CC BY
299
Materials of conference
УДК 612.013.7:615.27
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ РЕСУРСА ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ОРГАНИЗМА
В. Х. Хавинсон
Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН; Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, Санкт-Петербург, Россия
PERSPECTIVES OF APPLICATION PEPTIDE BIOREGULATORS FOR RESOGRСE VITAL FUNCTION INCREASE
V. Kh. Khavinson
Pavlov Institute of Physiology Russian Academy of Sciences; Saint-Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, St. Petersburg, Russia
© В. Х. Хавинсон, 2013 г.
Пептидные биорегуляторы увеличивают продолжительность жизни, снижают риск развития опухолей, эффективны при лечении социально значимых заболеваний головного мозга, сетчатки, иммунной системы и др. В работе рассматриваются молекулярно-клеточные механизмы действия пептидных биорегуляторов, свидетельствующие об их ткане- и геноспецифичности, высокой эффективности клинического применения и отсутствии побочных эффектов.
Ключевые слова: пептидные биорегуляторы, ресурс организма, продолжительность жизни, старение. Peptide bioregulators increase length of live recourse, decrease risk of oncogenesis, have high effect for treatment of social-significant diseases (brain, retina, immune system et al). Molecular and cellular mechanisms of peptide bioregulators activity were investigated. These data evidenced peptides' tissue- and gene-specific activity, high clinical effect and absence of side-effects.
Keywords: peptide bioregulators, vital resource, longevity, increase of life span, ageing.
Популяционное старение является глобальной тенденцией в современном мире. Численность пожилых людей во всех странах мира стремительно возрастает, что обусловливает необходимость разработки новых подходов в геронтологии и гериатрии. Одной из перспективных геропротекторных групп являются пептидные биорегуляторы, разработанные и исследуемые в течение 35 лет в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии для увеличения ресурса жизнедеятельности организма.
Пептидергическая регуляция функций различных органов и систем является центральным звеном, обеспечивающим поддержание гомеоста-за в организме. Механизм действия пептидов, разработанных в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии, включает в себя каскад процессов, реализуемых последовательно на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях организации живой материи [1].
1. Пептиды, проникающие в клетку: молекулярные механизмы взаимодействия с ДНК
Гидрофильные короткие пептиды могут связываться с гидрофильными группами фосфоли-пидов на внешней стороне цитоплазматической
мембраны, группироваться и входить в клетку, используя механизм, близкий к пиноцитозу. Далее пептиды с помощью системы микрофиламентов цитоскелета или белков-переносчиков могут транспортироваться к ядру клетки. Внутренний диаметр нуклеопор составляет 42 нм, а внешний — 50 нм. Следовательно, они проницаемы для диффундирующих молекул с молекулярной массой до 5 кДа. При этом размеры пептидов, например вилона (Lys-Glu) и эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly), составляют около 1,3-1,4 нм в длину и около 0,61 нм в ширину, их молекулярные массы равны 0,27 и 0,38 кДа соответственно. Таким образом, пептиды Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly по своим стериче-ским характеристикам способны проникать в ядро и через нуклеопоры. Также экспериментально установлено, что FITC-меченные пептиды Ala-Glu-Asp-Gly, Glu-Asp-Arg и Lys-Glu-Asp-Gly действительно проникают в цитоплазму, ядро и ядрышко клеток HeLa [2]. С помощью микрочиповой технологии установлено, что пептиды Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly регулируют экспрессию генов, функционально относящихся к различным клеточным системам [3]. Следовательно, они обладают селективным действием по отношению к сай-
Материалы конференции
там связывания на промоторных участках генов. Предполагается, что аминокислотные остатки пептидов образуют сеть водородных связей с функциональными группами в большой канавке двойной спирали ДНК. По своим свойствам пептиды, синтезированные в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии, можно отнести к группе коротких, проникающих в клетку пептидов (cell penetrating peptides, CPPs), участвующих в активации пролиферации и диффе-ренцировки клеток, осуществляемой факторами транскрипции и открытых около 20 лет назад.
Механизм проникновения пептидов в клетку и их взаимодействие с ДНК позволяет на молекулярном и генетическом уровне объяснить широкий спектр биологических эффектов данных пептидов и одновременно указывает на их ткане-и геноспецифичность [4-6], так как при моделировании взаимодействия пептид-ДНК установлено, что в зависимости от структуры пептида он способен связываться с промоторными зонами различных генов.
2. Влияние пептидов на дифференцировку клеток
Ряд иммуномодулирующих пептидов стимулирует дифференцировку CD34+ стволовых клеток человека в CD14+-клетки (миелоциты), CD3+-клетки (предшественники Т-лимфоцитов), CD4+-клетки (Т-хелперы) и CD8+-клетки (цитотоксические Т-лимфоциты). Таким образом, короткие пептиды способствуют поэтапной дифференцировке клеток лимфоидного ряда, стимулируя переход стволовых форм в малодифференцированные, которые, в свою очередь, под влиянием пептидов переходят в следующую стадию дифференциров-ки — зрелые клетки. В клетках поджелудочной железы мишенями воздействия пептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 являются факторы транскрипции Rtfla, Rpbjl, Pdxl, Pax6, Foxa2, NKx2.2, Pax4, обеспечивающие дифференцировку в ацинарные, глюкагон-, инсулин- и соматостатинпродуцирую-щие клетки. В сетчатке пептиды Lys(H-Glu-OH) и Ala-Glu-Asp-Gly индуцируют синтез транскрипционных факторов Brn3, Marth5, Chx10, Vsxl, Pax6, Mathl, Proxl, TTR, обеспечивающих дифференцировку ганглионарных, биполярных,
горизонтальных, амакринных клеток и пигментного эпителия.
В культуре полипотентных клеток Хепори laevis была выявлена дифференцировка их в различные ткани в зависимости от структуры воздействующего пептида. Пептид Ala-Glu-Asp-Gly стимулировал появление нервной ткани, пептид Lys-Glu-Asp-Pro — эпидермиса, мезенхимы и сомитов, пептид Lys(Н-Glu-OH) — сетчатки [5].
3. Клиническая эффективность пептидов
35-летний опыт исследования показал высокую эффективность пептидных препаратов не только в моделях на животных, но и у людей различного возраста. Ежегодное курсовое применение пептидных препаратов эпиталамина и тималина приводило к достоверному снижению смертности пациентов в течение периода наблюдения (6-15 лет), что связано с улучшением функций иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, мозга, повышением плотности костной ткани [6].
Применение эпиталона и эпиталамина у пациентов приводило к восстановлению уровня секреции мелатонина, значительному повышению анти-оксидантной активности, устойчивости организма к стрессорным воздействиям, оказывало нормализующее действие на углеводный обмен [1]. Применение пептидных препаратов (тималин, тимо-ген, вилон, эпиталон) эффективно при лучевой и химиотерапии у онкологических больных, острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, угнетении процессов регенерации в посттравматическом периоде [1, 7]. Пептидный препарат «Кортексин» улучшает процессы памяти, стимулирует репаративные процессы в головном мозге, ускоряет восстановление его функций после стрес-сорных воздействий. Пептидный препарат «Рети-наламин», выделенный из сетчатки глаза животных, оказался эффективным у больных при различных дегенеративных заболеваниях сетчатки (диабетическая ретинопатия, инволюционная дистрофия, пигментная дегенерация сетчатки) [1].
Таким образом, в основе увеличения ресурса жизнедеятельности организма с помощью пептидных биорегуляторов лежат молекулярно-клеточ-ные механизмы, обусловливающие их тканеспе-цифичность и высокую эффективность.
Литература
1. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. — 2010. — Vol. 11. — P. 139-149.
2. Khavinson V. Kh., Fedoreeva L. I., Vanyushin B. F. Short Peptides Modulate the Effect of Endonucleases of Wheat Seedling // Doklady Biochemistry and Biophysics. — 2011. — Vol. 437. — P. 64-67.
Materials of conference
3. Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. — Karger AG, Basel. 2005. — 104 p.
4. Khavinson V. Kh., Linkova N. S., Trofimov A. V., Polyakova V. O., Sevostyanova N. N., Kvetnoy I. M. Morphofunctional Fundamentals for Peptide Regulation of Aging // Biology Bulletin Reviews. — 2011. — Vol. 1. — № 4. — P. 389-393.
5. Khavinson V. Kh., Malinin V. V., Trofimova S. V., Zemchikhina V. N. Inductive Activity of Retinal Peptides // Bull. Exp. Biol. (Rus). — 2002. — Vol. 134. — № 5. — P. 482-484.
6. Korkushko O. V., Khavinson V. Kh., Shatilo V. B., Antonyk-Sheglova I. A. Peptide Geroprotector from the Pituitary Gland Inhibits Rapid Aging of Elderly People: Results of 15-Year Follow-Up. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2011. — Vol. 151. — № 3. — Р. 366-369.
7. Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Alimova I. N., Provintsiali M., Manchini R., Francheski K. Epithalon Inhibits Tumor Growth and Expression of HER-2/neu Oncogene in Breast Tumors in Transgenic Mice Characterized by Accelerated Aging // Bull. Exp. Biol. (Rus.). — 2002. — Vol. 133. — № 2. — P. 167-170.
Контактная информация:
197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3. Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии; [email protected], Хавинсон Владимир Хацкелевич; раб. тел.: (812)-230-00-49
