CC BY
205
УДК 616.155.392 - 053.2
ПЕРВИЧНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА Кулешова Е.В., Кизунова Ю.В.
Научные руководители — Дружинина Т.В., Ковалёв О.И.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
ксйег'та.kuleshova.95@mail.ги - Кулешова Екатерина Владимировна
Резюме. Проведён анализ клинической картины острого лимфолейкоза у 41 ребенка, включающий жалобы, данные физикального, лабораторного и инструментального исследований на момент первичного обращения и в период ранней диагностики. Для исследования использована информация, содержащаяся в медицинских амбулаторных картах и выписках из историй болезни. В работе описана структура характерных для острого лейкоза синдромов, выделены наиболее часто встречающие симптомы и настораживающие признаки, определяли различия в клинической картине алейкемической и лейкемичской фазы заболевания. Чаще всего встречаются следующие симптомы: увеличение лимфатических узлов в 2-5 группах, преимущественно шейных, паховых и аксиллярных; гепато- и спленомегалия; бледность кожи и слизистых оболочек; наличие геморрагических высыпаний на коже; лихорадка; оссалгии и артралгии. В результатах лабораторных исследований обращают на себя внимание анемия, лейкоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, бластемия.
Ключевые слова: дети, острый лейкоз, гиперпластический синдром, гепатомегалия, спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, бласты.
PRIMARY DIAGNOSTICS OF ACUTE LEUKEMIA Druzhinina T. V., Kovalyov O.I., Kuleshova E.V., Kizunova J.V.
Smolensk State Medical University, 28, Krupskoy St., Smolensk, 214019, Russia
Summery. An analysis of the clinical picture of acute lymphocytic leukemia in 41 children was carried out, including complaints, data from physical, laboratory and instrumental studies at the time of primary treatment and during early diagnosis. The study used information contained in medical outpatient cards and extracts from medical records. The paper describes the structure of the syndromes typical for acute leukemia, identified the most common symptoms and alarming signs, determined differences in the clinical picture of the aleukemic and leukemia phase of the disease. The most common symptoms are: an increase in lymph nodes in 2-5 groups, mainly cervical, inguinal and axillary; Hepato- and splenomegaly; Pallor of the skin and mucous membranes; Presence of hemorrhagic eruptions on the skin; fever; Ossalgia and arthralgia. In the results of laboratory studies, attention is drawn to anemia, leukocytosis, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, and blastemia.
Key words: children, acute leukemia, hyperplastic syndrome, hepatomegaly, splenomegaly, anemia, thrombocytopenia, blasts.
Острый лейкоз (ОЛ) довольно редкое заболевание - 3 % от всех злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ составляет в среднем 5 случаев на 100000 населения в год, 75 % всех случаев диагностируется у взрослых [1]. Ежегодно в развитых
странах острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) заболевают в среднем 40-45 детей на 1 млн., заболеваемость острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) составляет в среднем 7 детей на 1 млн. детского населения [2]. При ОЛ симптоматика крайне разнообразна, каждый случай является уникальным, так как сочетание симптомов в клинической картине может быть различным. Видный клиницист начала XX века профессор П.А. Бархаш, отмечал: "Каждый случай острого лейкоза столь разнообразен, что должен быть описан".
Цель исследования. Провести анализ клинической картины заболевания на момент первичного обращения; выявить наиболее характерные и часто встречающиеся симптомы ОЛЛ на ранних этапах диагностики.
Методика. Исследованы данные случайно выбранных амбулаторных медицинских карт 41 ребенка, находящихся под наблюдением врача-гематолога Смоленской детской областной поликлиники по поводу ОЛЛ, установленного в период с 2003 по 2016 гг.. Изучение особенностей ОЛЛ без учета случаев ОМЛ и других вариантов ОЛ связано с недостаточным для сравнения количеством случаев ОМЛ в Смоленской области в указанный период времени (3 случая). Учитывалась информация, касающаяся первичного обращения и диагностики заболевания, включая жалобы, данные физикального, лабораторного и инструментального исследований, доступных участковому врачу-педиатру. Использована простая статистика.
Результаты исследования. В исследуемой группе девочек оказалось немного больше мальчиков (58,5 и 41,5 % соответсвенно). Наиболее часто заболевание выявлялось в дошкольном возрасте 4-7 лет - у 17 человек (42,5 %). Несколько меньше заболевших было в раннем детском возрасте 1-3 года - 16 случаев (40 %). Наиболее редко встречались дети с манифестацией ОЛЛ в старшем школьном возрасте - 3 случая (7,5 %).
Клиническая симптоматика ОЛ зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности внекостномозговых проявлений. Симптоматика развернутого периода заболевания сгруппирована в следующие основные синдромы: гиперпластический или пролиферативный, геморрагический, анемический, костно-суставной, интоксикационный, иммунодефицитный [3].
Гиперпластический синдром характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов, печени и селезёнки. Лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, безболезненны, подвижны, не спаяны между собой и окружающими тканями. У одних лимфатические узлы были выражены повсеместно, размеры от 1,0х2,0 до 3,0х4,0 см, у других обнаруживались изолированные конгломераты в шейной, паховой, подмышечной областях - 4 случая (9,8 %). Наиболее часто были увеличены шейные у 26
чел. (63,4 %), аксиллярные у 20 (48,8 %) и паховые у 19 чел. (46,3 %) лимфатические узлы. Все группы лимфатических узлов, поддающихся пальпации, были увеличены у 6 детей (19,4 %); 2-5 группы - 20 (48,8 %); 1 группа - 4 чел. (9,8 %), причём в 3 из 4 случаев были увеличены паховые лимфатические узлы. Отсутствие увеличения лимфатических узлов наблюдалось в 2 случаях (4,9 %), однако в одном из них реакция лимфоидной ткани имела место в виде увеличения и разрыхленности миндалин; увеличение миндалин наблюдалось ещё в 2 случаях (таблица 1).
Таблица 1.
Признаки реакции лимфоидной ткани у 41 ребенка с ОЛЛ
Группы увеличенных лимфатических узлов (л/у) или миндалин Число детей с реакцией лимфоидной ткани % от общего числа случаев
Увеличение всех групп л/у 6 14,6 %
Увеличение размеров 2-5 групп л/у 20 48,8 %
Увеличение размеров 1 группы л/у 4 9,8 %
Не увеличена ни одна группа л/у 2 4,9 %
Увеличены миндалины 3 7,3 %
Характерные для гиперпластического синдрома гиперплазия десен и язвенно-некротический стоматит наблюдаются при тяжелом течении процесса и расцениваются как неблагоприятный прогностический признак [3]. Развитие у детей 2 и 13 лет стоматита стали причиной обращения к участковому педиатру в 2 случаях из исследуемой группы.
Лейкоцитарная инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза. При пальпации определяется плотная консистенция печени, поверхность обычно гладкая, редко имеется её болезненность. Данные о размерах печени имелись в 39 случаях. У пятерых край печени находился под реберной дугой. У 11 детей край печени выступал из-под неё до 2 см, однако следует учитывать, что у детей первого года жизни это является возрастной нормой [5], но в нашей группе патологическое увеличение до 2 см имело место во всех 11 случаях (28,2 %), а у детей до года печень выступала из-под края реберной дуги более, чем на 2 см. Всего увеличение печени выше возрастной нормы отмечено у 35 детей (89,7 %). Максимальное значение - 10 см из-под края реберной дуги.
Селезёнка у 6 детей из 35 (17,1 %), по имеющимся данным, имела нормальные размеры. У 26 (74,3 % случаев) со спленомегалией селезенка выступала на 2-6 см ниже реберной дуги, в 3 (8,6 %) случаях была выраженная спленомегалия с максимальным наблюдаемым значением 15 см из-под края реберной дуги.
Анемический синдром закономерно развивается у всех больных ОЛ, обусловлен угнетением красного ростка кроветворения в связи с прогрессирующей инфильтрацией
злокачественной лейкозной тканью костного мозга, интоксикацией и кровотечениями. Бледность кожных покровов и слизистых оболочек отмечалась у 36 человек (87,8 %) , а также нарастающая слабость, головокружение, быстрая утомляемость, снижение аппетита.
Геморрагический синдром наблюдается у 50-60 % больных с ОЛ и является важнейшим проявлением заболевания [3]. Он обусловлен тромбоцитопенией (наблюдалась у 27 (65,8 %) человек из исследуемой группы), повышением проницаемости и снижением резистентности стенки сосудов и, возможно, нарушением коагуляционной активности; интенсивность геморрагических проявлений вариабельна: от единичных петехий на коже и слизистых до обширных внутрикожных кровоизлияний и носовых, десневых, реже желудочных, кишечных кровотечений, интенсивность которых различна [3]. В исследуемой группе геморрагические высыпания на коже имели место в 20 случаях (48,8 %). У двоих (5 %) геморрагические проявления по своей интенсивности достигли кровотечений (в одном случае - кровоточивость слизистой рта, во втором - обильные носовые кровотечения) что и стало причиной обращения к участковому педиатру.
Интоксикационный синдром сопровождал развернутый клинический период ОЛЛ и характеризовался: нарастающей общей слабостью у 23 детей (56,1 %), высокой температурой тела (лихорадка была самой распространенной из жалоб и наблюдалась у 29 (85,3 %) больных); также беспоколи потливость - 1 (2,44 %), отсутствие аппетита и падение массы тела - 4 (9,76 %), тошнота и рвота - 4 (9,76 %). Температура примерно в 2/3 случаев достигала субфебрильных и фебрильных цифр (таблица 2).
Таблица 2.
Температура тела у 34 детей с первичной диагностикой ОЛЛ
Температура,°С Число случаев с данной температурой тела % от общего числа
Нормальная (36,6-36,9) 5 14,7 %
Субфебрильная (37,0-37,9) 9 26,4 %
Фебрильная (38,0-38,9) 13 38,2 %
Пиретическая (39,0 и выше) 7 20,6 %
Иммунодефицитный синдром связан с нейтропенией, резким нарушением клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, снижением активности комплемента. Складываются благоприятные условия для развития инфекционно-воспалительных поражений с тяжелым течением вплоть до септического состояния, что может привести к гибели больного [3]. Так, причиной обращения части больных в поликлинику стали лихорадка и симптомы ОРЗ у 19 человек (из них 2 случая в
алейкемическую фазу), 2-м детям предварительным диагнозом был инфекционный мононуклеоз.
Костно-суставной синдром. Поражение костей часто наблюдается при ОЛЛ и проявляется болями в костях. Оссалгия отмечалась у 6 детей - 14,6 % (из которых 2 ребенка были с алейкемической формой ОЛЛ) и была, вероятно, вызвана кортикальной деструкцией и периостальными наслоениями. Также костно-суставной синдром проявляется иногда патологическими переломами, вследствие выраженного остеопороза. Так у 2-х детей из исследуемой группы одним из первичных симптомов ОЛЛ был компрессионный перелом позвоночника. Поражение костей диагностируется на основании клинических проявлений и данных рентгенографии костей. При рентгенологическом исследовании костной системы у больных лейкозом обнаруживаются 4 типа изменений: наиболее часто выявляют остеопороз, реже остеосклероз, кроме того находят деструктивные изменения (остеолизис) и периостальные реакции с костными новообразованиями [3].
Нейролейкемия (нейролейкоз) - развитие лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы [3]. Один из основных симптомов нейролейкемии - головная боль, она наблюдалась у 1 чел. (2,44 %).
Гиперпластический синдром был наиболее выражен в своих проявлениях у детей в лейкемической фазе заболевания, когда в крови уже появились бластные клетки. Но гиперпластический синдром не обязательно присутствует у детей на данном этапе заболевания, что видно на примере двух детей, у которых не было его проявлений вовсе.
В алейкемической фазе в большинстве случаев не были ярко выражены ни лимфоаденопатия (увеличение ЛУ максимум в 3 группах), ни гепатомегалия (1-3 см. из-под края реберной дуги), ни спленомегалия (до 2 см. из-под края реберной дуги). Клинические проявления анемии у больных в алейкемической фазе заболевания не отличались от таковых у остальных детей. Геморрагический синдром у детей с алейкемической формой ОЛЛ проявился лишь у одного в виде экхимозов на конечностях. Менее выражен гиперпластический, геморрагический синдромы. Анемический, интоксикационный, костно-суставной синдромы вообще не имели отличий от таковых в лейкемическую фазу. На основании приведённых данных можно сделать вывод, что клинический проявления ОЛЛ в алейкемическую фазу более стертые и не имеют каких-либо особенностей (таблица 3).
К наиболее важным методам лабораторной диагностики относятся общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи.
В общем анализе крови анализе крови обращают на себя внимание следующие изменения.
Таблица 3.
Клинические проявления в алейкемическую и лейкемическую фазы ОЛЛ в группе детей
Синдромы Лейкемическая фаза Алейкемичекая фаза
Всего случаев 35 чел. (85,4 %) 6 чел. (14,6 %)
Гиперпластический синдром 33 чел. (80,5 %) 6 чел. (14,6 %)
Увеличение лимфатических узлов 27 чел. (65,9 %) 4 чел. (9,8 %)
Гепатомегалия 29 чел. (74,4 %) 6 чел. (15,4 %)
Спленомегалия 26 чел. (74,3 %) 3 чел. (8,6 %)
Анемический синдром 30 чел. (83,3 %) 6 чел. (14,6 %)
Геморрагический синдром 19 чел. (46,3 %) 1 чел. (2,4 %)
Интоксикационный синдром 33 чел. (80,5 %) 6 чел. (14,6 %)
Костно-суставной синдром 8 чел. (19,5 %) 2 чел. (4,9 %)
Бласты в периферической крови определялись в 85,4 % случаев, однако у нескольких детей они выявлялись только при повторных анализах крови. В ОАК этих детей встречались преимущественно различные сочетания лейкоцитоза (в том числе гиперлейкоцитоза), сопровождаемого абсолютным и относительным лимфоцитозом и нейтропенией вплоть до агранулоцитоза 4 чел. (9,7 %), с нормальными или сниженными показателями красной крови и тромбоцитов. Кроме того, были случаи панцитопении у 4 чел. (9,7 %), а также изолированного подавления того или иного ростка кроветворения.
В исследуемой группе у 6 человек (14,6 %) бласты отсутствовали - характерно для алейкемической фазы [3], из них в ^ случаев была выражена панцитопения, у 2 -нормальный уровень лейкоцитов и анемия с тромбоцитопенией, у 1 - тромбоцитопения с нормальными уровнями лейкоцитов и эритроцитов, гемоглобина.
Снижение гемоглобина в исследуемой группе наблюдалось у 32 чел. (80,0 %), из них все 6 (20,0 %) пациентов с алейкемической формой лейкоза. Повышение гемоглобина - у 2 чел. (5 %) и у 6 чел. (15,0 %) содержание гемоглобина было нормальным. У детей с анемией преобладали гипохромный и нормохромный типы анемий (15 и 8 чел.). В первом случае представляется возможным предположить железодефицитную природу анемии,
связанную с потерями железа вследствие геморрагических явлений. К причинам нормохромной анемии относится замещение нормального эритроидного ростка лейкозными клетками [3].
Значительное увеличение количества лейкоцитов в исследуемой группе (> 50х109/л) наблюдалось у 7 больных (17,5 %) за счет лейкозных клеток, у остальных количество лейкоцитов в периферической крови было нормальным у 19 чел. (47,5 %) или снижено у 6 чел. (15,0 %). У детей с ОЛЛ в алейкемическую фазу количество лейкоцитов в половине случаев было нормальным (3 чел.), в другой снижено (таблица 4).
Таблица 4.
Уровень лейкоцитов при первичной диагностике ОЛЛ у 40 детей.
Уровень лейкоцитов Число случаев с данным уровнем лейкоцитов % от общего числа
Лейкопения < 4*109/л 6 15,0 %
Норма 19 47,5 %
Лейкоцитоз 15 37,5 %
Лейкоцитоз 12-50 *109/л 8 20 %
Лейкоцитоз 50-100*109/л 3 7,5 %
Лейкоцитоз > 100*109//л 4 10,0 %
В исследуемой группе у 27 чел. (79,4 %) число тромбоцитов было сниженным, что в большинстве случаев связано с угнетнием тромбоцитопоэза и развитием геморрагического синдрома. Нормальный уровень тромбоцитов наблюдался у 7 чел. (20,5 %) и немного повышенный в 1 случае (2,94 %). В 5 случаев из 6 в алейкемическую фазу, когда в крови отсутствовали бласты, наблюдалась тромбоцитопения.
Уровень СОЭ мог оставаться нормальным, но чаще был повышенным (93,75 %).
Все вышеуказанные изменения общего анализа крови и проявления геморрагического, анемического, иммунодефицитного синдрома в различном сочетании с гиперпластическим, костно-суставным, интоксикационным, иммунодефицитным синдромом стали ключевым показанием к выполнению костномозговой пункции.
В биохимическом анализе крови у 4 детей была невыраженная гиперпротеинемия, характерная для лимфоцитарной лейкемии [4]. У 2 детей выявлена гиперурикемия, что также может сопутствовать данному заболеванию. ОЛЛ может сопровождать повышение ЛДГ: уровень ЛДГ был нормальным у 6 детей (18,2 %), выше возрастной нормы - у 27 (81,8 %), из них у 8 чел. уровень ЛДГ превышал 1000 ед/л. По имеющимся данным у 4 чел. была повышена мочевина крови, у 2 из них с увеличением креатинина крови, в 1
случае эти нарушения сопровождались умеренной протеинурией. У 2 детей было изолированное увеличение креатинина крови в сочетании с изменениями на УЗИ почек, интерпретированные как нефропатия и усиление сосудистого рисунка.
Функциональная способность печени может быть нарушена в различной степени при ОЛЛ; несмотря на значительную гепатомегалию, ее функция страдает незначительно и биохимические показатели остаются в пределах нормы [4]. Биохимические показатели печеночного комплекса были немного изменены у 6 чел. (20 %) из 30, у которых имелись данные о биохимическом исследовании крови.
В алейкемическую фазу ОЛЛ у детей не было выявлено сходства в изменениях биохимических показателей крови: различались как степень увеличения значений, так и сами показатели, однако анализ без отклонений был лишь у 1 человека из 6.
В большинстве случаев общий анализ мочи не является диагностически ценным методом исследования при диагностике ОЛ.
К инструментальным методам исследования, доступных участковому педиатру относятся рентгенологическое и ультразвуковое исследования.
Нами были изучены результаты выполненных рентгенограмм у 14 детей группы исследования. К наиболее часто встречающимся изменениям на рентгенограммах грудной клетки относятся: обогащение и деформация легочного рисунка, расширение и снижение структурности корней легких; расширение средостения; неоднородность костной структуры ребер и видимых позвонков. На обзорных снимках костной системы самым распространёнными был остеопороз и два случая перелома позвоночника.
При УЗИ органов брюшной полости и почек в исследуемой группе выявлялись следующие изменения: 1) увеличение размеров печени (72,5 %), обычно сопровождающееся увеличением эхогенности ее структуры, что может быть следствием не только наличия лейкозного процесса в печеночной ткани, но и влияния тяжелой анемии, интоксикации, присоединения септических осложнений; 2) увеличение размеров селезенки (60 %); 3) косвенные признаки лейкозной инфильтрации поджелудочной железы в виде увеличения её размеров и повышенной эхогенности её структуры, либо очаговыми уплотнениями - 7 случаев; 4) увеличение лимфатических узлов в области ворот печени и селезёнки, лимфатических узлов парапанкреатической клетчатки, а также парааортальных, мезентериальных узлов - 5 случаев; 5) очаговая или диффузная инфильтрация почек и увеличение их размеров - 3 случая.
Результаты инструментальных исследований важны в диагностике ОЛЛ, но вторичны, клинический анализ крови и миелограмма - определяющие методы первичной диагностики ОЛЛ.
Заключение. В настоящей работе представлена характеристика случаев диагностики острого лимфобластного лейкоза у 41 ребенка Смоленской области, заболевших в период с 2003 по 2016 год, освещены особенности клинической картины и результатов лабораторных и инструментальных исследований при первичной постановке диагноза ОЛЛ. При исследовании выявлено, что чаще встречаются следующие симптомы: увеличение лимфатических узлов в 2-5 группах, преимущественно шейных, аксиллярных и паховых; гепато- и спленомегалия; бледность кожи и слизистых оболочек; наличие геморрагических высыпаний на коже; лихорадка; оссалгии и артралгии. Клинические проявления ОЛЛ в алейкемическую фазу менее выраженные, чем проявления заболевания в лейкемичекую фазу. Наряду с тем, что в крови ещё отсутствуют бластные клетки, это затрудняет и делает более затяжной диагностику лейкоза.
Сложно указать другое подобное заболевание, при котором симптоматика была бы столь разнообразна, как при данном заболевании. При этом сколько-нибудь характерного начала, каких-либо специфических внешних признаков, свойственных острым лейкозам, в том числе ОЛЛ, найти не удается. Более того, трудно представить состояние, которое не могло бы быть клиническим началом острого лейкоза [1]. При любом неясном заболевании необходимо проводить исследование клинического анализа крови: оно может обнаружить явные или косвенные признаки острого лейкоза [1]. Анемия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, либо панцитопения, а также лейкоцитоз, достигающий степени гиперлейкоцитоза - все эти изменения требуют повторных исследований и крайней настороженности в отношении онкогематологических заболеваний особенно в сочетании с клинической симптоматикой ОЛЛ, рассмотренной выше.
Литература
1. Воробьев А.И., Абрамов М.Г., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. 3-е издание. Том 1. 2002.
2. Алиев М.Д., Поляков В.Г., Менткевич Г.Л., Маякова С.А. Детская онкология. Национальное руководство. — М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2012. 684 с.
3. Булатов В.П., Черезова И.Н., Макарова Т.П., Шаммасов Р.З. Гематология детского возраста. 2-е издание. Казань. 2005. 120 с.
4. Кондрашёва Е.А., Островский А.Ю. ИНВИТРО диагностика. 3-е издание. "Медиздат". 2012.
5. Кильдиярова Р.Р., Макарова В.И. Пропедевтика детских болезней. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 680 с.
6. Баранов А. А. М. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание. ГЭОТАР-Медиа, 2014. 768 с.
