CC BY
152
УДК 615.26: 615.322
Я.А. Костыро '• 2, О.А. Силизерцева 4, А.И. Искра 5, Е.Н. Петрова 2, Л.Б. Корякина 2, С.А. Верещагина 2- 5, Т.В. Фадеева 2, К.В. Алексеев 3, Е.Н. Гуменникова 6, В.В. Костыро 6, Т.В. Ганенко В.К. Станкевич Б.А. Трофимов 1
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ И ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ГЕПАРИНОИДОВ
1 Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (Иркутск)
2 Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (Иркутск)
3 Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова (Москва)
4 Иркутская государственная сельскохозяйственная академия (Иркутск)
5 Иркутский государственный медицинский университет (Иркутск) 6 Управление Росздравнадзора по Иркутской области (Иркутск)
В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН разработаны оригинальные фармакологически активные полусинтетические гепариноиды на основе природного полисахарида лиственницы, сибирской — арабиногалактана. Получены, как ультрадисперсные металлосодержащие системы, например, нанокластеры, нуль-валентного металлического серебра с размером, частиц 10—15 нм, стабилизированные сульфатированным арабиногалактаном (нанокомпозит, серебра на сульфатированном арабиногалактане), так инаноструктурированные производные сульфатированного арабиногалактана в виде солей калия, серебра, цинка и т.д. Изучены, антикоагулянтная и гиполипидемическая активность калиевой соли сульфатированного арабиногалактана; антимикробная и антиагрегационная активность нанокомпозита серебра на сульфатированном. арабиногалактане и. серебряной соли, сульфатированного арабиногалактана. Для. исследуемых соединений разработаны лекарственные формы, способные расширить ассортимент, отечественных лекарственных средств гиполипидемического, антитромботического, антимикробного и. ранозаживляющего действия. Ключевые слова: гепариноиды, сульфатированный арабиногалактан, фармакологическая активность
PROSPECTS OF DEVELOPMENT AND USE OF HEPARINOID-BASED PREPARATIONS IN MEDICAL PRACTICE
Ya.A. Kostyro O.A. Silizertseva 4, A.I. Iskra 5, E.N. Petrova 2, L.B. Koryakina 2,
S.A. Vereshchagina 2, T.V. Fadeeva 2, K.V. Alekseev 3, E.N. Gumennikova 6, V.V. Kostyro 6, T.V. Ganenko V.K. Stankevich B.A. Trofimov 1
11rkutsk Institute of Chemistry named after A.E. Favorsky SB RAS, Irkutsk 2 Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, Irkutsk
3 Scientific Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov, Moscow
4 Irkutsk State Agricultural Academy, Irkutsk
5 Irkutsk State Medical University, Irkutsk
6 Administration of Health Care Supervision Service of Irkutsk Region, Irkutsk
Original pharmacologically active semisynthetic heparinoids on the basis of arabinogalactan — natural polysaccharide of the Siberian larch — were developed, in Irkutsk Institute of Chemistry named, after A.E. Favorsky SB RAS. We obtained, both ultradispersed, metal-bearing systems (e.g. nanoclusters of zero-valence sulfated. arabinogalactan-silver nanocomposite composed, of nanoclusters of zero-valence metal silver particles of 10—15 nm stabilized, by sulfated. arabinogalactan.) and nanostructured, sulfated. arabinogalactan. derivatives in the form of metal salts (ones of potassium, silver, zinc, etc.). Anticoagulant and hypolipidemic activities of sulfated. arabinogalactan. potassium, salt as well as antimicrobial and. antiaggregatory activities of the sulfated arabinogalactan-silver nanocomposite and. ones of silver salt of sulfated. arabinogalactan. have been studied. The drug formulations of the compounds studied, have been developed, to expand, the assortment of Russian hypolipidemic, antithrombotic, antimicrobial and wound healing drugs.
Key words: heparinoids, sulfated arabinogalactan, pharmacological activity
Ассортимент фармацевтического рынка России на сегодняшний день представлен в основном импортными дорогостоящими препаратами, причем в некоторых фармакологических группах этот показатель составляет 80 % и более. В настоящее время приказом Минпромторга России от 23.10.2009 года № 965 утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года «Фарма-2020», которая должна обеспечить лекарственную безопасность Российской Федерации, согласно номенклатуре стратегически важных лекарственных средств и вакцин,
способствовать внедрению на фармацевтический рынок России отечественных оригинальных или импортозамещающих препаратов различных фармакологических групп.
В этом плане огромный интерес представляют гепариноиды — природные, синтетические и по-лусинтетические вещества, действующие подобно гепарину, но отличающиеся от него по химической структуре, молекулярной массе и некоторым фармакологическим свойствам.
По данным литературы, гепариноиды и препараты, разработанные на их основе, обладают
широким спектром фармакологической активности (антикоагулянтная, антитромботическая, гиполипидемическая, противовоспалительная, ранозаживляющая и т.д.).
Так, хондроитинсульфаты А и С, выделенные из трахей северного оленя, показали в эксперименте высокую противовоспалительную активность и репаративное действие, при этом их противоязвенный эффект превосходит таковой у циметидина [6]. В настоящее время на основе хондроитинсульфата С в США разработаны и применяются в практической медицине препараты, используемые для уменьшения травмирования тканей при проведении хирургических операций и выпускаемые в виде плёнок и пен [10].
На основе хондроитинсульфатов в России разработаны и официально разрешены для применения в медицинской практике глазные капли «Баларпан», используемые для лечения повреждений роговицы глаза [3].
За рубежом на основе этих мукополисаха-ридов, получаемых из соединительной ткани животных, разработаны и широко применяются в медицинской практике следующие препараты: «Erevan» фирмы «Erinos» применяется в качестве антитромботического средства; «Prisma» фирмы «Alfa-Wassermann» является эффективным гипо-липидемическим средством, а «Ateroid» фирмы «Crynos» применяется для лечения синдрома Альцгеймера и старческой деменции [23].
Дерматансульфат (хондроитинсульфат В) обладает ярко выраженными антикоагулянтными свойствами подобно гепарину. В настоящее время за рубежом в медицинской практике применяются препараты «Desmin» и «Hemovassal», ранее использовался «Eleparon». Их антикоагулянтный эффект в 5 — 10 раз слабее гепарина, а антитромботический эффект связан с активацией фибринолиза, способствующего ликвидации свежих тромбов. Препараты уменьшают стаз крови в зоне микроциркуляции и улучшают венозный отток [2].
На современном фармацевтическом рынке России дерматансульфат представлен в виде препарата «Сулодексид» (Vessel Due F, Alfa-Wassermann S.p.A. (Italy): капсулы 250 ЛЕ (липосемические единицы), раствор для инъекции 600 ЛЕ / 2 мл). «Сулодексид» является комбинированным лекарственным средством, получаемым из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней, состоящим на 20 % из дерматансульфата и на 80 % из низкомолекулярной фракции гепарина. Данный препарат широко применяется для лечения ангиопатий различной локализации, так как обладает выраженным антитромботическим и профибринолитическим действием. Кроме того, по данным клинических испытаний, «Сулодексид» проявляет выраженный гиполипидемический эффект и рекомендован для вторичной профилактики коронарного атеросклероза и его осложнений [1].
На основе каррагинанов, являющихся одной из групп сульфатированных галактанов красных морских водорослей, в США разработано и ши-
роко применяется средство для лечения язвенной болезни желудка [22]. Также каррагинаны входят в состав различных лекарственных форм (глазные капли, гели и мази) для лечения офтальмологических заболеваний [24]. В Японии их используют для получения препарата, применяемого для диагностики иммунных болезней [11].
Сульфатированные галактоманнаны, полученные посредством химической модификации нейтральных водорастворимых полисахаридов (галактоманнанов), выделенных из семян бобовых растений, обладают антикоагулянтной и фибрино-литической активностью [14]. В США они применяются в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [19]. Показана гиполипидемическая активность галактоманнанов в опытах in vivo, основанная на способности этих высокомолекулярных соединений (молекулярная масса — порядка 75 кД) связывать и удалять из кишечника холестерин, поступающий с пищей [25].
Во Франции на основе декстрансульфата, полученного из глюканов бактериального происхождения, разработаны различные лекарственные формы для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек инфекционного и неинфекционного происхождения. Предложены препараты для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, вызываемых травмами, воспалительными состояниями и инфекционным процессом, а также препараты, используемые для лечения заболеваний мышц, в том числе сердечной мышцы [16, 17]. Эти лекарственные формы включают в себя суспензии, гели, мази, различные ректальные формы, но везде в качестве активных ингредиентов выступают природные или полусинтетические биополимеры на основе сульфатированного декстрана и гепарина.
Декстрансульфат обладает низкой анти-коагулянтной в сочетании с высокой гиполипи-демической активностью, поэтому в Японии он используется для лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов [11]. Кроме того, декстрансульфат используют в США и Японии для получения адсорбентов для прямой перфузии и удаления вредных веществ из крови [9].
В Европе на основе курдлансульфата, полученного сульфатированием нейтрального бактериального гельобразующего 1,3-глюкана, синтезируемого в большом количестве мутантом Alcaligenes faecalis var. Mixogenes, разработаны различные лекарственные средства в виде пероральных, парентеральных и интраназальных лекарственных форм для лечения малярии [15].
Ламинаринсульфат — полусинтетический полисахарид, получаемый из резервного полисахарида коричневых водорослей Laminaria, — особенно эффективен в профилактике и лечении ишемической болезни сердца [11]. Во Франции на основе ламинаринсульфата разработаны лекарственные препараты для борьбы с нарушениями апоптоза, способные регулировать популяцию лимфоцитов, в частности лимфоцитов Т [18].
250
niiiiMiiiiiiiiiiin MiiiiMiiim □ III i II им □ nil I II11
Пентозансульфат — полусинтетический полисахарид, получаемый сульфатированием пен-тозана, экстрагируемого из коры пальмы Fagus sylvantica. Он обладает антикоагулянтной активностью, в связи с чем в США на его основе разработаны и широко применяются парентеральные лекарственные средства, способные уменьшить дозу вводимого в организм гепарина [12].
В Германии на его основе разработан препарат «Hemoclar», нашедший применение в медицинской практике в качестве потенцирующего ростового фактора фибробластов, ингибирующего миграцию эндотелиальных клеток, лейкоцитарную эластазу и протеин-киназы [2]. Кроме того, в эксперименте пентозансульфат показал гиполипидемическую активность [13].
Пер-О-сульфат гиалуроновой кислоты используется в европейской медицине в виде комплексов с Cu(II) в качестве биоразлагаемого материала для имплантов, огнезащитных средств, а также средств, ускоряющих заживление ран и повреждений кожи [20]. В США на его основе разработана инъекционная композиция в форме водорастворимого вязкого геля, способствующая росту ткани в заданном участке костной и хрящевой ткани [12].
Гепариноиды, полученные синтетическим путём, представляют собой низкомолекулярные сульфаты [11]. Так, например, сахарозы октасульфат в виде нерастворимой соли алюминия выпускается в США под торговым названием «Sucralfate» и используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Таким образом, гепариноиды как природного, так и полусинтетического происхождения, являются потенциальными фармакологически активными средствами, широко применяемыми в зарубежной практической медицине, однако на современном фармацевтическом рынке России этот класс интереснейших биологически активных веществ в качестве лекарственных препаратов представлен единицами [4]:
1. «Баларпан» (ООО «Микрохирургия глаза НЭП» (Россия): глазные капли 0,01 %) — препарат, стимулирующий репарацию роговицы.
2. «Хондроксид» («Нижфарм» (Россия): мазь и гель 5 %) — препарат для лечения дегенеративнодистрофических заболеваний суставов и позвоночника.
3. «Сулодексид» (Vessel Due F, Alfa-Wassermann
S.p.A. (Italy): капсулы 250 ЛЕ (липосемические единицы), раствор для инъекции 600 ЛЕ / 2 мл) — препарат антитромботического и профибринолитиче-ского действия для лечения ангиопатий различной локализации.
В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН проводятся исследования по разработке новых полусинтетических гепариноидов на основе природного полисахарида — арабино-галактана, получаемого в результате комплексной безотходной переработки древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.). Содержание ара-биногалактана в древесине достигает 15 %: из 1 м3
биомассы лиственницы сибирской с влажностью 52 % можно получить до 26 — 54 кг полисахарида. Это свидетельствует об огромных запасах исходного сырья и возможных перспективах массового производства новых отечественных лекарственных средств класса гепариноидов на основе арабино-галактана.
Получены как ультрадисперные металлосодержащие системы, например, нанокластеры нуль-валентного металлического серебра с размером частиц 10 — 15 нм, стабилизированные сульфа-тированным арабиногалактаном (нанокомпозит серебра на сульфатированном арабиногалактане), так и наноструктурированные производные суль-фатированного арабиногалактана в виде солей калия, серебра, цинка и т.д.
Совместно с Иркутской государственной сельскохозяйственной академией были проведены научно-исследовательские работы по изучению антикоагулянтной и гиполипидемической активности калиевой соли сульфатированного арабино-галактана (AGSK).
Оценку антикоагулянтной активности AGSK субстанции в опытах in vivo проводили при помощи исследования коагулограммы крови животных по тесту АПТВ (активированное парциальное тромбо-пластиновое время) — стандартизированной пробы, чувствительной к дефициту всех плазменных факторов свертывания крови. AGSK-субстанцию вводили в дозе, вызывающей «терапевтическую» гипокоагуляцию плазмы крови — 30 мг/кг веса животного. Данная доза была выбрана в ходе предварительных экспериментов, так как увеличение показателя АПТВ плазмы крови через 8 часов после подкожного введения препарата AGSK не превышает исходный показатель более чем в 2,5 раза [8]. Результаты исследования представлены на рисунке 1.
Как видно из приведённых данных, антикоа-гулянтный эффект после однократной подкожной инъекции AGSK-субстанции постепенно нарастал, достигая своего максимума через 3 часа, когда значение показателя АПТВ превышало исходное в 4 раза, и на таком уровне (64,9 ± 0,7 с) данное значение оставалось в течение 3 часов. Затем отмечалось плавное снижение силы антикоагулянтного действия без выраженных пиков гипокоагуляции, когда повышается опасность геморрагических осложнений. Полностью антикоагулянтный эффект не угасал и через 24 часа после однократного подкожного введения AGSK, так как значение показателя АПТВ превышало исходное значение в 1,3 раза, что свидетельствует об отсутствии у исследуемого соединения «эффекта отдачи», при котором возникает риск тромбообразования.
Таким образом, результаты проведенного эксперимента показывают, что AGSK является перспективной субстанцией класса гепариноидов, способной пополнить арсенал антикоагулянтов прямого действия. Для нее разработана мягкая лекарственная форма в виде геля, обладающая анти-
Время (ч)
Рис. 1. Эффект действия AGSK при подкожном введении крысам в дозе 30 мг/кг по тесту АПТВ.
коагулянтной активностью, в связи с чем планируется изучение ее венопротекторного действия.
Гиполипидемическая активность AGSK-субстанции в опытах in vivo при пероральном применении была подтверждена на модели гиперли-пидемии у крыс, вызванной введением детергента твин-80 в дозе 250 мг / 100 г веса животного [7]. Результаты проведенного эксперимента показали, что AGSK-субстанция положительно влияет на течение индуцированной детергентом твин-80 ги-перлипидемии. Она значимо снижает содержание общего холестерина (ХСобщ) на 13,08 % (р < 0,05) и уровень триглицеридов (ТГ) на 13,18 % (р < 0,01) в опытной группе по сравнению с модельной. Индекс атерогенности (ИА) у животных опытной группы снижается на 13,75 % и значительно приближается к значению этого показателя у интактных животных (0,65 против 0,45), в то время как у животных модельной группы ИА равен 0,81.
Таким образом, AGSK-субстанция при перо-ральном применении обладает выраженной гипо-липидемической активностью, что позволило разработать на её основе пероральную лекарственную форму препарата гиполипидемического действия «Агсулар®», доклинические исследования которого проводятся в настоящее время в ФМБА ФГУН «Институт токсикологии» (Санкт-Петербург).
Совместно с Научным центром реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН проводится научно-исследовательская работа по изучению фармакологической активности ультрадисперных металлосодержащих систем на основе сульфатиро-ванного арабиногалактана (нанокомпозита серебра и наноструктурированной серебряной соли).
Так, в опытах in vitro изучено влияние исследуемых соединений на агрегацию тромбоцитов плазмы здоровых доноров, вызванную действием индуктора агрегации, в качестве которого использовали АДФ в концентрации 2,5 мкг/мл по унифицированной методике с использованием агрегометра фирмы «Colar» и реактивов фирмы «Технология — Стандарт» [8].
Результаты проведенных экспериментов представлены на рисунке 2.
80
□ контроль
Н серебряная соль сульфатированного арабиногалактана
□ нанокомпозит серебра на сульфатированном арабиногалактане
Рис. 2. Влияние серебросодержащих производных сульфатированного арабиногалактана на агрегацию тромбоцитов.
Серебросодержащие производные сульфа-тированного арабиногалактана в концентрации 0,5—1 мг/мл плазмы проявляют терапевтический антиагрегационный эффект, заключающийся в снижении агрегации тромбоцитов под действием индуктора на 50 % по сравнению с контролем. Так, для серебряной соли сульфатированного арабино-галактана этот показатель составляет 56 %, а для нанокомпозита серебра — 53 %.
Таким образом, исследуемые соединения в опытах in vitro способны оказывать воздействие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов, обеспечивающих ангиотрофическую функцию эндотелиальных клеток и регулирующих агрегантное состояние крови, что является весьма перспективным. В связи с этим планируется исследование влияния серебросодержащих производных сульфатированного арабиногалактана на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в экспериментах in vivo.
Кроме того, бактерицидные свойства серебра известны с давних времен. Широкий антимикробный спектр, отсутствие устойчивости к нему у большинства условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, его низкая токсичность и хорошая переносимость — все это делает серебросодержащие препараты весьма перспективными антимикробными и ранозаживляющими средствами, особенно при лечении инфицированных ран.
На сегодняшний день в российской медицинской практике применяются в виде готовых лекарственных форм для лечения инфицированных ран и ожогов серебросодержащие препараты только импортного производства — такие, как «Аргосуль-фан» (Фармзавод «Ельфа А.О.» (Польша) — крем
2 %), «Дермазин» (Фирма «Лек» (Словения) — крем 1 %), «Эбермин» (Центр генной инженерии и биотехнологии (Куба) — мазь) [4].
Совместно с НИИ фармакологии им. В.В. За-кусова (Москва) разработаны оригинальные препараты для наружного применения антимикробного и ранозаживляющего действия на основе серебросодержащих производных сульфатиро-ванного арабиногалактана. Методом репликаций [5] показана высокая антимикробная активность исследуемых соединений, выделенных от больных гнойно-септического отделения Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН с различной хирургической патологией, по отношению к тест-микроорганизмам и штаммам.
Так, раствор нанокомпозита серебра на суль-фатированном арабиногалактане в концентрации > 3 % способен подавлять рост грам-положительной и грам-отрицательной микрофлоры, в том числе и грибов рода Candida, в концентрации 0,05 — 1 % — только грамм-отрицательной микрофлоры. Нано-структурированная серебряная соль сульфатиро-ванного арабиногалактана проявляет антимикробную активность в отношении грам-положительной и грам-отрицательной микрофлоры, в том числе и грибов рода Candida, при концентрации раствора от 1 % и выше, в концентрации 0,5 % утрачивается противогрибковая активность, а в концентрации
0,1 % антимикробное действие сохраняется по отношению к некоторым тест-штаммам грамм-отрицательной микрофлоры.
В настоящее время проводится работа по изучению ранозаживляющей активности серебросодержащих производных сульфатированно-го арабиногалактана на моделях асептической и гнойной раны.
Таким образом, в результате совместно проведенных научных исследований Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (Иркутск), Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (Иркутск) и НИИ фармакологии им. В.В. Закусова (Москва) будут созданы оригинальные препараты на основе полусинтетического гепариноида (сульфатирован-ного арабиногалактана), обладающие широким спектром фармакологической активности. Дан-
ные препараты способны расширить ассортимент отечественных лекарственных средств, что будет способствовать национальной безопасности России в области лекарственного обеспечения населения и соответствовать Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Петрова Н.В., Зыкова В.П. и др. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина — сулодексида (Весел дуэ Ф) у больных ИБС // Клин. фармакол. тер. - 1995. - № 3. - С. 24-26.
2. Баркаган З.С. Гепариноиды, их виды и клиническое применение // Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. - М., 2003. - 113 с.
3. Глазные капли «Баларпан»: пат. 2128975 Рос. Федерация, МПК А 61 F 9/00 / Фёдоров С.Н., Багров С.Н., Ларионов Е.В., Ивашина А.И.; заявитель и патентообладатель ООО Науч.-эксперим. пр-во «Микрохирургия глаза». - № 97108005/14; заявл. 15.05.1997; опубл. 20.04.1999; Бюл. № 11
4. Государственный реестр лекарственных средств [электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.regmed.ru.
5. Гунар О.В., Каграманова К.А. Методы определения антимикробного действия лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. - 2005. - № 5. -С. 53-56.
6. Мударисова Р.Х., Зимина Н.П., Глухов Е.А., Басченко И.А. и др. Состав и фармакологическая активность хондроитинсульфата, полученного из трахей северного оленя // Хим.-фарм. журн. -1997. - № 2. - С. 25-27.
7. Полякова Э.Д., Климова Т.А. Гиперлипиде-мия, вызванная введением тритона (обзор литературы) // Пат. физиол. и экспер. терапия. - 1973. -№ 1. - С. 74-77.
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. - М.: ЗАО ИИА «Ремедиум», 2000. - 398 с.
9. Adsorbent carrier containing immobilized sulfated polysaccharide and ligand for direct hemop-erfusion: пат. 6156492 США, МПК А 01 N 1/02 / Ko-bayashi A., Takata S.; Kaneka Corp. - № 09/202664; заявл. 30.05.1997; опубл. 05.12.2000; приор. 21.06.1996, № 8-161925 (Япония); НПК 435/2.
10. Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers: пат. 6703041 США, МПК А 61 К 9/70 / Burns J.W., Greenawalt K.E., Masi L.; Genzyme Corp. - № 09/946121; заявл. 04.09.2001; опубл. 09.03.2004; НПК 424/444.
11. Gunay N.S., Linhardt R.J. Heparinoids: structure, biological activities and therapeutic applications // Planta Medica. - 1999. - Vol. 65, N 1. -P. 301 -306.
12. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates: пат. 6288043 США, МПК А 61
K 31/715 / Spiro R.C., Liu L.-S..; Orquest., Inc. -№ 09/336005; заявл. 18.06.1999; опубл. 11.09.2001; НПК 514/54.
13. Jacues L.B. Heparins - anionic polyelectrolyte drugs // Pharmacol. Rev. - 1980. - Vol. 31. -P. 99-166.
14. Magdel-Din H.M., Helmy W.A., Salem H.M. Biological activities of some galactomannans and their sulfated derivatives // Phytochemistry. - 1998. -Vol. 48, N 3. - P. 479-484.
15. Medicinal compositions, dose and method for treating malaria: заявка 1329452 ЕПВ, МПК C 07 D 493/18 / Kaneko Y., Havlik I.; Ajinomoto Co., Inc. Univ. of the Witwatersrand. - № 01976774.8; заявл. 19.10.2001; опубл. 23.07.2003 (Европа).
16. Medicament et composition pharmaceutique pour le traitement des lesions du systeme nerveux: заявка 2718025 Франция, МПК А 61 К 31/715 / Barri-tault D., Aamiri A., Caruelle J.-P., Gautron J.; Universite Paris val de Marne. - № 9403806; заявл. 30.03.1994; опубл. 06.10.1995 (Франция).
17. Medicament et composition pharmaceutique pour le traitement des muscles: заявка 2718026 Франция, МПК А 61 К 31/795, 31/735 / Barritault D., Caruelle J.-P., Desgranges P., Gautron J., Meddahi A.; Universite Paris val de Marne. - № 9403803; заявл. 30.03.1994; опубл. 06.10.1995 (Франция).
18. Medicament pour le traitement des deregle-ments de l'apoptose: заявка 2774289 Франция, МПК А 61 К 31/70, 31/715 / Yvin J.C., Cruz F., Descamps V., Richard C., Thibal V., Arrigo P., Cloarec B.; Lab. Goe-mar S.A. - № 9801237; заявл. 03.02.1998; опубл. 06.08.1999 (Франция).
19. Method of treating ulcers with sulfated polysaccharides: пат. 5679375 США, МПК А 61 K 9/14, K 9/20 / Spilburg C.A., Lange L.G., Dajani E.Z., Therapeutics C.V. — № 481751; заявл. 07.06.1995; опубл. 21.10.1997; НПК 424/451.
20. Novel heparin-like sulfated polysaccharides: заявка 9404410 ЕПВ, МПК C 08 B 37/08, A 61 K 31/73 / Barbucci R., Magnani A., Cialdi G.; FIDIA ADVANCED BIOPOLYMERS S.R.L. — N 99200468.9; заявл. 23.03.1994; опубл. 08.09.1999.
21. Ofosu F.A. Increased sulphation improves the anticoagulant activities of heparin sulphate and der-matan sulphate // Biochem. J. — 1987. — Vol. 248. — Р. 889 — 896.
22. Process for the purification of commercial carrageenins: пат. 5246702 США, МПК А 61 К 35/78, 35/80 / Vecchi G.; APR Applied Pharma Research S.A. — № 784939; заявл. 31.10.1991; опубл. 21.09.1993; НПК 424/195.1.
23. Walenga J.M., Hoppensteadt D., Fareed J. Non-heparin glycosaminoglycan derived drugs // Semin. Thromb. Hemost. — 1991. — Vol. 17, N 2. — P. 137—142.
24. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions: пат. 5403841 США, МПК А 61 K 31/54, 31/415 / Lang J., Keister J., Missel P., Stancioff D., Al-con Lab., Inc. — № 108824; заявл. 18.08.1993; опубл. 04.04.1995; НПК 514/226.8.
25. Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption: пат. 5063210 США, МПК А 61 K 31/715, С 12 N 9/16 / Lange L.G., Spilburg C.A., C.V. Therapeutics. — № 429398; заявл. 31.10.1989; опубл. 05.11.1991; НПК 514/54.
Сведения об авторах
Костыро Яна Антоновна - кандидат фармацевтических наук, научный сотрудник лаборатории прикладной химии Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, научный сотрудник Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (664033, г Иркутск, ул. Фаворского, 1; тел.: 8 (3952) 42-69-11; e-mail: vykos@bk.ru)
Силизерцева Олеся Александровна -студентка 5-го курса факультета биотехнологии и ветеринарной медицины Иркутской государственной сельскохозяйственной академии (664038, Иркутская обл., пос. Молодежный; тел.: 8 (3952) 23-72-30) Искра Алексей Ильич - студент 4-го курса фармацевтического факультета Иркутского государственного медицинского университета (664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1; тел.: 8 (3952) 24-38-25)
Петрова Екатерина Александровна - лаборант-исследователь лаборатории микробиологии и гемостаза Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (664079, г. Иркутск, мкр. Юбилейный, 100: тел.: 8 (3952) 40-77-47)
Корякина Лариса Борисовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории микробиологии и гемостаза Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО рАМн (664079, г. Иркутск, мкр. Юбилейный, 100; тел.: 8 (3952) 40-77-47)
Верещагина Светлана Анатольевна - кандидат медицинских наук, заведующая бактериологической лабораторией Иркутской областной клинической больницы, старший научный сотрудник лаборатории микробиологии и гемостаза Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (664079, г Иркутск, мкр. Юбилейный, 100: тел.: 8 (3952) 40-77-47)
Фадеева Татьяна Владимировна - доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией микробиологии и гемостаза Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (664079, г. Иркутск, мкр. Юбилейный, 100; тел. (3952) 40-77-47)
Алексеев Константин Викторович - доктор фармацевтических наук, профессор, заведюущий лабораторией готовых лекарственных форм Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8; тел.: 8 (495) 601-21-25)
Гуменникова Елена Николаевна - государственный инспектор Управления Росздравнадзора по Иркутской области (664011, г Иркутск, ул. Горького, 36; тел.: 8 (3952) 42-16-82)
Костыро Виталий Викторович - руководитель отдела медицинского оборудования ООО ИМК «Инсайт» (664075, г. Иркутск, ул. Байкальская, 239; тел.: 8 (3952) 35-76-03)
Ганенко Т.В. - кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории функциональных синтетических и природных полимеров Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (664033, г Иркутск, ул. Фаворского, 1; тел.: 8 (3952) 42-69-11)
Станкевич Валерий Константинович - доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией прикладной химии Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (664033, г. Иркутск, ул. Фаворского, 1; тел.: 8 (3952) 51-14-31) Трофимов Борис Александрович - академик РАН, директор Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО рАн (664033, г Иркутск, ул. Фаворского, 1; тел.: (3952) 51-14-31)
