CC BY
11
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ PARP-ИНГИБИТОРОВ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА
': oncovestnik.ru/archive/2021/2021-3/perspektivy-primeneniya-parp-ingibitorov-pri-rasprostranennom-rake-zheludka/
08.02.2022
© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, РР Рахимов, А.А. Измайлов, Ш.И. Мусин, И.А. Меньшикова, РР Уразин, Н.И. Султанбаева, А.Ф. Насретдинов, Д.О. Липатов, 2021
УДК 616.3-006.6-085
К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Р.Р. Рахимов1, А.А. Измайлов1,2, Ш.И. Мусин1, И.А. Меньшикова2, Р.Р. Уразин1, Н.И. Султанбаева1, А.Ф. Насретдинов1, Д.О. Липатов2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа
2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
Султанбаев Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-00030996-5995
Реферат. Рак желудка занимает лидирующие позиции среди наиболее распространенных видов злокачественных новообразований, и остается одной из основных причин смерти от злокачественных новообразований во всем мире. Высокая заболеваемость наблюдается в таких регионах, как Азия, Центральная и Восточная Европа, Южная Америка. В Российской Федерации злокачественные новообразования желудка занимают четвертое место. В Республике Башкортостан в 2020 году взято на учет 695 пациентов со злокачественными новообразованиями желудка. Из выявленных пациентов 41,2% имели IV стадию заболевания и не являлись кандидатами на радикальное хирургическое лечение. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составила 49,8%. Единственным возможным вариантом лечения в таких случаях является системная противоопухолевая терапия, позволяющая увеличить выживаемость и снизить годичную летальность. Важным звеном здесь является применение инновационных лекарственных препаратов, к которым относятся PARP-ингибиторы. Отмечены положительные результаты применения PARP-ингибиторов у пациентов с мутациями в генах репарации ДНК в лечении рака молочной железы, рака яичников и рака предстательной железы.
Место PARP-ингибиторов в лечении распространенного рака желудка пока окончательно не выяснено, однако последние данные свидетельствуют о новых возможностях применения PARP-ингибиторов в терапии рефрактерного рака желудка. При опухоли с дефицитом репарации ДНК из-за потери экспрессии белка ATM пациенты могут выиграть от лечения PARP-ингибиторами.
Механизм действия PARP ингибиторов при раке желудка остается темой для дискуссий и научных поисков эффективности данной терапии.
Ключевые слова: PARP-ингибиторы, олапариб, рак желудка, терминальные мутации, соматические мутации.
Рак желудка (РЖ) является актуальной проблемой в современной онкологии. В настоящее время треть причин всех смертей от злокачественных новообразований приходится на рак желудка [1]. Ежегодно предполагаемая заболеваемость составляет около 951 тыс. случаев, а смертность — 723 тыс. случаев [2, 3]. В Российской Федерации по заболеваемости злокачественные новообразования желудка занимают четвертое место [4]. В Республике Башкортостан в 2020 году взято на учет 695 пациентов со злокачественными новообразованиями желудка. Из выявленных пациентов 41,2% имели IV стадию заболевания и не являлись кандидатами на радикальное хирургическое лечение. 49,8% составила летальность на первом году с момента установления диагноза. Распределение больных по стадиям представлено на рисунке 1 [5].
Рис. 1. Распределение пациентов со злокачественными новообразования желудка по стадиям в Республике Башкортостан в 2020 году, в %
По представленным выше данным актуальность ранней диагностики РЖ становиться очевидной.
Основным методом лечения РЖ является радикальное оперативное вмешательство. Современные подходы к лечению этой патологии включают также применение различных стандартов системной химиотерапии как в неоадьювантном, так и в адьювантном режимах. Однако общие результаты лечения пациентов с распространенными формами РЖ остаются неудовлетворительными.
Этиологические факторы РЖ в настоящее время изучены не полностью. Имеются данные о важной роли генетических нарушений в развитии РЖ [6]. В настоящее время известен целый ряд генов, изменения в которых определяет
предрасположенность к возникновению злокачественных новообразований, в том числе и РЖ [2, 7, 8].
Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются достаточно распространенной причиной возникновения таких опухолей, как рак молочной железы или рак яичников. Опубликованы данные об BRCA ассоциированных раках предстательной железы и поджелудочной железы [9, 10]. Впервые связь злокачественного новообразования и гена BRCA1 была замечена при анализе семей с историей опухолей молочной железы [11, 12]. Ген BRCA1 располагается на длинном плече 17-й хромосомы (17q21) и кодирует ядерный фосфопротеин, который играет ключевую роль в процессах репарации двухцепочечных разрывов ДНК при помощи гомологичной рекомбинации. Ген BRCA2 находится на длинном плече 13-й хромосомы в позиции 13q12.3 [13]. Встречаемость в общей популяции носителей мутации в гене BRCA1 варьирует от 1:800 до 1:1000 [14].
Наследственный РЖ — редкое явление, мало описанное в литературе. Большая часть подобных наблюдений связана с мутациями гена-супрессора CDH1, который расположен на 16-й хромосоме (16q22.1) и отвечает за клеточную адгезию [15]. Международный Консорциум по раку желудка определил клинические критерии наследственного диффузного РЖ:
1. Два случая диффузного РЖ у родственников 1-2 степени родства (при этом у одного из больных рак должен быть диагностирован в возрасте до 50 лет).
2. Три (или более) случая диффузного РЖ у родственников 1-2 степени родства, независимо от возраста [16].
В литературе данные по роли мутаций в генах BRCA1/2 ограничены описанием редких спорадических случаев. Основная масса данных представлена описанием семей с наличием мутаций в указанных генах. В достаточно большом ретроспективном исследовании 29 семей с наследственной мутацией BRCA1 авторы продемонстрировали повышенную заболеваемость РЖ у женщин (р=0.005) наряду с РМЖ и РЯ (р<0.0001) [17]. В проведенном исследовании изучена заболеваемость злокачественными новообразованиями в период с 1958 по 1995 гг. у 1873 человек, принадлежащих к 29 последовательно идентифицированным BRCA1 и 20 связанным с BRCA2 семьям из Южной Швеции. Было проанализировано 150 случаев злокачественных опухолей у 1145 родственников в семьях BRCA1 и 87 случаев у 728 родственников в семьях BRCA2. Для женщин из семей с мутацией в гене BRCA1 частота рака молочной железы (SMR 3,76, 95% ДИ 2,29-5,80, Р<0,0001), рака яичников (SMR 15,49, 95% ДИ 9,46-23,92, Р<0,0001), рака желудка (SMR 5,86, 95% ДИ 1,60-15,01, Р=0,005) были значительно выше. В семьях с мутацией в гене BRCA2 увеличивалась частота возникновения рака молочной железы у женщин (SMR 3,03, 95% ДИ 1,61-5,18, Р=0,0005). По мнению авторов, частота развития таких опухолей, как рак желудка и рак предстательной железы не увеличивалась в популяции носителей генов BRCA1/2, поэтому более тщательного наблюдения за носителями мутаций не требовалось [17].
В настоящее время возможности лекарственной терапии распространенного РЖ довольно ограничены. Хотя применение классических химиотерапевтических режимов, а также внедрение таргетных препаратов, таких как трастузумаб, рамуцирумаб, апатиниб [18-20] позволили улучшить результаты лечения, необходим поиск новых лекарственных средств. Ингибиторы поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP) — достаточно новое направление в лечении распространенных злокачественных опухолей, связанных с мутациями в генах репарации ДНК. Дефекты гомологичной рекомбинации были идентифицированы в качестве предиктора чувствительности к PARP-ингибиторам. Было доказано, что опухоли с дефицитом альтернативных факторов гомологичной рекомбинации, не только BRCA, но и RAD51, 53BP1, ARID1A и CCDC6 чувствительны к PARP-ингибиторам [21].
Например, PARP-ингибиторы олапариб и рукапариб были одобрены для лечения пациентов с раком молочной железы и предстательной железы с BRCA мутацией [22]. При раке предстательной железы мутации в генах гомологичной репарации ДНК (BRCA2, ATM, CHEK2, BRCA1, RAD51D, FANCA и PALB2) могут являться предиктивными маркерами эффективности PARP-ингибиторов, а в частности олапариба [23-25]. При опухолях желудка, к сожалению, четких предикторов эффективности терапии PARP-ингибиторами нет, во многом, потому что механизм действия этой группы препаратов в данном случае до конца не ясен. Возможные противоопухолевые механизмы олапариба в основном связаны с регуляцией транскрипции, развитием апоптоза клеток и нарушением репарации ДНК [26-28]. Интересной теорией является вовлеченность в механизм действия ионных каналов — это класс мембранных белков, которые аберрантно экспрессируются при многих типах опухолей. Например, хлорид, активированный Ca2 + канал TMEM16A способствует пролиферации и миграции раковых клеток, предполагается, что TMEM16A может быть использован как прогностический маркер [29]. Кроме того, KCa3.1 калиевый канал выполняет основные онкогенные функции в туморогенезе, прогрессировании злокачественной опухоли, ангиогенезе и резистентности к терапии [30]. Недавние исследования показали, что активация хлоридного канала ClC-3 тесно связана с процессами канцерогенеза, включая апоптоз, клеточным циклом и развитием множественной лекарственной устойчивости опухоли [31-34]. Некоторые исследования было посвящены анализу связи между хлоридным каналом ClC-3 и SGK1 (сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемая киназа 1) в опухолях [35]. В исследовании, проведенном авторами Zhuoyu Gu et al., олапариб оказывал противоопухолевое действие на линии клеток РЖ [35]. Для доказательства противоопухолевого действия олапариба на клеточные линии РЖ SGC-7901 и BGC-823 изучалось действие препарата на пролиферацию. Анализ показал, что олапариб подавлял пролиферацию клеток РЖ, эффект был зависим от дозы и от времени экспозиции. Значение концентрации (IC50) составляет ~ 20 мкМ за 48 ч. (19,03±2,31 и 20,32±1,64 мкМ для линии SGC-7901 и линии BGC-823 соответственно) (рис. 2).
Рис. 2. Олапариб подавлял пролиферацию клеток РЖ, эффект был зависим от дозы и от времени, при этом значение 1С50 составляло ~ 20 мкМ за 48 часов (п=3) [35]
SGC-Тда
евс.егз
о
о-
2 5 5 tC 20 4Q SO
Olaparibi ^jM ■
2.5 5 10 20 <10 ВО Otaparibi^Mi
Результаты исследования III фазы GOLD опубликованы в 2017 году [36]. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании участвовали азиатские пациенты в возрасте 18 лет и старше (>20 лет, для японцев) с распространенным раком желудка, который прогрессировал после или во время химиотерапии первой линии. Пациенты были рандомизированны в две группы 1:1, в группу олапариба (100 мг два раза в день) в комбинации с паклитакселом (80 мг/м2) и в группу плацебо с паклитакселом в той же дозе. Для рандомизации не использовались факторы рандомизации. Были оценены две первичные популяции: общая популяция всех пациентов и пациентов, опухоли которых были ATM-отрицательными (идентифицированы после рандомизации, до даты прекращения сбора данных, 28 марта 2016 г.).
Первичной конечной точкой в обеих популяциях была общая выживаемость (определяемая как время от даты рандомизации до смерти от любой причины). В период с 3 сентября 2013 г. по 28 марта 2016 г. в исследование было включено 643 пациента из 58 исследовательских центров в больницах и медицинских центрах Китая, Японии, Южной Кореи и Тайваня. 525 пациентов были рандомизированы: 263 получали олапариб в комбинации с паклитакселом и 262 получали плацебо с паклитакселом в аналогичной дозе. У 94 пациентов были выявлены АТМ-отрицательные опухоли до разослепления для первичного анализа (48 в группе олапариба плюс паклитаксел и 46 в группе плацебо плюс паклитаксел). Общая выживаемость не различалась между группами лечения в общей популяции пациентов (медиана общей выживаемости 8,8 месяцев [95% ДИ 7,4-9,6] в группе олапариба по сравнению с 6,9 месяцев [6,3-7,99] в группе плацебо; HR 0,79 [97,5% ДИ 0,63-1,00]; p=0,026) или в популяции с отрицательными результатами ATM (12,0 месяцев [7,8-18,0] против 10,0 месяцев [6,4-13,3]; 0,73 [0,40-1,34]; p=0,25). Наиболее частыми нежелательными явлениями III степени или выше в группе олапариба с паклитакселом были нейтропения (78 [30%] из 262 пациентов), лейкопения (42 [16%]); в группе плацебо с паклитакселом — нейтропения (59 [23%] из 259 пациентов), лейкопения (27 [10%]). Нежелательные явления, приведшие к смерти и связанные с исследуемой терапией (по оценке исследователя), были зарегистрированы у двух пациентов: токсический гепатит у одного пациента (<1%) в группе олапариба с паклитакселом и сердечная недостаточность у одного пациента (<1%) в группе плацебо с паклитакселом. Исследование GOLD не достигло своей основной цели — продемонстрировать значительное улучшение общей
выживаемости с олапарибом в общей или ATM-отрицательной популяции азиатских пациентов с распространенным раком желудка. В ходе исследования были получены информативные данные об эффективности и безопасности использования олапариба в сочетании с химиотерапевтическими средствами и заложены основы для будущих исследований в этой трудно поддающейся лечению популяции пациентов [36].
Кроме BRCA мутаций, ген АТМ играет важную роль в развитии РЖ. Ген ATM расположен на q-плече 11 хромосомы и кодирует белок, усиливающий действие белка Р53 в ответ на повреждение ДНК. При мутациях и делециях данного гена не происходит репарационной задержки в фазах G1 и G2 клеточного цикла, что приводит к подавлению апоптоза и снятию запрета на деление опухолевых клеток [37-39]. Более того, экспрессия ATM и других повреждений ДНК коррелируют с клинико-патологическим течением РЖ. Несколько работ также указывают на появление чувствительности к терапии PARP-ингибиторами опухолей с потерей функции ATM, что делает последний потенциальным предиктивным маркером антиPARP терапии [40-42].
В опубликованном исследовании Eiji Kubota et al. показано влияние экспрессии белка ATM и индуцированного повреждения ДНК в клеточных линиях рака желудка на чувствительность к олапарибу. Были приготовлены цельноклеточные экстракты рака желудка — клеточные линии STKM-2, KATO III, AGS, NUGC4, MKN1, MKN28, MKN45 и ISt-1, а также контрольные нормальные человеческие лимфобластные клетки (BT) и лимфобластные клетки A-T пациента (L3). Белок ATM в разной степени экспрессировался во всех клеточных линиях рака желудка; однако экспрессия белка ATM была значительно снижена в клеточных линиях NUGC4, MKN45 и AGS по сравнению с другими. Относительные уровни экспрессии белка ATM в клеточных линиях рака желудка (по сравнению с клетками BT) были NUGC4 (13,8%), MKN45 (15,3%), AGS (42,8%), ИСт-1 (67,9%), МКН28 (55,7%), СТКМ-2 (81,1%), KATOIII (127%) и MKN1 (67,8%) (рис. 3) [43].
Рис. 3. Относительные уровни ATM в клеточных линиях рака желудка STKM2, KATO III, AGS, NUGC4, MKN1, MKN28, MKN45 и ISt-1 по сравнению с контрольной линией лимфобластных клеток C35ABR (BT) и A-T, полученный от пациента линии лимфобластных клеток (L3) [43]
Было заключено, что экспрессия белка ATM варьирует в желудочных линиях раковых клеток, а линии со сниженной экспрессией ATM очень чувствительны к ингибитору PARP олапарибу. Кроме того, среди протестированных линий клеток рака желудка, дефицитных по ATM, линии с инактивацией p53 имели еще более повышенную чувствительность к олапарибу.
PARP-ингибиторы представляют собой многообещающий класс противораковых препаратов нового поколения, нацеленных на пути ответа на повреждение. Облегчить их внедрение в клиническую практику могут прогностические маркеры их эффективности. Положительным фактором является то, что ингибиторы PARP-1 селективно воздействуют на опухолевые клетки с дефектами гомологичных путей репарации рекомбинации (HR) при небольшом эффекте на нормальные клетки. В частности, клеточные линии рака молочной железы, дефицитные по HR и имеющие мутацию BRCA1/BRCA2 чрезвычайно чувствительны к ингибиторам PARP-1. Несколько исследований показали, что эффективность PARP-1 ингибиторов может распространяться на клеточные линии, связанные не только с раком молочной железы, но и другими опухолями с дефектами в генах, отвечающих за репарацию ДНК, один из которых необходимый для поддержания стабильности генома ATM [4446].
Примерно 15% случаев рака желудка имеют изменения в гене ATM, и около 60% случаев рака желудка показали снижение содержания ATM. ATM может рассматриваться как независимый прогностический биомаркер чувствительности к PARP-1 ингибиторам при раке желудка.
RAD51C — это ген, подобный RAD51, который играет ключевую роль в поддержание стабильности генома [47-50]. Результаты исследований показывают, что RAD51C действует последовательно с RAD51 для восстановления повреждений ДНК. Следовательно, истощение RAD51C приводит к нарушению репарации ДНК [51, 52]. Опухоли, связанные с дефектом RAD51C, потенциально можно лечить с помощью PARP-1 ингибитора олапариба. В исследовании Ahrum Min et al. оценена противоопухолевая активность олапариба в линиях раковых клеток in vitro и обнаружено, что олапариб-чувствительные клеточные линии имели низкие уровни RAD51C. Исследование проведено на клеточных линиях рака желудка человека
(SNU-1, -5, -16, -216, -484, -601, -620, -638, -668, -719 и KATO-Ш) из Korean Cell Line Bank. Несколько клеточных линий (SNU-601, KATO-Ш и BT-549) были очень чувствительны к олапарибу по сравнению с другими клеточными линиями (рис. 4). Для поиска прогностических маркеров чувствительности к олапарибу, проведен микроматричный анализ чувствительной линии SNU-601 и устойчивой SNU-668. Обнаружено, что экспрессия RAD51C была намного ниже в линии SNU-601. Экспрессия белка RAD51C также была низкой в чувствительных к олапарибу клеточных линиях SNU-601 и BT 549. Мутационный анализ BRCA1 и BRCA2 указывает на то, что чувствительность к олапарибу не связана с мутациями BRCA, по крайней мере, в этих клеточных линиях [53]. В клеточной линии BT-549 отмечался дефицит PTEN, одной из задач исследования было определение влияет ли сверхэкспрессия PTEN на чувствительность к олапарибу. Полученные данные показали, что PTEN экспрессия не влияла на чувствительность олапариба в клетках BT 549. Таким образом, отсутствие экспрессии RAD51C может быть маркером чувствительности к олапарибу.
Рис. 4. Олапариб значительно подавляет рост опухоли в клеточной линии рака желудка SNU-601. Олапариб подавляет рост привитой опухоли у мышей [53]
В настоящее время идут клинические исследования, посвященные применению ингибиторов PARP для лечения рака желудка. В клиническом исследовании I фазы (N^01123876) изучаются PARP-ингибитор велапариб в комбинации с FOLFIRI при раке желудка [54]. В исследовании !/М фазы (N^03008278) оценивается эффективность олапариба и рамуцирумаба (анти-VEGFR-2 антитело) при лечении пациентов с неоперабельным метастатическим или местнораспространенным рецидивирующим раком желудка.
Заключение
Активность различных путей репарации ДНК в опухолевых клетках позволяет избегать апоптоза при действии химиопрепаратов, даже тех, которые вызывают двунитевые разрывы ДНК. Одним из ведущих механизмов репарации двунитевых разрывов ДНК является гомологичная рекомбинация. Мутация в генах BRCA при раке желудка крайне редко встречается. Однако снижение активности тех или иных компонентов системы гомологичной рекомбинации при раке желудка встречается в 35% случаев, по мнению некоторых авторов.
Механизм действия PARP-ингибиторов при раке желудка в настоящее время не изучен до конца. Несмотря на несколько противоречивые данные, маркерами эффективности терапии PARP-ингибиторами могут быть повреждения в генах
40 li 1S IT а И ii 17 Н М * » (I iS <4 i- SI H b4 U1 fti 46- 6® 74 ill Day bllei 1гл1фалШил
гомологичной репарации ДНК, однако эта теория нуждается в дальнейшем
изучении.
Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Richman D.M., Tirumani S.H., Hornick J.L., et al. Beyond gastric adenocarcinoma: Multimodality assessment of common and uncommon gastric neoplasms. // Abdominal radiology (New York). — 2017. — 42 (1). — P. 124-140. https://doi.org/10.1007/s00261-016-0901-x
2. Ковалева О.В., Подлесная П.П., Грачев А.Н., и др. Рак желудка. Клиническая значимость экспрессии ключевых компонентов контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 // Современная онкология. — 2021. — 23 (1). — С. 122-127. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200749
3. Strand M.S., Lockhart A.C., & Fields R.C. Genetics of Gastric Cancer // The Surgical clinics of North America. — 2017. — 97 (2). — P. 345-370. https://doi.org/10.1016/j.suc.2016.11.009
4. Заридзе Д.Г., Максимович Д.М. Профилактика злокачественных новообразований // Успехи молекулярной онкологии. — 2017. — 4 (2). — С. 825. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2017-4-2-8-25
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахазадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. — 239 с.
6. Кушлинский Н.Е., Немцова М.В. Молекулярные механизмы опухолевого роста // Мед. новости.--9. — С. 29-37.
7. Jang B.G., & Kim W.H. Molecular pathology of gastric carcinoma // Pathobiology: journal of immunopathology, molecular and cellular biology. — 2011. — 78 (6). — P. 302-310. https://doi.org/10.1159/000321703
8. Zhao C., & Bu X. Promoter methylation of tumor-related genes in gastric carcinogenesis // Histology and histopathology. — 2012. — 27 (10). — P. 12711282. https://doi.org/10.14670/HH-27.1271
9. Sultanbaev A., Menshikov K., Nasretdinov A., et al. Breast cancer screening in healthy population with germinal mutations in BRCA1/2 gene in south-eastern region of European part of Russia // Conference 47th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 7th International Cancer Conference Korean Cancer Association. — June 17(Thu)-18(Fri), 2021. — 137.
10. Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., et al. Germinal mutations landscape, which is responsible for cancer predisposition in multinational Republic of Bashkortostan. Meeting: 2021 ASCO Annual Meeting // Clin. Oncol. — 2021. — 39
— (suppl 15; abstr e22504). DOI: 10.1200/jc0.2021.39.15_suppl.e22504
11. Hall J.M., Lee M.K., Newman B., et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // — 1990. — 250 (4988). — P. 1684-1689. https://doi.org/10.1126/science.2270482
12. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // — 1994. — 266 (5182). — P. 66-71. https://doi.org/10.1126/science.7545954
13. Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J., et al. (1994). Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13 // Science. — 1994.
— 265 (5181). — P. 2088-2090. https://doi.org/10.1126/science.8091231
14. Balmana J., Diez O., Rubio I.T., Cardoso, F., & ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. — 2011. — 22 Suppl 6. — P. vi31-vi34. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr373
15. Berx G., Becker K.F., Höfler H. et al. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene // Human mutation. — 1998. — 12 (4). — P. 226-237. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:4<226::AID-HUMU2>3.0.CO;2-D
16. Brooks-Wilson A.R., Kaurah P., Suriano G., et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria // Journal of medical genetics. — 2004. — 41 (7). — P. 508-517. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.018275
17. Johannsson O., Loman N., Möller T., et al. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers // European journal of cancer. — 1999. — 35 (8). — P. 1248-1257. https://doi.org/10.1016/s0959-8049(99)00135-5
18. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial // The Lancet. — 2010. — 376 (9742). — P. 687697. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61121-X
19. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial // The Lancet. Oncology. — 2014. — 15 (11). — P. 12241235. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6
20. Xue J.M., Astère M., Zhong M.X., et al. Efficacy and safety of apatinib treatment for gastric cancer, hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer: a metaanalysis // OncoTargets and therapy. — 2018. — 11. — P. 6119-6128. https://doi.org/10.2147/OTT.S172717
21. Xiaoting Lin, Dongshao Chen, Cheng Zhang, et al. Augmented antitumor activity by olaparib plus AZD1775 in gastric cancer through disrupting DNA damage repair pathways and DNA damage checkpoint // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.--37. — P. 129. https://doi.org/10.1186/s13046-018-0790-7.
22. Lin K.Y., & Kraus W.L. PARP Inhibitors for Cancer Therapy // Cell. — 2017. — 169 (2). — P. 183. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.034
23. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K., et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2015. — 33 (3). — P. 244-250. https://doi.org/10.1200/JC0.2014.56.2728
24. Mateo J., Carreira S., Sandhu S., et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer // The New England journal of medicine. — 2015. — 373 (18). — P. 1697-1708. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506859
25. Clarke N., Wiechno P., Alekseev B., et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018. — 19 (7). — P. 975-986. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30365-6
26. Mateo J., Porta N., Bianchini D., et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2020. — 21 (1). — P. 162-174. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30684-9
27. Fok J., Ramos-Montoya A., Vazquez-Chantada M., et al. AZD7648 is a potent and selective DNA-PK inhibitor that enhances radiation, chemotherapy and olaparib activity // Nature communications. — 2019. — 10 (1). — P. 5065. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12836-9
28. Deben C., Lardon F., Wouters A., et al. APR-246 (PRIMA-1(MET)) strongly synergizes with AZD2281 (olaparib) induced PARP inhibition to induce apoptosis in non-small cell lung cancer cell lines // Cancer letters. — 2016. — 375 (2). — P. 313322. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2016.03.017
29. Wang H., Zou L., Ma K., et al. Cell-specific mechanisms of TMEM16A Ca2+-activated chloride channel in cancer // Molecular cancer. — 2017. — 16 (1). — P. 152. https://doi.org/10.1186/s12943-017-0720-x
30. Mohr C.J., Steudel F.A., Gross D., et al. Cancer-Associated Intermediate Conductance Ca2+-Activated K+ Channel KCa1 // Cancers. — 2019. — 11 (1). — P. 109. https://doi.org/10.3390/cancers11010109
31. Okada Y., Okada T., Sato-Numata K., et al. Cell Volume-Activated and Volume-Correlated Anion Channels in Mammalian Cells: Their Biophysical, Molecular, and Pharmacological Properties // Pharmacological reviews. — 2019. — 71 (1). — P. 49-88. https://doi.org/10.1124/pr. 118.015917
32. Rohrbough J., Nguyen H.N., & Lamb F.S. Modulation of ClC-3 gating and proton/anion exchange by internal and external protons and the anion selectivity filter // The Journal of physiology. — 2018. — 596 (17). — P. 4091-4119. https://doi.org/10.1113/JP276332
33. Jentsch T. J., & Pusch M. CLC Chloride Channels and Transporters: Structure, Function, Physiology, and Disease // Physiological reviews. — 2018. — 98 (3). — P. 1493-1590. https://doi.org/10.1152/physrev.00047.2017
34. Hong S., Bi M., Wang L., et al. CLC-3 channels in cancer (review) // Oncology reports. — 2015. — 33 (2). — P. 507-514. https://doi.org/10.3892/or.2014.3615
35. Gu Z., Wang L., Yao X., et al. ClC-3/SGK1 regulatory axis enhances the olaparib-induced antitumor effect in human stomach adenocarcinoma // Cell death & disease. — 2020. — 11 (10). — P. 898. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03107-3
36. Bang Y.J., Xu R.H., Chin K., et al. Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // The Lancet. Oncology. — 2017. — 18 (12). — P. 1637-1651. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4
37. Teraoka S.N., Malone K.E., Doody D.R., et al. Increased frequency of ATM mutations in breast carcinoma patients with early onset disease and positive family history // Cancer. — 2001. — 92 (3). — P. 479-487. https://doi.org/10.1002/1097-0142(20010801)92:3<479::aid-cncr1346>3.0.co;2-g
38. Ai L., Vo Q.N., Zuo C., et al. Ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) gene in head and neck squamous cell carcinoma: promoter hypermethylation with clinical correlation in 100 cases // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. — 2004. — 13(1). — P. 150-156. https://doi.org/10.1158/1055-9965.epi-082-3
39. Safar A.M., Spencer H., 3rd, Su X., et al. Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. — 2005. — 11 (12). — P. 4400-4405. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-2378
40. Jette N.R., Kumar M., Radhamani S., et al. ATM-Deficient Cancers Provide New Opportunities for Precision Oncology // Cancers. — 2020. — 12 (3). — P. 687. https://doi.org/10.3390/cancers12030687
41. Abdel-Fatah T., Arora A., Gorguc I., et al. Are DNA repair factors promising biomarkers for personalized therapy in gastric cancer? // Antioxidants & redox signaling. — 2013. — 18 (18). — P. 2392-2398. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4873
42. Kang B., Guo R.F., Tan X.H., et al. Expression status of ataxia-telangiectasia-mutated gene correlated with prognosis in advanced gastric cancer // Mutation research. — 2008. — 638 (1-2). — P. 17-25. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2007.08.013
43. Kubota E., Williamson C.T., Ye R., et al. Low ATM protein expression and depletion of p53 correlates with olaparib sensitivity in gastric cancer cell lines // Cell cycle (Georgetown, Tex.). — 2014. — 13 (13). — P. 2129-2137. https://doi.org/10.4161/cc.29212
44. Martin S.A., Lord C.J., & Ashworth A. DNA repair deficiency as a therapeutic target in cancer // Current opinion in genetics & development. — 2008. — 18 (1). — P. 8086. https://doi.org/10.1016Zj.gde.2008.01.016
45. Turner N.C., Lord C.J., lorns E., et al. A synthetic lethal siRNA screen identifying genes mediating sensitivity to a PARP inhibitor // The EMBO journal. — 2008. — 27 (9). — P. 1368-1377. https://doi.org/10.1038/emboj.2008.61
46. McCabe N., Turner N.C., Lord C.J., et al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition // Cancer research. — 2006. — 66 (16). — P. 8109-8115. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-0140
47. Smeenk G., de Groot A.J., Romeijn R.J., et al. Rad51C is essential for embryonic development and haploinsufficiency causes increased DNA damage sensitivity and genomic instability // Mutation research. — 2010. — 689 (1-2). — P. 50-58. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2010.05.001
48. Kuznetsov S.G., Haines D.C., Martin B.K., et al. Loss of Rad51c leads to embryonic lethality and modulation of Trp53-dependent tumorigenesis in mice // Cancer research. — 2009. — 69 (3). — P. 863-872. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-3057
49. Kuznetsov S., Pellegrini M., Shuda K., et al. RAD51C deficiency in mice results in early prophase I arrest in males and sister chromatid separation at metaphase II in females // The Journal of cell biology. — 2007. — 176 (5). — P. 581-592. https://doi.org/10.1083/jcb.200608130
50. French C.A., Masson J.Y., Griffin C.S., et al. Role of mammalian RAD51L2 (RAD51C) in recombination and genetic stability // The Journal of biological chemistry. — 2002. — 277 (22). — P. 19322-19330. https://doi.org/10.1074/jbc.M201402200
51. Badie S., Liao C., Thanasoula M., et al. RAD51C facilitates checkpoint signaling by promoting CHK2 phosphorylation // The Journal of cell biology. — 2009. — 185 (4). — P. 587-600. https://doi.org/10.1083/jcb.200811079
52. Rodrigue A., Lafrance M., Gauthier M.C., et al. (2006). Interplay between human DNA repair proteins at a unique double-strand break in vivo // The EMBO journal. — 2006. — 25 (1). — P. 222-231. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600914
53. Rodrigue A., Lafrance M., Gauthier M.C., et al. Interplay between human DNA repair proteins at a unique double-strand break in vivo // The EMBO journal. — 2006. — 25 (1). — P. 222-231. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600914
54. Berlin J., Ramanathan R.K., Strickler J.H., et al. A phase 1 dose-escalation study of veliparib with bimonthly FOLFIRI in patients with advanced solid tumours // British journal of cancer. — 2018. — 118 (7). — P. 938-946. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0003-3
