ганцикловиром в сравнении с отсутствием лечения при симптоматической врожденной ЦМВИ показала свою эффективность: у 5 из 24 детей, получавших лечение, наблюдалось ухудшение слуха по сравнению с 13 из 19 пациентов контрольной группы. Также терапия ганцикловиром ассоциировалась с нормальным увеличением окружности головы и показателями развития нервной системы в течение первых 6-12 мес жизни [23]. Рекомендуемая терапия имеет нередкие и достаточно серьезные побочные эффекты, такие как нейтропения до 25-60% при назначении ганцикловира и 15-20% - валганцикловира [23, 27]. Частота тромбоцито-пении составляет до 6% [28], выявляют гепатотоксичность [28, 29], нефротоксичность [28, 29]. Однако нет данных отом, что терапия неонатальной ЦМВИ ганцикловиром и валган-цикловиром имеет какие-либо долгосрочные побочные эффекты [28]. Применение валганцикловира отличается меньшей частотой нежелательных эффектов, а также наличием удобной лекарственной формы в виде суспензии и отсутствием необходимости в установке и поддержании венозного доступа в отличие от ганцикловира.
В проведенном исследовании для терапии ЦМВИ использовали ганцикловир для внутривенного введения в связи с отсутствием регистрации суспензии валганцикловира в России. Существуют таблетированные формы препаратов, однако их дозировки значительно превышают показанные новорожденным. Таблетированная форма ганцикловира содержит 500 мг препарата, а доза для новорожденного 12 мг/кг в сутки. Таблетированная форма валганцикло-вира содержит 450 мг препарата, а доза для новорожденного 32 мг/кг в сутки. Стоит отметить, что оба препарата относятся к группе «off-label» препаратов в неонатальной практике и применяются с письменного согласия законных представителей ребенка или после заключения врачебного консилиума.
Согласно национальным клиническим рекомендациям 2023 г. «Врожденная цитомегаловирусная инфекция», новорожденным с симптоматическими формами врожденной ЦМВИ, которым требуется лечение противовирусными препаратами, рекомендуют назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного [20]. Эффективность и безопасность применения иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного показана в публикациях как иностранных авторов [30, 31], так и отечественных [32-34]. В проведенном исследовании новорожденным
с тяжелым течением ЦМВИ, проявившейся пневмонией и сепсисом назначали ганцикловир совместно с иммуноглобулином человека антицитомегаловирусного - НеоЦитотект в дозе 1 мл/кг внутривенно медленно, согласно инструкции, со скоростью 0,08 мл/кг в час в первые 10 мин и при хорошей переносимости - с увеличением скорости до 0,8 мл/кг в час с интервалом 48 ч до достижения клинико-лаборатор-ного улучшения состояния пациентов. Новорожденным со среднетяжелым течением назначали ганцикловир в виде монотерапии. Учитывая клинические рекомендации [20] и полученные данные, планируется оценить применение комплексной терапии противовирусных препаратов совместно с иммуноглобулином человека антицитомегало-вирусным не только при тяжелых, но и при среднетяжелых формах.
По данным опубликованных исследований, долгосрочные исходы врожденной ЦМВИ зависят от тяжести течения и проводимой терапии и характеризуются нейро-сенсорной тугоухостью (до 58%), умственной отсталостью (до 55%), микроцефалией (до 37%), судорогами (до 23%), детским церебральным параличом (до 27%), хориоре-тинитом (до 20%), смертью по истечении неонатального периода (до 6%) [10, 35]. В проведенном исследовании долгосрочные исходы не оценивали, однако стоит отметить, что церебральная ишемия по данным нейросонографии и заключения детского невролога была установлена у всех новорожденных с симптоматической формой ЦМВИ. Таким образом, не исключается развитие долгосрочных неблагоприятных исходов у этой группы пациентов.
Нет убедительных доказательств развития долгосрочных последствий приобретенной неонатальной ЦМВИ. При сравнении инфицированных ЦМВ детей с неинфици-рованными, сопоставимыми по гестационному возрасту и массе тела при рождении, не выявлено различий в частоте нарушений слуха и проявлений детского церебрального паралича [36-38]. В проведенном исследовании при выписке 6 детей с приобретенной ЦМВИ отнесены в группу риска по тугоухости.
Заключение
Проведенный анализ показал, что для ранней диагностики ЦМВИ у новорожденных необходимо тестировать детей с клиническими симптомами, а также детей из максимально уязвимой группы с массой тела при рождении до 1500 г. С целью выявления возможных путей передачи возбудителя инфекции новорожденному стоит рассмотреть необходимость проведения тестирования материнского грудного молока на наличие ЦМВ. Подтверждено, что клиническая картина ЦМВИ может проявляться тяжелыми формами пневмонии и сепсисом, а полученные данные указывают на необходимость расширения показаний для назначения иммуноглобулина человека антицитомегалови-русного в комплексной терапии ЦМВИ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шестак Евгений Вячеславович (Evgenii V. Shestak)* - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных, врач - анестезиолог-реаниматолог высшей категории ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» Минздрава Свердловской области, руководитель молодежной научной лаборатории ЦНИЛ, ассистент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург, Российская Федерация E-mail: shestakev@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-3445-2956
Старков Вадим Юрьевич (Vadim Yu. Starkov) - врач - анестезиолог-реаниматолог первой категории, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗ СО «Екатеринбургский клинический перинатальный центр» Минздрава Свердловской области, младший научный сотрудник молодежной научной лаборатории ЦНИЛ ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург, Российская Федерация E-mail: v.u.starkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-0113-0766
ЛИТЕРАТУРА
1. Harrison G.J. Cytomegalovirus // Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 8th ed. / eds J.D. Cherry, G.J. Harrison, S.L. Kaplan, W. Steinbach, P. Hotez et al. Elsevier, Saunders, 2019. P. 1429.
2. Cannon M.J. Congenital cytomegalovirus (CMV) epidemiology and awareness // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 46, suppl. 4. P. S6-S10. DOI: https://doi.org/10.1016/]. jcv.2009.09.002
3. Lanzieri T.M., Dollard S.C., Bialek S.R., Grosse S.D. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries // Int. J. Infect. Dis. 2014. Vol. 22. P. 44-48. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.010
4. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.535
5. Puhakka L., Lappalainen M., Lönnqvist T. et al. The burden of congenital cyto-megalovirus infection: a prospective cohort study of 20 000 infants in Finland // J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2019. Vol. 8, N 3. P. 205-212. DOI: https://doi. org/10.1093/jpids/piy027
6. Goderis J., De Leenheer E., Smets K., Van Hoecke H. et al. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 5. P. 972-982. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2014-1173
7. Picone O., Vauloup-Fellous C., Cordier A.G. et al. A series of 238 cytomegalo-virus primary infections during pregnancy: description and outcome // Prenat. Diagn. 2013. Vol. 33, N 8. P. 751-758. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.4118
8. Mehler K., Oberthuer A., Lang-Roth R., Kribs A. High rate of symptomatic cytomegalovirus infection in extremely low gestational age preterm infants of 22-24 weeks' gestation after transmission via breast milk // Neonatology. 2014. Vol. 105, N 1. P. 27-32. DOI: https://doi.org/10.1159/000355306
9. Josephson C.D., Caliendo A.M., Easley K.A. et al. Blood transfusion and breast milk transmission of cytomegalovirus in very low-birth-weight infants: a prospective cohort study // JAMA Pediatr. 2014. Vol. 168, N 11. P. 1054-1062. DOI: https://doi. org/10.1001/jamapediatrics.2014.1360
10. Dreher A.M., Arora N., Fowler K.B. et al. Spectrum of disease and outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 2014. Vol. 164, N 4. P. 855-859. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2013.12.007
11. Kylat R.I., Kelly E.N., Ford-Jones E.L. Clinical findings and adverse outcome in neonates with symptomatic congenital cytomegalovirus (SCCMV) infection // Eur. J. Pediatr. 2006. Vol. 165, N 11. P. 773-778. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-006-0172-6
12. Maschmann J., Hamprecht K., Dietz K., Jahn G., Speer C.P. Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 33, N 12. P. 1998-2003. DOI: https://doi.org/10.1086/324345
13. Rivera L.B., Boppana S.B., Fowler K.B., Britt W.J. et al. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2002. Vol. 110, N 4. P. 762-767. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.110.4.762
14. Boppana S.B., Pass R.F., Britt W.J., Stagno S., Alford C.A. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality // Pediatr. Infect. Dis. J. 1992. Vol. 11, N 2. P. 93-99. DOI: https://doi.org/10.1097/00 006 454199202000-00007
15. Gunkel J., Wolfs T.F., de Vries L.S., Nijman J. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2014. Vol. 12, N 11. P. 1345-1355. DOI: https://doi.org/ 10.1586/14787210.2014.966080
16. Клинические рекомендации «Нормальная беременность» (утв. Минздравом России) [Электронный ресурс]. Москва, 2020. URL: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/288_1 (дата обращения: 24.09.2023).
17. Turner K.M., Lee H.C., Boppana S.B., Carlo W.A., Randolph D.A. Incidence and impact of CMV infection in very low birth weight infants // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 3. P. e609-e615. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-2217
* Автор для корреспонденции.
18. Boppana S.B., Ross S.A., Fowler K.B. Congenital cytomegalovirus infection: clinical outcome // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 57, Suppl. 4. S178-S181. DOI: https:// doi.org/10.1093/cid/cit629
19. Alarcon A., Martinez-Biarge M., Cabañas F., Hernanz A. et al. Clinical, biochemical, and neuroimaging findings predict long-term neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, N 3. P. 828-834.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2013.03.014
20. Клинические рекомендации «Врожденная цитомегаловирусная инфекция» (утв. Минздравом России) [Электронный ресурс]. Москва, 2023. URL: https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/260_2 (дата обращения: 24.09.2023).
21. American Academy of Pediatrics. Cytomegalovirus infection // Red Book: 2021-2024 Report of the Committee on Infectious Diseases, 32nd ed. / eds D.W. Kimberlin, E.D. Barnett, R. Lynfield, M.H. Sawyer. Itasca, IL : American Academy of Pediatrics, 2021. P. 294.
22. Luck S.E., Wieringa J.W., Blázquez-Gamero D. et al. Congenital cytomegalovirus: a European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management // Pediatr. Infect. Dis. J. 2017. Vol. 36, N 12. P. 1205-1213. DOI: https://doi. org/10.1097/INF. 0000000000001763
23. Kimberlin D.W., Lin C.Y., Sánchez P.J. et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial // J. Pediatr. 2003. Vol. 143, N 1. P. 16-25. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(03)00192-6
24. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sánchez P.J. et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N 10. P. 933943. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1404599
25. Royackers L., Rector E., Verhaert N., Desloovere C. Long-term audiological follow-up of children with congenital cytomegalovirus // B-ENT. 2013. Suppl. 21. P. 57-64.
26. Michaels M.G., Greenberg D.P., Sabo D.L., Wald E.R. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. Vol. 22, N 6. P. 504-509. DOI: https://doi.org/10.1097/01. inf.0000069767.43169.2d
27. Leung J., Grosse S.D., Yockey B., Lanzieri T.M. Ganciclovir and valganciclovir use among infants with congenital cytomegalovirus: data from a multicenter electronic health record dataset in the United States // J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2022. Vol. 11, N 8. P. 379-382. DOI: https://doi.org/10.1093/jpids/piac034
28. Gwee A., Curtis N., Connell T.G., Garland S., Daley A.J. Ganciclovir for the treatment of congenital cytomegalovirus: what are the side effects? // Pediatr. Infect. Dis. J. 2014. Vol. 33, N 1. P. 115. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000000032
29. Wang Y., Smith K.P. Safety of alternative antiviral agents for neonatal herpes simplex virus encephalitis and disseminated infection // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 19, N 2. P. 72-82. DOI: https://doi.org/10.5863/1551-6776-19.272
30. Weng Y.H., Chu S.M., Lien R.I., Chou Y.H., Lin T.Y. Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection // Chang Gung Med. J. 2003. Vol. 26, N 2. P. 128-132.
31. Aslam M., Anderson J.L., Guglietti D., Cardwell D. CMV-induced neonatal thrombocytopenia: a case report and review of the literature // Am. J. Perinatol. 2007. Vol. 24, N 7. P. 429-434. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2007-984409
32. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Потехина Т.В., Гурская А.С. Цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни: варианты течения, современные подходы к терапии (клинические случаи) // Педиатрическая фармакология. 2018. Т. 15, № 2. С. 168-174. DOI: https://doi.org/10.15690/ pf.v15i2.1873
33. Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Кривова Н.А., Митина Ю.Ю., Матвеева Т.В. Клинический случай врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенного ребенка // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 99-106. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-2402-2017-00033
34. Рогозина Н.В., Васильев В.В., Гринева А.А., Михайлов А.В. и др. Анте- и постнатальная диагностика и комплексное лечение врожденной цитомегалови-русной инфекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. Т. 64, № 6. С. 89-93. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-6-89-93
35. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Coats D.K. et al. Long-term visual and ocular sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2017. Vol. 36, N 9. P. 877-882. DOI: https://doi.org/10.1097/ INF.0000000000001599
36. Goelz R., Meisner C., Bevot A., Hamprecht K. et al. Long-term cognitive and neurological outcome of preterm infants with postnatally acquired CMV infection
through breast milk // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2013. Vol. 98, N 5. P. F430-F433. DOI: https://doi.org/10.1136/archdischild-2012-303384
37. Gunkel J., de Vries L.S., Jongmans M. et al. Outcome of preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2018. Vol. 141, N 2. Article ID e20170635. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2017-0635
38. Bevot A., Hamprecht K., Krägeloh-Mann I., Brosch S. et al. Long-term outcome in preterm children with human cytomegalovirus infection transmitted via breast milk // Acta Paediatr. 2012. Vol. 101, N 4. P. e167-e172. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1651-2227.2011.02538.x
REFERENCES
1. Harrison G.J. Cytomegalovirus. In: J.D. Cherry, G.J. Harrison, S.L. Kaplan, W. Steinbach, P. Hotez et al. (eds). Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 8th ed. Elsevier, Saunders, 2019: 1429.
2. Cannon M.J. Congenital cytomegalovirus (CMV) epidemiology and awareness. J Clin Virol. 2009; 46 (suppl 4): S6-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jcv.2009.09.002
3. Lanzieri T.M., Dollard S.C., Bialek S.R., Grosse S.D. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries. Int J Infect Dis. 2014; 22: 44-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.010
4. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007; 17 (4): 253-76. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.535
5. Puhakka L., Lappalainen M., Lonnqvist T., et al. The burden of congenital cytomegalovirus infection: a prospective cohort study of 20 000 infants in Finland. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 205-12. DOI: https://doi.org/10.1093/jpids/piy027
6. Goderis J., De Leenheer E., Smets K., Van Hoecke H., et al. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review. Pediatrics. 2014; 134 (5): 972-82. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2014-1173
7. Picone O., Vauloup-Fellous C., Cordier A.G., et al. A series of 238 cytomegalo-virus primary infections during pregnancy: description and outcome. Prenat Diagn. 2013; 33 (8): 751-8. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.4118
8. Mehler K., Oberthuer A., Lang-Roth R., Kribs A. High rate of symptomatic cytomegalovirus infection in extremely low gestational age preterm infants of 22-24 weeks' gestation after transmission via breast milk. Neonatology. 2014; 105 (1): 2732. DOI: https://doi.org/10.1159/000355306
9. Josephson C.D., Caliendo A.M., Easley K.A., et al. Blood transfusion and breast milk transmission of cytomegalovirus in very low-birth-weight infants: a prospective cohort study. JAMA Pediatr. 2014; 168 (11): 1054-62. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamapediatrics.2014.1360
10. Dreher A.M., Arora N., Fowler K.B., et al. Spectrum of disease and outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 2014; 164 (4): 855-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2013.12.007
11. Kylat R.I., Kelly E.N., Ford-Jones E.L. Clinical findings and adverse outcome in neonates with symptomatic congenital cytomegalovirus (SCCMV) infection. Eur J Pediatr. 2006; 165 (11): 773-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-006-0172-6
12. Maschmann J., Hamprecht K., Dietz K., Jahn G., Speer C.P. Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk. Clin Infect Dis. 2001; 33 (12): 1998-2003. DOI: https://doi.org/10.1086/324345
13. Rivera L.B., Boppana S.B., Fowler K.B., Britt W.J., et al. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2002; 110 (4): 762-7. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.110A762
14. Boppana S.B., Pass R.F., Britt W.J., Stagno S., Alford C.A. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11 (2): 93-9. DOI: https://doi.org/10.1097/00006454-199202000-00007
15. Gunkel J., Wolfs T.F., de Vries L.S., Nijman J. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014; 12 (11): 1345-55. DOI: https://doi.org/10.1586/ 14787210.2014.966080
16. Clinical recommendations «Normal pregnancy» (approved by the Ministry of Health of Russia) [Electronic resource]. Moscow, 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov. ru/recomend/288_1 (date of access September 24, 2023). (in Russian)
17. Turner K.M., Lee H.C., Boppana S.B., Carlo W.A., Randolph D.A. Incidence and impact of CMV infection in very low birth weight infants. Pediatrics. 2014; 133 (3): e609-15. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-2217
18. Boppana S.B., Ross S.A., Fowler K.B. Congenital cytomegalovirus infection: clinical outcome. Clin Infect Dis. 2013; 57 (suppl 4): S178-81. DOI: https://doi. org/10.1093/cid/cit629
19. Alarcon A., Martinez-Biarge M., Cabanas F., Hernanz A., et al. Clinical, biochemical, and neuroimaging findings predict long-term neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 2013; 163 (3): 828-34.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2013.03.014
20. Clinical recommendations «Congenital cytomegalovirus infection» (approved by the Ministry of Health of Russia) [Electronic resource]. Moscow, 2023. URL: https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/260_2 (date of access September 24, 2023). (in Russian)
21. American Academy of Pediatrics. Cytomegalovirus infection. In: D.W. Kimberlin, E.D. Barnett, R. Lynfield, M.H. Sawyer (eds). Red Book: 2021-2024 Report of the Committee on Infectious Diseases. 32nd ed. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics, 2021: 294.
22. Luck S.E., Wieringa J.W., Blázquez-Gamero D., et al. Congenital cytomegalovirus: A European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36 (12): 1205-13. DOI: https://doi.org/10.1097/ INF.0000000000001763
23. Kimberlin D.W., Lin C.Y., Sánchez P.J., et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003; 143 (1): 16-25. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(03)00192-6
24. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sánchez P.J., et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015; 372 (10): 933-43. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1404599
25. Royackers L., Rector E., Verhaert N., Desloovere C. Long-term audiological follow-up of children with congenital cytomegalovirus. B-ENT. 2013; suppl 21: 57-64.
26. Michaels M.G., Greenberg D.P., Sabo D.L., Wald E.R. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22 (6): 504-9. DOI: https://doi.org/10.1097/01.inf.00 0006 9767.43169.2d
27. Leung J., Grosse S.D., Yockey B., Lanzieri T.M. Ganciclovir and valganciclovir use among infants with congenital cytomegalovirus: data from a multicenter electronic health record dataset in the United States. J Pediatric Infect Dis Soc. 2022; 11 (8): 379-82. DOI: https://doi.org/10.1093/jpids/piac034
28. Gwee A., Curtis N., Connell T.G., Garland S., Daley A.J. Ganciclovir for the treatment of congenital cytomegalovirus: what are the side effects? Pediatr Infect Dis J. 2014; 33 (1): 115. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000000032
29. Wang Y., Smith K.P. Safety of alternative antiviral agents for neonatal herpes simplex virus encephalitis and disseminated infection. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014; 19 (2): 72-82. DOI: https://doi.org/10.5863/1551-6776-19.272
30. Weng Y.H., Chu S.M., Lien R.I., Chou Y.H., Lin T.Y. Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection. Chang Gung Med J. 2003; 26 (2): 128-32.
31. Aslam M., Anderson J.L., Guglietti D., Cardwell D. CMV-induced neonatal thrombocytopenia: a case report and review of the literature. Am J Perinatol. 2007; 24 (7): 429-34. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2007-984409
32. Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Potekhina T.V., Gurskaya A.S. Cytomegalovirus infection in infants: course variants, modern approaches to therapy (clinical cases). Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2018; 15 (2): 168 - 74. DOI: https://doi.org/10.15690/pf.v15i2.1873 (in Russian)
33. Vaynshteyn N.P., Britanishskaya E.A., Krivova N.A., Mitina Yu.Yu., Matveeva T.V. Clinical case of a congenital cytomegalovirus infection at preterm infant. Neona-tologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; (2): 99-106. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-2402-2017-00033 (in Russian)
34. Rogozina N.V., Vasil'ev V.V., Grineva A.A., Mikhaylov A.V., et al. Ante- and postnatal diagnostics and complex treatment of congenital cytomegalovirus infection. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2019; 64 (6): 89-93. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-6-89-93 (in Russian)
35. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Coats D.K., et al. Long-term visual and ocular sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36 (9): 877-82. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001599
36. Goelz R., Meisner C., Bevot A., Hamprecht K., et al. Long-term cognitive and neurological outcome of preterm infants with postnatally acquired CMV infection through breast milk. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98 (5): F430-3. DOI: https://doi.org/10.1136/archdischild-2012-303384
37. Gunkel J., de Vries L.S., Jongmans M., et al. Outcome of preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2018; 141 (2): e20170635. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2017-0635
38. Bevot A., Hamprecht K., Krägeloh-Mann I., Brosch S., et al. Long-term outcome in preterm children with human cytomegalovirus infection transmitted via breast milk. Acta Paediatr. 2012; 101 (4): e167-72. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2011.02538.x
