CC BY
103
ПЕРВИЧНАЯ ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, О.О. Исаченко,
Н.В. Аксютина, С.Н. Романенко, В.Н. Максимов, И.В. Куликов, С.Н. Устинов, Ю.Л. Казаринова, А.Г. Ромащенко, М.И. Воевода Красноярская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н. проф. И.П. Артюхов; кафедра внутренних болезней №1 зав. - д.м.н., проф.
В.А. Шульман;
НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирск, директор - д.м.н., проф. М. И.
Воевода
Резюме. Проведено семейное обследование 103 пробандов, у которых диагностирована фибрилляция предсердий (ФП) и 301 их родственника I,II,III степени (основаня группа). Контрольная группа представлена 82 пробандами, у которых отсутствует клинико-электрокардиоргафические проявления заболеваний сердца 163 их родственника I,II степени родства. Выявлено семейное накопление ФП в семьях пробандов с данной патологией. Установлен аутосомно-доминантный тип наследования ФП. Гетерозиготный вариант генотипа fi 1 - адренорецепторов Ser49Gly можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения как первичной, та Ки вторичной ФП. Предиктором возникновения первичной ФПможет служить также генотип Gly49 Gly.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, первичная, генетические предикторы, сегрегационный анализ, обзор литературы, собственные исследования.
Фибрилляция предсердий (ФП) в большинстве случаев вторична, т.е. обусловлена каким-либо заболеванием сердечно-сосудистой системы. Но, по меньшей мере, у третьей части пациентов, этиологию ФП установить не удается. В этих случаях говорят об идиопатической или первичной ФП (lone atrial fibrillation). Предполагается, что в значительной части случаев идиопатическая (первичная) ФП наследственно обусловлена.
На 21 сессии Североамериканского Общества Стимуляции и Электрофи-
зиологии (NASPE, 2000) было приведено сообщение о том, что миокардиальные «манжеты», формирующиеся в эмбриогенезе вокруг устий легочных вен, являются морфологическим субстратом эктопической активности, способной формировать фибрилляцию и трепетание предсердий. Миоциты в этих манжетах обладают спонтанной электрической активностью, в отличие от кардиомиоцитов левого предсердия, причем разные участки легочных вен создают соответствующие условия аритмогенеза -проксимальные - триггерную активность, дистальные - поддерживают микро-риентри [2].
О значимой роли наследственности в развитии ФП первым высказался
H.Gould в 1950 году [15]. Он предположил наследственную природу ФП в нескольких поколениях одной семьи, наблюдение за которой продолжалось на протяжении 36 лет.
Основное количество публикаций о генеалогии мерцательной аритмии приходится на 90-е годы 20 века. В этих работах описываются отдельные семьи, среди нескольких членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий (ТП) [2, 3, 4]. T. Tikanoja et al. [26] в 1998 году опубликовали данные наблюдения за развитием семейной ФП у 2 эмбрионов на 23 и 25 неделях внутриутробного развития. Оба ребенка родились с продолжающейся ФП.
Особый интерес исследователи проявили к семьям, в которых происходило накопление нарушений внутрижелудочковой проводимости, сочетающихся с различными тахиаритмиями. Описаны семьи, у членов которых в нескольких поколениях наблюдалась ФП и/или трепетание предсердий в сочетании с блокадой различных ветвей пучка Гиса или атриовентрикулярной блокадой [1, 3, 11].
C.S. Fox et al., 1997 (10), указывали, что наличие ФП у родителей увеличивает риск ее развития для потомства. Среди обследованных 2243 родственников - 681 (30%) имели хотя бы одного родителя с зарегистрирован-
ной ФП.
Приоритет постулирования аутосомно-доминантной модели ФП принадлежит J. Girona et al. (1997) [13]. Они представили 2 семьи, в которых 20 из 70 обследованных, имели пароксизмальную или постоянную форму ФП.
В настоящее время изучение молекулярно-генетических механизмов проводится в нескольких направлениях. Поиск генов, ответственных за развитие ФП как моногенного заболевания, осуществляется после картирования потенциальных локусов хромосом. Так R. Brugada et al. [5] [11], проанализировали геном, применяя методику пулирования ДНК, и обнаружили локус в коротком плече хромосомы 10q22-24 в трех испанских семьях с ФП. Среди генов-кандидатов, локализованных в этом участке, авторами были предложены гены симпатоадреналовой системы (бета1-адренорецепторы, альфа2-адренорецепторы) и ген GPRK5 (киназа G-протеин-связывающего рецептора), которые влияют на функцию проводимости и автоматизма сердца. Наряду с этим, P. T. Ellinor et al. (2003) [8] картировали локус в проксимальном длинном плече хромосомы 6q14-16 и предложили еще ряд генов-кандидатов изолированной ФП - гены коннек-сина б2, тиреоидного рецептора TRIP7, белка из серии анкиринов. Изучаемый регион хромосомы 6q частично перекрывается известным локусом, определенным для дилятационной кардиомиопатии, поэтому изолированная ФП, по мнению авторов, может рассматриваться как аллельная форма ДКМП [25].
В 2004 г китайскими учеными идентифицирован ген ФП. Анализ ДНК с сегрегацией ФП в 4 поколениях позволил определить положение причинного локуса в 11 хромосоме. Так H. Yang et al. [29] обнаружили мутацию Ser140Gly гена KCNQ1, локализованного в хромосоме 11р15.5, кодирующего а-субъединицу калиевого канала. В подтверждение существенной роли калиевых каналов в генезе ФП свидетельствует обнаружение еще одного
полиморфного маркера в двух семьях с данной патологией. I. Yang et al. [28] сообщили о полиморфизме Arg27Cys гена KCNE2, локализованного в хромосоме 21q22.1-22, кодирующего в-субъединицу калиевого канала. Возникновение ФП в этих случаях обусловлено тем, что при описанных мутациях в этих генах функция соответствующих калиевых каналов повышается, что приводит к укорочению потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий. При снижении функции указанных каналов возникает синдром удлиненного интервала QT, соответственно варианты LQT1 и LQT6. Таким образом, приведенные данные китайских исследователей свидетельствуют о том, что некоторые варианты семейной ФП можно отнести к каналопатиям.
В тоже время голландские ученые детектировали 2 мутации в промотер-ной области гена Cx40 в семьях у пациентов изолированной ФП. Высказано предположение о сцепленном характере полиморфизмов за счет небольшого расстояния между друг другом. У носителей редкого гомозиготного гаплотипа -44АА/71GG отмечалось снижение активности промотера вдвое, по сравнению с распространенным гомозиготным гаплотипом -44GG/71AA, и соответственно, активность промотера у гетерозигот носила усредненный характер. Предполагается, что аномальное распределение gap-каналов за счет электрофизиологической гетерогенности приводит к увеличению анизотропии. Миокард предсердий становится уязвимым, и создаются благоприятные условия для возникновения микро-риентри. [9]
Другое направление поиска генетических основ данного заболевания -анализ ФП как одного из проявлений других наследственных заболеваний. В 2000 году E.A. Sparks et al. [24] доложили о сорокалетнем наблюдении за девятью поколениями одной семьи с наследственной кардиомиопатией. У 106 человек из 325 обследованных была обнаружена ФП [24]. T. M Olson et al. [20] установили миссенс-мутацию (D1275N) гена натриевых каналов SCN5A у пациентов с дилятационной кардиомиопатий и ФП [20]. E.J.
Gruver et al. [1б] установили миссенс мутацию Argбб3His в тяжелой цепи сердечного Р-миозина, которая приводила к сцепленному наследованию гипертрофической кардиомиопатии и ФП. В 2001 г. M.H. Gollob, R. Roberts (14) представили сочетание синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта и гипертрофической кардиомиопатии в связи с патологией гена PRKAG, который кодирует гамма -2 -субъединицу АМФ - активированной протеинки-назы. У пациентов с семейной формой этого синдрома ФП наблюдалась в 38-44% случаев в отличие от 15-20% при спорадических ее формах. Ген данной патологии картирован на хромосоме 7q34-36. При секвенировании ДНК у этих пациентов выявлена мутация Arg302Glu.
Изучение генетических составляющих спорадических форм ФП позволяет определить риск возникновения ФП в популяции. В настоящее время ведется поиск генов, причастных к контролю предрасположенности к мерцательной аритмии. Одним из кандидатов рассматривается ген бета 3 субъединицы G протеина (GNB3). Многофункциональный белок G локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и может быть вовлечен в процессы ремоделирования сердечной мышцы и сосудистой стенки. J. Schreieck et al. [23] изучали ассоциацию полиморфного маркера Cys825Thr гена GNB3 с ФП. Отмечено, что у гомозигот по редкому аллелю по сравнению с другими генотипами риск развития ФП уменьшался.
Исследованием F. Burzotta. et al. [6] была продемонстрирована роль воспалительного процесса в развитии послеоперационной ФП и выявлена ассоциация полиморфизма -174G/C гена интерлейкина б с риском ФП. У гомозигот по дикому аллелю, преобладающих в группе с ФП, титр интрелей-кина и фибриногена в крови был повышен [б].
Клинические особенности первичной ФП, ее клинико- патогенетические формы, анатомические и электрофизиологические факторы риска данной патологии изучены недостаточно. До сих пор не выяснены закономерности
наследования данной патологии.
Цель нашего исследования: установить вероятность и закономерности наследования ФП в семьях, изучить связь первичной и вторичной фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена 01 адренорецептора.
Материал и методы
Проведено семейное обследование 103 пробандов, у которых диагностирована фибрилляция предсердий и 301 их родственника I, II, III степени родства. Эти семьи составили основную группу нашего исследования.
Набор пробандов производился за период их амбулаторного или стационарного лечения в кардиологическом центре ГКБ № 20 г. Красноярска. Родственники этих больных выявлялись путем их активного посещения на дому с последующим комплексным обследованием в кардиологическом центре.
Помимо семей пробандов с ФП, нами было обследовано 82 пробанда, у которых отсутствовали клинико-электрокардиографические проявления заболеваний сердца и 163 их родственника I и II степени родства (контрольная группа).
Всем пациентам и их родственникам, помимо клинического осмотра и электрокардиографии, выполнялся целый ряд функциональных методов исследования для выяснения этиологии фибрилляции предсердий.
У всех больных с пароксизмальной ФП было проведено определение электрофизиологических показателей функции синусового узла (время восстановления функции синусового узла - ВВФСУ, корригированное время восстановления функции синусового узла - КВВФСУ), проводимости по АВ узлу (точка Венкебаха), эффективный рефрактерный период (ЭРП) предсердий, ЭРП А-В узла с помощью метода чреспищеводной стимуляции левого предсердия (ЧПСЛП). Последнюю применяли после информативного согласия больных через 2 суток (в случае применения кордарона - через 30 суток) после отмены антиаритмических средств. ЧПСЛП выполнялась утром натощак или через 3-4 часа после завтрака.
Холтеровское мониторирование (ХМ) в течение 24 часов осуществлялось всем пациентам с помощью отечественных аппаратурных комплексов «Лента-МТ», «Медиком» и зарубежного «MedExeU» (США).
Велоэргометрия (ВЭ) осуществлялась на велоэргометре финской фирмы «Тунтури», а на последнем году работы на отечественном аппарате «Ва-лента». Нагрузка выполнялась при положении пациента сидя. Частота педалирования 60 оборотов в 1 минуту. Начальная мощность физической нагрузки (ФН) составляла 300 кгм/мин, мощность каждого последующего этапа нагрузки превышала предыдущую на 150 кгм/мин.
Кроме того, всем больным и их родственникам во время первого осмотра и при необходимости в динамике проводилась эхокардиография на аппаратах «ACUSON-4» и «ALOCA-725».
Обследуемым пробандам и выявленным за период исследования больным родственникам исключалось влияние гиперфункции щитовидной железы. Определяли уровень гормонов щитовидной железы.
Генетическое исследование крови включало в себя выделение тотальной ДНК из лейкоцитов периферической крови и генотипирование по изучаемым полиморфным сайтам гена 01- адренорецептора. Выделение ДНК выполнялось из лейкоцитов периферической крови по модифицированной методике Смита и соавт. Амплификацию интересующих участков ДНК выполняли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Структура праймеров в исследовании была такова: 5’ - ТТОСТОССТСССОССАО-СОАТО-3’ - прямой,
5’ - ТСАСОСАОСАСОКССАСКОА-3’ - обратный,
5’ - ОССТССОАОСССООТАССТОТ-3’ - прямой,
5’ - ОСТОАОАСАОСООСТСООООСТ-3’ - обратный.
Полиморфизм гена 01 адренорецептора типировали по фрагментам длиной 138 н.п.(А 145 - аллель) и 303 н.п. (О 145 - аллель)
У пробандов с вторичной ФП она была обусловлена следующими заболеваниями: артериальная гипертония 2-3 стадии - у 28 (38%), различные
варианты ИБС - у 31 (62 %), дилатационная кардиомиопатия - у 2 (2%), абстинентным синдромом - у 2 (4%), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы- у 1 (2%), узловой зоб 2 стадии с явлениями эутиреоза - у 1 (2%).
Гипертоническая болезнь 1- 2 стадии и ИБС, стенокардия II ф. кл. в небольшом проценте случаев были отмечены и в группе пробандов с первичной формой ФП (гипертоническая болезнь Ш стадий была обнаружена у 5 9,44% пациентов, ИБС, стенокардия II ф.кл. диагностирована у 3 (5,67%). В дифференциации этиологии заболевания помогли данные тщательно собранного анамнеза. Кроме того, у всех пациентов с первичной ФП она была документирована до возникновения проявлений ИБС или гипертонической болезни.
Разделив семьи пробандов с ФП на группы согласно ее этиологии, мы получили первую подгруппу, состоящую из 53 пробандов (28 мужчин и 25 женщин) и 154 их родственников (53 мужчины и 101 - женщин), и вторую
- состоящую из 50 пробандов (22 мужчин и 28 - женщин) и 147 их родственников (72 мужчин и 75 - женщин).
Результаты и обсуждение
В данном исследовании нами был установлен факт семейной агрегации заболевания в семьях пробандов с ФП. Вторичное накопление ФП в семьях достигло 7,31% (22 пациента 301родственника), что значимо превышало популяционную частоту заболевания (по данным Н. КиШейш ^ а1. (1982), популяционная частота составила 0,4%, цит. М. С. Кушаковский).
В семьях пробандов с ФП наибольший процент пораженных приходится на родственников I степени родства, в частности одноименная патология выявлена в 9,86% случаев среди обследуемых I степени родства, и только в
1,16% - родственников - II степени родства.
По нашим данным, среди родственников I степени родства наиболее подвержены ФП (рис.2) матери (36,36%), сестры (19,44%), отцы (16,67%).
Рис. 2. Семейная агрегация фибрилляции предсердий.
Наследуемость подверженности (Н ) определялась в рамках модели «Еа1сопег», которая постулирует нормальное распределение подверженности в популяции и среди родственников 1 степени родства. Согласно данной модели, коэффициент регрессии подверженности ФП (рис. 2):
Ь = = 2-65 -1-287 = 0,460
а 2,962 , где Xq - пороговая точка распределения под-
верженности в популяции; Хг - пороговая точка распределения подверженности среди родственников; а - средняя величина подверженности больных в популяционной выборке. Данные величины были взяты из таблиц - приложения к формуле для расчета коэффициента регрессии. Коэф-
Н2 = - = 0460 = 0,230
фициент наследуемости: определяется по формуле: г 2 ,
где г - коэффициент родства, равный 2 для родственников I степени родства. Таким образом, наследуемость подверженности ФП по модели «Ба1сопег» составила 23%, остальное (77%) приходится на средовые факторы в развитии ФП.
Значение генетических факторов становится более очевидным при проверке соответствия заболевания законам наследования. При наличии значимого генетического компонента в детерминации заболевания вариабельность распределения отличающихся друг от друга фенотипов в семьях обусловлена различными механизмами наследования. Поэтому следующим этапом исследования после доказательства неслучайности семейной агрегации заболевания и установления значимой роли наследственности в формировании этого нарушения ритма является сегрегационный анализ, заключающийся в оценке соответствия ожидаемых при определенном типе наследования и наблюдаемых сегрегационных частот. В собственных исследованиях для сбора семейного материала мы использовали единичную регистрацию. В выборке представлены семьи брака «больной-здоровый». Для формального генетического анализа типа наследования использован метод Вайнберга для единичной регистрации.
Для проведения сегрегационного анализа использовалась группа больных с идиопатической или первичной фибрилляцией предсердий. В таблице 1 представлены сибства для анализа сегрегационной частоты идиопати-ческой фибрилляции предсердий.
Таблица 1
Сегрегационный анализ в семьях пробандов с идиопатической
фибрилляцией предсердий
Размер сибства Число сибств Б Число сибсов с пораженными детьми Я
1 пораженный ребенок 2 пораженных ребенка 3 пораженных ребенка
2х сибсо-вые 9 18 4 5 14
3х сибсо-вые 3 9 2 1 5
4х сибсо-вые 1 4 1 2
Всего 13 31 6 6 1 21
Все числовые данные в формулу Вайнберга для единичной регистрации взяты из таблицы 1.
Сибсовый метод Вайнберга
V гі(Яі -1) 18
= --------------- = — = 0,6
V гі(£і -1) 30
|0,5 - 0,61
І( аутос-домин) = )' ' = = 0,089 (і < 2.58)
/0,6(1 - 0,6)
V 30 |0,25 - 0,6|
і( ) = -*— = 3,913 (і > 2.58)
(аутос-рецес) /0,6(1 - 0,6) 1 ;
V 30
Согласно законам экспериментальной генетики, аутосомно- доминантный тип наследования, вычисляемый по методу Вайнберга, определяется, если
критерий наследуемости К 2,58. Учитывая результаты сибсового метода сегрегационного анализа в семьях, пробанды которых страдают идиопатической фибрилляцией предсердией, предполагаем аутосомно-доминантный тип наследования данной патологии.
У рассматриваемых больных с первичной и вторичной ФП нами совместно с сотрудниками Института Терапии СО РАМН был изучен полиморфизм гена в1-адренорецепторов. Молекулярно-генетическое исследование было проведено у 30 пациентов 1-й группы (первичная ФП) и 25 - их здоровых родственников, а также у 30 - 2-й группы (вторичная ФП) и 44 - их здоровых родственников. Кроме того, генотипированы 198 пациентов, у которых отсутствовали признаки сердечно-сосудистых заболеваний (контрольная группа).
По полученным нами данным, у пробандов с первичной ФП и их родственников достоверно преобладал гетерозиготный генотип гена в1-адренорецепторов (Бег4901у) в сравнении с контрольной группой, соответственно у 15 (50%) пробандов и у 11 (44%) - родственников, в сравнении с 38 (19,2%) - у контрольной группы (р<0,05). У пробандов 1-й группы наблюдалось также преобладание гомозиготного генотипа по редкому аллелю (01у4901у) в сравнении с контрольной группой, соответственно у 5 (16,7%) в сравнении с 6 (3,2%) - в контрольной группе (р<0,05), хотя у здоровых родственников пробандов 1-й группы этот генотип не был обнаружен ни в одном случае (рис.4.)
80-Г"" 7060 50 40 30 20 10
77,8%
Ш Пациенты ФП И Здоровые родственники Контрольная группа
P 1-3 < 0.05
0%
ser49ser
ser49gly
gly49gly
Рис. 4. Полиморфизм гена- адренорецепторов у пациентов с первичной фибрилляцией предсердий.
У пациентов 2-й группы (вторичная ФП) также наблюдалось достоверное преобладание гетерозиготного генотипа (Бег4901у), соответственно у 14 (46,7%) в сравнении с 38 (19,2%) - в контрольной группе (р<0,05) (рис. 5.). Но у родственников пациентов этой группы преобладание рассматриваемого генотипа в сравнении с контрольной группой не было статистически достоверным. Частота встречаемости генотипа 01у4901у у пациентов с вторичной ФП и их родственников достоверно не отличалась от данных контрольной группы.
P 1-3 < 0.05 70,4%
80,0
70,0-Р 1-2 < 0.05 '* 60,0
50.0
40.0
30.0
20.0 10,0
0,0
И Пациенты ФП И Здоровые родственники Контрольная группа
se r49se г
зег49д!у
9!у49д!у
Рис. 5. Полиморфизм гена Р^адренорецепторов у пациентов с вторичной фибрилляцией предсердий
Таким образом, как видно из вышеизложенного, гетерозиготный генотип 01-адренорецепторов Бег4901у можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения как первичной, так и вторичной ФП. Предиктором возникновения первичной ФП может служить также генотип 01у4901у. Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и генотипом Бег4901у можно отнести к группе риска развития данной
патологии.
Итак, выявлено семейное накопление ФП в семьях пробандов с данной патологией. Частота ФП в семьях составила 7,6%, что значимо превышает популяционную частоту заболевания (по данным литературы 0,4%). В семьях пробандов с ФП наибольший процент случаев приходится на родственников 1 степени родства: наиболее подвержены фибрилляции предсердий матери (36,36%), сестры (19,44%), отцы (16,67%). Это подтверждает наследственную предрасположенность в этиологии и патогенезе идио-патической ФП. Вклад генетических факторов в развитие заболевания составляет 23%, а на средовые факторы приходится 77%. Сегрегационный анализ идиопатических форм ФП выявил аутосомно-доминантный тип наследования данной патологии. Гетерозиготный вариант генотипа 01-адренорецепторов Бег4901у можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения как первичной, так и вторичной ФП. Предиктором возникновения первичной ФП может служить также генотип 01у4901у. Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и генотипом Бег4901у можно отнести к группе риска.
Таким образом, в целом анализ литературных и приведенных нами собственных данных показывает, что возникновению ФП во многих случаях может способствовать наследственная предрасположенность. С наибольшей очевидностью наследственная предрасположенность проявляется у пациентов с первичной ФП. Несомненно, что дальнейшие поиски генов-кандидатов как первичной, так и вторичной ФП, остаются актуальными. Результаты этих исследований могут внести важнейший вклад в профилактику возникновения одной из самых распространенных и опасных аритмий.
INITIAL FIBRILLATION OF AURICLES
S.YU. Nikulina, V.A. Shulman, O.O. Isachenko, N.V. Aksyutina, S.N. Romanenko, V.N. Maksimov, I.V. Kulikov, S.N. Ustinov, YU.L. Kazarinova, A.G.
Romaschenko, M.I. Voevoda Krasnoyarsk state medical academy The family examination of 103 probands and 301 their relative (I,II,III relation degree ) with fibrillation of auricles was made (basic group). Control group consists of 82 probands and 163 their relatives (I, II relation degree) without clinic and electrocardiographic indications of heart disease. Accumulation of fibrillation of auricles was revealed in these families. Autosomal and dominant inheritance type of fibrillation of auricles was determined. Heterozygous variant of B1 - adrenoreceptor Ser49Gly can be regards as one of the genetic predictors of fibrillation of auricles. Genotype Gly49 Gly also can be a predictor of fibrillation of auricles.
Литература
1. Amat-y-Leon F., Racki A.J., Denes P. et al. Familial atrial dysrhythmia with A-V block. Intracellular microelectrode, clinical electro-physiologic, and morphologic observations // Circulation. - 1974. -Vol.50, №6. - Р. 1097-1104.
2. Arrhythmogenic Substrate of the Pulmonary Veins Assessed by High-Resolution Optical Mapping / R. Arora, S. Verheule, L. Scott et al.
// Circulation. - 2003. - Vol.107. - P. 1816-1821.
3. Bertram H., Paul T., Beyer F., Kallfelz H.C. Familial idiopathic atrial fibrillation with bradyarrhythmia // Eur. J. Pediatr. - 1996. - Vol. 155, №1. - Р. 7-10.
4. Bharati S., Surawicz B., Vidaillet H. J. et al. Familial congenital sinus rhythm anomalies: clinical and pathological correlations // Pacing Clin. Electrophysiol. - 1992. - Vol.15, №11. - Р. 1720-1729.
5. Brugada R., Tapscott T., Czernusczewicz G.S. et al. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 1997.
- Vol. 336. - P. 905-911.
6. Burzotta F, Iacoviello L, Di Castelnuovo A. et al. Relation of the -174 G/C polymorphism of interleukin-6 to interleukin-6 plasma levels and to length of hospitalization after surgical coronary revascularization //
Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88. - P. 1125-1128
7. Christiansen J., Dyck J.D., Elyas B.G. et al. Chromosome 1q21.1 contiguous gene deletion is associated with congenital heart disease //
Circ. Res. - 2004. - Vol.94, №11. - P. 1429-1435.
8. Ellinor P.T., Shin J.T., Moore R.K. et al. Locus for Atrial Fibrillation Maps to Chromosome 6q14-16 // Circulation. - 2003. - Vol. 107. -P. 2880-2883.
9. Firouzi M., Ramanna H., Kok B. et al. Association of Human Con-nexin40 Gene Polymorphisms With Atrial Vulnerability as a Risk Factor for Idiopathic Atrial Fibrillation Circulation Research. - 2004. - Vol. 95.
- P. 29.
10. Fox C.S., Parise H., D'Agostino R.B. et al. Parental Atrial Fibrillation as a Risk Factor for Atrial Fibrillation in Offspring // JAMA. - 2004.
- Vol. 291. - P. 2851-2855.
11. Friedli B. Arrhythmias in the adolescent and adult with a congenital heart defect // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1993. - Vol. 123, №43. - P. 2065-2071.
12. Gillor A., Korsch E. Familial manifestation of idiopathic atrial flutter // Monatsschr. Kinderheilkd. - 1992. - Vol. 140, №1. - P. 47-50.
13. Girona J., Domingo A., Albert D. et al. Familial auricular fibrillation // Rev. Esp. Cardiol. - 1997. - Vol. 50. - P. 548-551.
14. Gollob M.H., Seger J.J., Gollob T.N. et al. Novel PRKAG2 mutation responsible for the genetic syndrome of ventricular preexcitation and
conduction system disease with childhood onset and absence of cardiac hypertrophy // Circulation. - 2001. - Vol. 104, № 25. - P. 3030-3033.
15. Gould L., Reddy V., Becher H. The sick sinus syndrome // J. Elec-trocardiol. - 1978. - Vol. 11, №1. - P. 11-14.
16. Graver E.J., Fatkin D., Dodds G.A. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His beta-cardiac myosin heavy chain mutation // J. Cardiol. - 1999. - Vol. 83, №12. - P. 13-18.
17. Kyndt F., Schott J.J., Probst V. et al. A new locus for isolated cardiac conduction defect maps to 16q23-24 // Circulation. - 2000. -Vol.102. - P. 358.
18. Lai L.P., Lin J.L., Lin C.S. et al. Functional genomic study on atrial fibrillation using cDNA microarray and two-dimensional protein electrophoresis techniques and identification of the myosin regulatory light chain isoform reprogramming in atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2004. - Vol. 15, №2. - P. 214-223.
19. Lai L. P., Su M.J., Yeh H.M. et al. Association of the human minK gene 38G allele with atrial fibrillation: evidence of possible genetic control on the pathogenesis of atrial fibrillation // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 144, №3. - P. 485-490.
20. Olson T.M., Michels V.V., Thibodeau S.N. et al. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure // Science. -1998. - Vol. 280. - P. 750-752.
21. Pflaumer P., Zrenner B., Eicken A. et al. Brugada syndrome in a preschooler presenting as febrile convulsions // Europace. - 2005. - Vol.
7. - P. 81.
22. Roden D.M. Human genomics and its impact on arrhythmias // Trends Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 14, №3. - P. 112-116.
23. Schreieck J., Dostal S., von Beckerath N. et al. C825T polymorphism of the G-protein beta3 subunit gene and atrial fibrillation: associa-
tion of the TT genotype with a reduced risk for atrial fibrillation // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 148, №3. - P. 545-550.
24. Sparks E. A., Frazier L. Q. Heritable cardiovascular disease in women // J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. - 2002. - Vol. 31, №2. - P. 217-228.
25. Sylvius N., Tesson F., Gayet C., et al. A new locus for autosomal dominant dilated cardiomyopathy identified on chromosome 6q12-q16 // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 241-246.
26. Tikanoja T., Kirkinen P., Nikolajev K. et al. Familial atrial fibrillation with fetal onset // Heart. - 1998. - Vol.79. - P. 195-197.
27. Yan H., Chen J.Z., Zhu J.H. et al. Expression of connexin in atrium of patients with atrial fibrillation and its signal transduction pathway // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 84, №3. - P. 209-221
28. Yan H., Chen J. Z., Zhu J. H. et al. Expression of connexin in atrium of patients with atrial fibrillation and its signal transduction pathway // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 84, №3. - P. 209-213.
29. Yang H., Xia M., Jin Q. et al. Identification of a KCNE2 - gain of function mutation in patients with familial atrial fibrillation. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165, №3. - P. 1010-1032.
