CC BY
0
DOI 10.62968/2070-9781-2024-25-1-31-39
[ccj
Перспективы применения мезенхимных стромальных клеток для лечения заболеваний мужской мочеполовой системы
BY 4.0
О.В. Паюшина, Д.А. Цомартова, Е.В. Черешнева, М.Ю. Иванова, М.С. Павлова, С.Л. Кузнецов
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет); Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Контакты: Ольга Викторовна Паюшина, payushina@maii.ru
Мезенхимные стромальные клетки (МСК) являются перспективным ресурсом для клеточной терапии благодаря множественным потенциям к дифференцировке и способности оказывать комплексное прорегенеративное действие на поврежденные ткани. Результаты многочисленных исследований указывают на возможность их использования в лечении наиболее распространенных заболеваний мужской мочеполовой системы. В частности, на экспериментальных моделях токсического, ишемического или травматического повреждения семенников, крипторхизма и вызванной голоданием тестикулярной недостаточности показано благотворное влияние трансплантации МСК или введения их секреторных продуктов на восстановление сперматогенеза и продукции тестостерона. Благодаря иммуномодулирующим свойствам МСК могут оказаться полезными для лечения острого и хронического простатита. Не исключено, что присущая им тропность к опухолям может быть использована и в лечении онкологических заболеваний предстательной железы, однако ввиду неоднозначности влияния МСК на опухолевый процесс к их применению в данной области медицины следует относиться с осторожностью. Получены также обнадеживающие результаты трансплантации МСК при эректильной дисфункции, вызванной возрастными изменениями, сахарным диабетом, нарушением кровоснабжения или иннервации полового члена, облучением или болезнью Пейрони. Экспериментальные данные о терапевтических эффектах МСК, полученные в многочисленных исследованиях на животных, а в ряде случаев и в клинических исследованиях, могут стать основанием для разработки новых подходов к лечению заболеваний основных органов мужской мочеполовой системы.
Ключевые слова: мезенхимные стромальные клетки, регенеративная медицина, мужское бесплодие, заболевания предстательной железы, эректильная дисфункция.
Prospects of using mesenchymal stromal cells for the treatment of the male urogenital system
O.V. Payushina, D.A. Tsomartova, Ye.V. Chereshneva, M.Yu. Ivanova, M.S. Pavlova, S.L. Kuznetsov
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the
Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 8-2 Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russia
Contacs: Olga Viktorovna Payushina, payushina@maii.ru
Mesenchymal stromal cells (MSCs) are a promising resource for cell therapy due to multiple differentiation potentials and the ability to exert a complex pro-regenerative effect on injured tissues. The results of numerous studies indicate the possibility of their use in the treatment of the most common diseases of the male urogenital system. In particular, experimental models of toxic, ischemic or traumatic testicular injury, cryptorchidism and fasting-induced >
testicular insufficiency have shown the beneficial effect of MSC transplantation or injection of their secretory c£
products on the restoration of spermatogenesis and testosterone production. Due to their immunomodulatory ^
properties, MSCs may be useful for the treatment of acute and chronic prostatitis. It is possible that their inherent 5
tropism to tumors can also be used in the treatment of prostate cancer. However, due to the ambiguity of the MSC £
effect on the tumor process, their use in this field of medicine should be considered with caution. There are also t
encouraging results of MSC transplantation in erectile dysfunction caused by age-related changes, diabetes mellitus, <k impaired penile blood supply or innervation, irradiation or Peyronie disease. Experimental data on the therapeutic effects of MSCs obtained in numerous animal studies, and in some cases in clinical trials, can become the basis for the development of new approaches to the treatment of diseases of the main organs of the male urogenital system.
re
о m Ю О
Keywords: mesenchymal stromal cells, regenerative medicine, male infertility, prostate diseases, erectile dysfunction.
>
Ol OL
К Л I-
ге
I-
u
к га
о т Ю О
Заболевания мужской мочеполовой системы могут быть вызваны генетическими и гормональными нарушениями, травмами, инфекциями, воздействием токсических веществ, неблагоприятными факторами окружающей среды, нездоровым образом жизни и другими причинами. Они представляют собой значительную медико-социальную проблему ввиду негативного влияния на качество жизни пациентов и демографическую ситуацию. В последнее время в различных областях медицины активно развиваются подходы к структурно-функциональному восстановлению органов и тканей, пораженных патологическими процессами, посредством клеточной терапии. Перспективным ресурсом для нее являются мезенхимные стромальные клетки (МСК) — гетерогенная популяция стволовых и родоначальных клеток с широким спектром потенций к дифференцировке и тропностью к тканевым дефектам. Они способны регулировать регенеративные процессы за счет стимуляции клеточной пролиферации и ангиогенеза, а также подавления окислительного стресса, апоптоза, избыточного воспаления и фиброгенеза [1—4]. Согласно Федеральному закону от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» для введения пациентам допустимо использование как аутологичных, так и донорских МСК. Наиболее широко применяются клетки, получаемые из костного мозга; они обладают типичными характеристиками МСК, однако процедура их забора болезненна и инвазивна. Из жировой ткани, плаценты, амниотической жидкости и пуповины МСК могут быть легко выделены в большом количестве; по основным характеристикам они сходны с содержащимися в костном мозге, но отличаются от них экспрессией некоторых маркеров и выраженностью дифференци-ровочных потенций. Эффективным источником МСК служит и пульпа зуба, клетки которой превосходят получаемые из костного мозга по способности к пролиферации и секреции ряда биоактивных молекул [3].
Клеточная терапия на основе МСК не только продемонстрировала свою эффективность на моделях различных заболеваний у животных [2], но и начинает входить в клиническую практику. По данным на март 2023 года, в мире было зарегистрировано 1476 клинических исследований с использованием МСК, преимущественно при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, нервной, сердечно-сосудистой и иммунной систем [3]. Активно изучается и применимость МСК в лечении пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией [1]. Способ -ность этих клеток создавать в тканях регенеративное микроокружение делает их перспективными в том числе и для лечения андрологических заболеваний. В настоящем обзоре рассмотрены возможности приме-
нения МСК в терапии заболеваний основных органов мужской мочеполовой системы.
Яички
Способность МСК дифференцироваться в различные мезенхимные производные, а также оказывать па-ракринное влияние на пролиферацию и дифференци-ровку стволовых и родоначальных клеток различных тканей дает основания полагать, что с их помощью возможно добиться улучшения основных функций мужских гонад — сперматогенеза и продукции половых гормонов. Действительно, пролиферация и диффе-ренцировка сперматогенных клеток требуют определенной ниши (а МСК известны как нишеобразующие клетки кроветворной и, возможно, других тканей), а клетки Лейдига — продуценты тестостерона — имеют мезенхимное происхождение. Более того, у МСК или, по крайней мере, у некоторых их субпопуляций были обнаружены потенции к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков [4]. Это породило надежду на возможность получения из них мужских половых клеток для лечения бесплодия у пациентов с полным отсутствием сперматогенеза.
О наличии у МСК сперматогенных потенций свидетельствуют результаты ряда экспериментов in vitro. Так, M. Ghasemzadeh-Hasankolaei и соавт. (2016) [5] культивировали МСК в присутствии ретиноевой кислоты или трансформирующего фактора роста ß1 (TGF ßl), M. Salem и соавт. (2019) [6] использовали ретиноевую кислоту, среду, кондиционированную клетками Сертоли, либо сочетание этих индукторов, N. Malekmohamadi и соавт. (2019) [7] добавляли в среду костный морфогенетический белок-4 (BMP-4) либо подвергали МСК непрямому сокультивиро-ванию с клетками семенника в присутствии BMP-4 или без него. R. Ghaem Maghami и соавт. (2018) [8] индуцировали сперматогенез, сочетая ретиноевую кислоту с секреторными продуктами клеток Серто-ли; аналогичный подход, дополненный добавлением в среду тестостерона, использовали Y. Luo и соавт. (2019) [9]. В присутствии индукторов МСК усиливают экспрессию маркеров первичных половых клеток, сперматогенных стволовых клеток и сперматогоний, таких как ядерный фактор половых клеток (germ cell nuclear factor, GCNF), Oct4, Stella, Ddx4, Vasa, Dazl, PGP9.5, Stra8 [5, 6, 8, 9], но к терминальной сперма-тогенной дифференцировке in vitro они, по-видимому, не способны. M. Salem и соавт. (2019) [6] отмечают стимулирующее влияние индукторов на экспрессию в МСК гена Scp3, кодирующего белок синаптоне-мального комплекса 3, а R. Ghaem Maghami и соавт. (2018) [8] — на экспрессию гена протамина 1 (Prml), что может указывать на вступление клеток в мейоз.
AHДPOЛOГИЯ ANDROLOGY
И ГEHИTAЛЬHAЯ ХИРУРГИЯ AND GENITAL SURGERY
1
том 25 I VOL. 25 2 0 2 4
Однако, по данным M. Ghasemzadeh-Hasankolaei и со-авт. (2016) [5] и Y. Luo и соавт. (2019) [9], маркер пост-мейотических мужских половых клеток акрозин в них не появляется. Сообщения о приобретении дифференцирующимися клетками морфологических признаков сперматозоидов также отсутствуют. Таким образом, на сегодняшний день из МСК не удается получить пост-мейотические клетки, пригодные для использования во вспомогательных репродуктивных технологиях, таких как искусственная инсеминация, экстракорпоральное оплодотворение или интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов. Неоднозначны и данные о том, способны ли они завершить сперматогенную диффе-ренцировку после трансплантации в яичко, восстановив фертильность пациента с азооспермией. В работе M. Ghasemzadeh-Hasankolaei и соавт. (2016) [5] МСК, введенные в семенники экспериментальных животных после индукции начальных стадий сперматогенеза in vitro, выживали в течение по крайней мере двух месяцев. Некоторые из них располагались на базальной мембране семенных канальцев, что характерно для сперматогенных стволовых клеток, и образовывали колонии. Есть данные, что аналогичным образом ведут себя и МСК, трансплантированные в семенник без предшествующей индукции. При этом C. Cakici и соавт. (2013) [10] обнаружили появление в них маркера половых клеток VASA, а M. Ghasemzadeh-Hasankolaei и соавт. (2016) [11] — Dazl и Stella. Хотя одни авторы сообщают о дифференцировке трансплантированных МСК в клетки с морфологией сперматозоидов [10, 12] и даже о способности последних к оплодотворению [10], другие отмечают, что в семеннике реципиента они не вступают в мейоз, останавливаясь на стадии сперматогоний [5, 11], и со временем уменьшаются в числе даже в случае аутологичной трансплантации [11].
Тем не менее во многих экспериментах отмечен стимулирующий эффект МСК на восстановление сперматогенеза, подавленного введением цитоток-сических препаратов. J. Lu и соавт. (2021) [13] и M.B. Zickri и соавт. (2021) [14] вводили животным бусуль-фан, M.H. Abdelaziz с соавт. (2019) [15] и M.A. AbdRabou с соавт. (2021) [16] — доксорубицин, а I.O. Sherif и соавт. (2018) [17], F.Y. Meligy с соавт. (2019) [18] и M.T. Hassen с соавт. (2021) [19] — цисплатин, после чего трансплантировали МСК и наблюдали увеличение размера семенника, толщины эпителио-сперматогенного слоя, численности и подвижности сперматозоидов в придатке. Сходные результаты были получены G. Sagaradze и соавт. (2019) [20] на экспериментальной модели крипторхизма и E. Safitri с соавт. (2021) [21] на модели недостаточности функций семенников вследствие голодания. Этот эффект, отмеченный также в случае введения кондиционированной МСК среды животным с
цитотоксическим поражением семенников в экспериментах M.A. Abdollahifar (2022) [22] или экспериментальным крипторхизмом в работе G. Sagaradze и соавт. (2019) [20], может быть объяснен их паракрин-ным регуляторным влиянием на сохранившиеся спер-матогенные клетки — как прямым, так и опосредованным через микроокружение. По данным S. Önen и соавт. (2022) [23], при сокультивировании со спермато-гониальными стволовыми клетками in vitro МСК поддерживают выживание последних, усиливают их пролиферацию и дифференцировку в сперматиды. Очевидно, терапевтический эффект МСК, трансплантированных в пораженный семенник, в значительной степени связан с их влиянием на нишу сперматогенных клеток, создавае -мую прежде всего клетками Сертоли и Лейдига. Факторы, выделяемые МСК, способны подавлять апоптоз и стимулировать пролиферацию обработанных бусуль-фаном клеток Сертоли [13], повышать их способность к миграции [20], а также, по сообщению Y.T. Caiи соавт. (2021) [24], усиливать адгезивные и барьерные свойства этих клеток. При этом, несмотря на отмечаемое
D. Gong и соавт. (2017) [25] сходство фенотипических и функциональных характеристик МСК и клеток Сер-толи, могущее указывать на их гистогенетическое родство, в работе M. Ghasemzadeh-Hasankolaei и соавт. (2016) [11] по трансплантации МСК в семенник крыс, получивших инъекцию бусульфана, их дифференци-ровки в клетки Сертоли обнаружено не было. В то же время сообщалось о способности МСК дифференцироваться в секреторно активные клетки Лейдига как in vitro под влиянием индукторов в работах L. Hou и соавт. (2016) [26] и W. Ji и соавт. (2020) [27], так и in vivo в поврежденных семенниках в работе Z.Y. Zhang и соавт. (2017) [28]. Кроме того, по данным M.A. AbdRabou с соавт. (2021) [16], введение МСК стимулирует пролиферацию клеток Лейдига, пул которых в семеннике уменьшается после воздействия цитотоксических препаратов. Повышение численности клеток Лейдига в семеннике после трансплантации МСК продемонстрировано также
E. Safitri и M. Hariadi (2019) [29] на модели тестикуляр-ной недостаточности, вызванной голоданием, хотя их происхождение — из донорских или эндогенных клеток — 5 в этой работе не установлено. Как следствие, под влия- ">
CD
нием введенных МСК повышается уровень тестостерона вс
в крови, что способствует восстановлению нарушенного ^
по различным причинам сперматогенеза [13, 14, 18, 20] и [5
дает основания рассматривать возможность использова- Р
ния МСК для лечения гипогонадизма [28, 30]. к
Обсуждая механизмы прорегенеративного эффек- х
та МСК при различных патологических состояниях о
M
мужских гонад, необходимо учитывать и трофиче- g ское влияние этих клеток на общее состояние органа. В ткани химически поврежденного семенника после
трансплантации МСК снижается экспрессия маркеров апоптоза [14, 17], окислительного стресса [13—15, 17, 19] и провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухолей-а (TNF-a) [14, 17] и интерлейкина (IL)-6 [19]. При ишемически-реперфузионном повреждении семенника МСК также способны уменьшать гистопатологические изменения за счет подавления окислительного стресса, апоптоза и воспаления. Об этом свидетельствуют результаты работ C.H. Hsiao и со-авт. (2015, 2019) [31, 32], L. Zhongи соавт. (2020) [33], Y.T. Chen и соавт. (2021) [34] на экспериментальной модели перекрута семенника с последующей деторсией. Результатом трансплантации МСК животным с таким повреждением становится усиление пролиферации и диффе-ренцировки сперматогоний [33], а также повышение подвижности сперматозоидов за счет восстановления в них нарушенного энергетического метаболизма, а именно баланса между гликогенезом и гликолизом [32]. Согласно сообщению P. Sharifian и соавт. (2022) [35], благотворное влияние на ишемически поврежденный семенник оказывает и кондиционированная МСК среда. Среди регуляторных молекул, которые могут опосредовать эти эффекты — противовоспалительные цитоки-ны IL-10 и IL-3, трансформирующий фактор роста-Р1 (TGF-P1), нейротрофические факторы мозга (BDNF) и глиальных клеток (GDNF), цилиарный нейротро-фический фактор (CNTF), факторы роста гепатоци-тов (HGF), фибробластов (bFGF), эпидермиса (EGF) и сосудистого эндотелия (VEGF) [33], а также фактор роста стволовых клеток (SCF) [31]. Способность МСК подавлять иммунные реакции позволяет рассматривать возможность их применения в лечении травматических повреждений яичка, сопровождающихся аутоиммунным поражением сперматогенных клеток вследствие нарушения гематотестикулярного барьера. Так, S.M. Aghamir и соавт. (2014) [36] в эксперименте по внутривенному введению МСК мышам с разрывом семенника отмечали их способность предотвращать появление в крови антиспермальных антител, несмотря на то что при таком способе введения клетки не мигрировали в область повреждения, а задерживались в легких. 5 Таким образом, имеются основания полагать,
"> что клеточная терапия с использованием МСК мо-<и
а жет оказаться перспективной для лечения мужского бесплодия. В настоящее время клинические иссле-
¡2 дования аутотрансплантации МСК при азооспермии
Р ведутся в Египте - NCT02414295 [37], NCT02025270
« [38], NCT02008799 [39], NCT02041910 [40], Иордании
£ - NCT02641769 [41] и России - NCT03762967 [42], но
о их результаты еще не опубликованы. Однако данные
РО
вышеописанных экспериментов на животных могут стать основанием для разработки новых подходов к лечению повреждений яичек, вызванных токсическим
поражением (в том числе при химиотерапии онкологических заболеваний), травмами и воспалительными процессами, а также других нарушений их репродуктивной и/или эндокринной функции.
Предстательная железа
Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства МСК могут быть полезны при лечении воспалительных заболеваний предстательной железы, часто встречающихся у мужчин старшей возрастной группы. G.W. Han и соавт. (2015) [43] вводили МСК животным с моделями острого или хронического бактериального простатита и показали их способность уменьшать патоморфологические изменения и снижать уровень экспрессии воспалительных цитокинов в ткани простаты. Сходные результаты были получены и на модели хронического небактериального простатита, при введении как МСК в работе H. Liu и соавт. (2021) [44], так и их секреторных продуктов в работе F. Goudarzi и соавт. (2021) [45]. Однако роль МСК в патофизиологии предстательной железы неоднозначна. Так, L.Wang и соавт. (2017) [46] показали их способность участвовать в развитии доброкачественной гиперплазии простаты, мигрируя через кровоток в ее строму и дифференцируясь в фибробласты, а в статье W.N. Brennen и J.T. Isaacs (2018) [47] обсуждается возможность стимуляции ими неопластического роста эпителия. Аналогичным образом МСК, рекрутируемые в простату под влиянием воспалительных медиаторов, могут усиливать рост злокачественных опухолей, стимулируя выживание опухолевых клеток и ангиогенез, а также трансдиффе-ренцируясь в ассоциированные с раком фибробласты, способствующие метастазированию за счет индукции эпителиально-мезенхимного перехода в опухолевых клетках [48]. В то же время K. Takahara и соавт. (2014) [49] продемонстрировали способность МСК подавлять рост клеток рака простаты in vitro и индуцировать в них апоптоз. По данным F. Safari и соавт. (2021) [50], апоп-тотическая гибель клеток рака простаты может быть стимулирована и кондиционированной МСК средой, которая, кроме того, ингибирует в них эпителио-мезен-химный переход. Таким образом, оценка возможности применения МСК в терапии опухолей предстательной железы требует глубокого изучения взаимодействия трансплантируемых клеток с организмом реципиента, прежде всего с патологически измененным микроокружением органа. Исследования в этом направлении ведутся, в частности изучается возможность усиления противоопухолевых свойств МСК путем генетической модификации и использования их тропности к опухоли для доставки в нее цитотоксических агентов [48]. Так, M.T. Schweizer с соавт. (2019) [51] опубликовали данные первой фазы клинических исследований системного
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ AND GENITAL SURGERY
1
ТОМ 25 / VOL. 25 2 0 2 4
введения аллогенных МСК перед простатэктомией по поводу рака предстательной железы (NCT01983709). Оно показало безопасность введения клеток пациентам, однако МСК не мигрировали в ткань опухоли в количестве, достаточном для дальнейшей разработки стратегии направленной доставки лекарственных препаратов с их помощью. Результаты этого исследования могут свидетельствовать о необходимости модификации МСК с помощью прекондиционирования или генной инженерии для усиления их хоминга в опухоль. Однако в любом случае ввиду неоднозначности влияния МСК на опухоли простаты к их применению в данной области медицины следует относиться с осторожностью.
Половой член
Нарушение функций полового члена может быть обусловлено многими причинами, связанными как с состоянием его тканей, так и с нарушением кровоснабжения или нервной регуляции. Среди них можно отметить возрастные изменения, травмы, метаболические заболевания (прежде всего сахарный диабет), повреждение нервов при операциях на тазовых органах, последствия лучевой терапии рака простаты. Многие из этих состояний, ведущих к эректильной дисфункции, смоделированы на экспериментальных животных, и при введении МСК в кавернозные тела [52—59], а в некоторых случаях и внутривенно [60], получены обнадеживающие результаты. T.J. Bivalacqua и соавт. (2007) [52] и J. Yang и соавт. (2018) [57] трансплантировали МСК стареющим самцам крыс, X. Ouyang и соавт. (2018) [56], Z. Chen и соавт. (2019) [58], J.H. Kim и соавт. (2021) [61] — крысам с повреждением кавернозного нерва, Y. Liu и соавт. (2019) [59] — животным с повреждением внутренней подвздошной артерии, X. Qiu и соавт. (2012) [60] использовали экспериментальную модель облучения простаты, а X. Qiu и соавт. (2011) [53] и C. Sun и соавт. (2012) [54] — модель индуцированного стрептозотоцином диабета. Во всех этих работах после введения МСК наблюдали увеличение соотношения внутрикавернозного и среднего артериального давления в ответ на электростимуляцию, свидетельствующее о восстановлении эректильной функции. При этом в тканях полового члена повышалось содержание гладкомышечных и эндотелиальных клеток [53, 57— 59, 61], увеличивалось отношение количества гладких мышц и коллагена [55, 56, 61], усиливалась экспрессия NO-синтазы 52, 56, 58—60], снижался уровень окислительного стресса [57, 59] и апоптоза [56, 58, 61]. Механизмы, лежащие в основе этих эффектов, остаются не вполне ясными: в то время как одни авторы сообщают о дифференцировке трансплантированных МСК в гладкие миоциты и эндотелиоциты кавернозной ткани [52, 53], другие отмечают отсутствие или крайне
низкий уровень такой дифференцировки и связывают благотворное влияние МСК на эректильную функцию с их паракринной активностью [58, 60]. В частности, оно может быть обусловлено секрецией ими инсули-ноподобного фактора роста-1 (IGF-1), bFGF, VEGF и других биоактивных молекул [54, 57]. Паракринный механизм терапевтического эффекта МСК при нарушениях эрекции подтверждается результатами внутри-кавернозного введения кондиционированной МСК среды [54] или полученных от них экзосом [56, 59], по крайней мере отчасти воспроизводящего эффект трансплантации самих клеток. Улучшение эректиль-ной функции под влиянием МСК может быть связано и с восстановлением нарушенной нервной регуляции. Так, на моделях повреждения кавернозного нерва [55], облучения предстательной железы [60] и сахарного диабета [54] показана способность МСК стимулировать регенерацию нервов, иннервирующих половой член. В ряде исследований отмечены также их регенеративное действие на тела нейронов в большом тазовом ганглии [55] и даже трансдифференцировка в нейроно-подобные клетки при трансплантации в область этого ганглия [61].
Имеются данные клинических исследований вну-трикавернозной трансплантации МСК пациентам с эректильной дисфункцией различной этиологии. В большинстве из них МСК вводили больным с сахарным диабетом. J.Y. Bahk и соавт. (2010) [62] использовали аллогенные МСК из пуповинной крови и добились возобновления эрекции, которая поддерживалась в течение 6 месяцев, однако через 9 месяцев после трансплантации способность к эрекции у большинства пациентов вновь терялась. Позднее в клиническом исследовании NCT02945462 S. Al Demour с соавт. (2018) [63] путем двух последовательных инъекций аутологичных МСК из костного мозга добились у диабетических пациентов улучшения кровотока в сосудах полового члена и повышения качества эрекции, сохраняющегося не менее 12 месяцев. Сходные результаты S. Al Demour с соавт. (2021) [64] получили и в клиническом исследовании NCT02945449 с применением аллогенных МСК из ткани пуповины. 5 M. Mirzaei и соавт. (2021) [65] вводили пациентам ауто- "> логичные МСК из слизистой оболочки ротовой поло- о: сти, а D. You и соавт. (2021) [66] в клиническом иссле- ^ довании NCT02344849 — из костного мозга, причем в ¡2 последнем случае в исследовании помимо диабетиче- Р ских пациентов участвовали больные с эректильной к дисфункцией вследствие простатэктомии. Результаты х этих работ свидетельствуют о безопасности процеду- о ры и ее потенциальной эффективности, хотя послед- g няя требует дальнейшей оценки. Изучению возможности восстановления сексуальных функций после
простатэктомии посвящена также работа M.K. Haahr и соавт. (2018) [67], содержащая результаты клинического исследования NCT02240823. В ней спустя 12 месяцев после внутрикавернозной инъекции аутологичных МСК из жировой ткани у 8 из 15 пациентов сохранялась эрекция, достаточная для полового акта.
Еще в одной работе, опубликованной J.A. Levy и соавт. (2015) [68] по результатам клинического исследования NCT02395029, оценивали состояние пациентов с болезнью Пейрони, также являющейся одной из причин расстройств эрекции, через три месяца после трансплантации МСК из плаценты. Было отмечено исчезновение фиброзных бляшек на белочной оболочке полового члена, сопровождавшееся улучшением некоторых показателей эректильной функции. Эти данные согласуются с полученными ранее F. Castiglione и соавт. (2013) [69] результатами экспериментов на крысах с моделью этого заболевания, в которых также были показаны антифибротические свойства МСК и их способность восстанавливать функциональность органа. На сайте clinicaltrials.gov зарегистрированы и другие клинические исследования трансплантации МСК из различных источников при болезни Пейрони - NCT02414308 [70], NCT051477779 [71] и NCT04771442 [72], однако к настоящему времени они не завершены и их результаты не опубликованы.
Ведутся также исследования применимости МСК для тканеинженерной реконструкции пещеристых тел. X. Xie и соавт. (2017) [73] in vitro, а M. Laks и соавт. (2015) [74] при ортотопической трансплантации МСК кроликам показали их способность пролифе-рировать и дифференцироваться в гладкомышечном и эндотелиальном направлениях на децеллюляризо-ванном матриксе кавернозного тела. Эти результаты указывают на потенциальную возможность создания
ЛИТЕРАТУРА
1. Jovic D., Yu Y., Wang D. et al. A brief overview of global trends in MSC-based cell therapy. Stem Cell Rev Rep 2022;18(5):1525-45. PMID: 35344199. DOI: 10.1007/s12015-022-10369-1. g 2. Thanaskody K., Jusop A.S., Tye G.J. et al. MSCs vs.
iPSCs: Potential in therapeutic applications. Front Cell Dev £ Biol 2022;10:1005926. PMID: 36407112. DOI: 10.3389/
fcell.2022.1005926.
3. Maldonado V.V., Patel N.H., Smith E.E. et al. Clinical utility of .a mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and
re cellular therapy. J Biol Eng 2023;17(1):44. PMID: 37434264.
t D0I:10.1186/s13036-023-00361-9.
« 4. Han Y., Li X., Zhang Y. et al. Mesenchymal stem cells for ■E regenerative medicine. Cells 2019;8(8):886. PMID: 31412678. DOI:
£ 10.3390/cells8080886.
£ 5. Ghasemzadeh-Hasankolaei M., Eslaminejad M.B., Sedighi-O Gilani M. Derivation of male germ cells from ram bone marrow
mesenchymal stem cells by three different methods and evaluation of their fate after transplantation into the testis. In Vitro Cell Dev
тканеинженерных конструкций на основе МСК для фаллопротезирования при врожденных и приобретенных аномалиях полового члена, хотя к настоящему времени исследования в данной области далеки от завершения.
Заключение
Разработка инновационных подходов к терапии урологических и андрологических заболеваний — активно развивающееся направление медицинской науки, актуальность которого определяется медико-социальной значимостью этих заболеваний и отсутствием эффективных методов лечения многих из них. Преимущества клеточных технологий перед фармакологическими и хирургическими методами связаны прежде всего с фи-зиологичностью и комплексным характером воздействия вводимых клеток или их секреторных продуктов на пораженный орган. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что МСК благодаря своим прорегенеративным, антиапоптотическим, им-муномодулирующим и антифибротическим свойствам, а также потенциям к дифференцировке в элементы стромального микроокружения могут рассматриваться в качестве ценного ресурса для клеточной терапии наиболее распространенных заболеваний мужской мочеполовой системы. Однако на сегодняшний день вопрос о перспективах применения МСК в этой области медицины остается недостаточно исследованным. Необходимо углубленное изучение механизмов, лежащих в основе их терапевтического эффекта, а также продолжение клинических исследований, направленных на оценку безопасности и эффективности клеточной терапии на основе МСК, уточнение показаний к ее использованию и разработку оптимальных протоколов введения клеток пациентам.
/REFERENCES
Biol Anim 2016;52(1):49-61. PMID: 26395124. DOI: 10.1007/ s11626-015-9945-4.
6. Salem M., Mirzapour T., Bayrami A., Sagha M. Germ cell differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. Andrologia 2019;51(4):e13229. PMID: 30746735. DOI: 10.1111/and.13229.
7. Malekmohamadi N., Abdanipour A., Ghorbanlou M. et al. Differentiation of bone marrow derived mesenchymal stem cells into male germ-like cells in co-culture with testicular cells. Endocr Regul 2019;53(2):93-9. PMID: 31517623. DOI: 10.2478/enr-2019-0011.
8. Ghaem Maghami R., Mirzapour T., Bayrami A. Differentiation of mesenchymal stem cells to germ-like cells under induction of Sertoli cell-conditioned medium and retinoic acid. Andrologia 2018;50(3). PMID: 28944567. DOI: 10.1111/and.12887.
9. Luo Y., Xie L., Mohsin A. et al. Efficient generation of male germ-like cells derived during co-culturing of adipose-derived mesenchymal stem cells with Sertoli cells under retinoic acid and testosterone induction. Stem Cell Res Ther 2019;10(1):91. PMID: 30867048. DOI: 10.1186/s13287-019-1181-5.
АНДРОЛОГИЯ ANDROLOGY
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ AND GENITAL SURGERY
1
ТОМ 25 / VOL. 25 2 0 2 4
10. Cakici C., Buyrukcu B., Duruksu G. et al. Recovery of fertility in azoospermia rats after injection of adipose-tissue-derived mesenchymal stem cells: the sperm generation. Biomed Res Int 2013;2013:529589. PMID: 23509736. DOI: 10.1155/2013/529589.
11. Ghasemzadeh-Hasankolaei M., Batavani R., Eslaminejad M.B., Sayahpour F. Transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells into the testes of infertile male rats and new germ cell formation. Int J Stem Cells 2016;9(2):250-63. PMID: 27430978. DOI: 10.15283/ijsc16010.
12. Monsefi M., Fereydouni B., Rohani L., Talaei T. Mesenchymal stem cells repair germinal cells of seminiferous tubules of sterile rats. Iran J Reprod Med 2013;11(7):537-44. PMID: 24639788
13. Lu J., Liu Z., Shu M. et al. Human placental mesenchymal stem cells ameliorate chemotherapy-induced damage in the testis by reducing apoptosis/oxidative stress and promoting autophagy. Stem Cell Res Ther 2021;12(1):199. PMID: 33743823. DOI: 10.1186/s13287-021-02275-z.
14. Zickri M.B., Moustafa M.H., Fasseh A.E., Kamar S.S. Antioxidant and antiapoptotic paracrine effects of mesenchymal stem cells
on spermatogenic arrest in oligospermia rat model. Ann Anat 2021;237:151750. PMID: 33940119. DOI: 10.1016/j.aanat.2021.151750.
15. Abdelaziz M.H., Salah El-Din E.Y., El-Dakdoky M.H., Ahmed TA. The impact of mesenchymal stem cells on doxorubicin-induced testicular toxicity and progeny outcome of male prepubertal rats. Birth Defects Res 2019;111(13):906-19. PMID: 31210400. DOI: 10.1002/bdr2.1535.
16. AbdRabou M.A., Mehany A.B.M., Farrag I.M. et al. Therapeutic effect of murine bone marrow-derived mesenchymal stromal/stem cells and human placental extract on testicular toxicity resulting from doxorubicin in rats. Biomed Res Int 2021;2021:9979670. PMID: 34409109. DOI: 10.1155/2021/9979670.
17. Sherif I.O., Sabry D., Abdel-Aziz A., Sarhan O.M. The role of mesenchymal stem cells in chemotherapy-induced gonadotoxicity. Stem Cell Res Ther 2018;9(1):196. PMID: 30021657. DOI: 10.1186/ s13287-018-0946-6.
18. Meligy F.Y., Abo Elgheed A.T., Alghareeb S.M. Therapeutic effect of adipose-derived mesenchymal stem cells on Cisplatin induced testicular damage in adult male albino rat. Ultrastruct Pathol 2019;43(1):28-55. PMID: 30741078. DOI: 10.1080/01913123.2019.1572256.
19. Hassen M.T., Mohamed H.K., Montaser M.M. et al. Molecular, immunomodulatory, and histopathological role of mesenchymal stem cells and beetroot extract on cisplatin induced testicular damage in albino rats. Animals (Basel) 2021;11(4):1142. PMID: 33923635. DOI: 10.3390/ani11041142.
20. G., Basalova N., Kirpatovsky V. et al. A magic kick for regeneration: role of mesenchymal stromal cell secretome in spermatogonial stem cell niche recovery. Stem Cell Res Ther 2019;10(1):342. PMID: 31753023. DOI: 10.1186/s13287-019-1479-3.
21. Safitri E., Purnobasuki H. Effectiveness of mesenchymal stem cells cultured under hypoxia to increase the fertility rate in rats (Rattus norvegicus). Vet World 2021;14(11):3056-64. PMID: 35017856. DOI: 10.14202/vetworld.2021.3056-3064.
22. Abdollahifar MA., Azad N., Faraji Sani M. et al. Impaired spermatogenesis caused by busulfan is partially ameliorated by treatment with conditioned medium of adipose tissue derived mesenchymal stem cells. Biotech Histochem 2022;97(2):107—17. PMID: 33843374. DOI: 10.1080/10520295.2021.1905182.
23. Önen S., Köse S., Yersal N., Korkusuz P. Mesenchymal stem cells promote spermatogonial stem/progenitor cell pool and spermatogenesis in neonatal mice in vitro. Sci Rep 2022;12(1):11494. PMID: 35798781. DOI: 10.1038/s41598-022-15358-5.
24. Cai Y.T., Xiong C.L., Liu T.S. et al. Secretions released from mesenchymal stem cells improve spermatogenesis restoration of cytotoxic treatment with busulfan in azoospermia mice. Andrologia 2021;53(8):e14144. PMID: 34143903. DOI: 10.1111/and.14144.
25. Gong D., Zhang C., Li T. et al. Are Sertoli cells a kind of mesenchymal stem cells? Am J Transl Res 2017;9(3):1067—74. PMID: 28386334.
26. Hou L., Dong Q., Wu Y.J. et al. Gonadotropins facilitate potential differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells into Leydig cells in vitro. Kaohsiung J Med Sci 2016;32(1):1-9. PMID: 26853168. DOI: 10.1016/j.kjms.2015.10.008.
27. Ji W., Chen Y., Wang L. et al. Differentiation of human umbilical cord mesenchymal stem cells into Leydig-like cells with defined molecular compounds. Hum Cell 2020;33(2):318-29. PMID: 32034722. DOI: 10.1007/s13577-020-00324-y.
28. Zhang Z.Y., Xing X.Y., Ju G.Q. et al. Mesenchymal stem cells from human umbilical cord ameliorate testicular dysfunction in a male rat hypogonadism model. Asian J Androl 2017;19(5):543-7. PMID: 27586027. DOI: 10.4103/1008-682X.186186.
29. Safitri E., Hariadi M. Comparison of biotechnological culture of hypoxia-conditioned rat mesenchymal stem cells with conventional in vitro culture of normoxia-conditioned rat mesenchymal stem cells for testicular failure therapy with low libido in rats. Vet World 2019;12(6):916-24. PMID: 31440014. DOI: 10.14202/ vetworld.2019.916-924.
30. Peak T.C., Haney N.M., Wang W. et al. Stem cell therapy for the treatment of Leydig cell dysfunction in primary hypogonadism. World J Stem Cells 2016;8(10):306-15. PMID: 27822338. DOI: 10.4252/wjsc.v8.i10.306.
31. Hsiao C.H., Ji A.T., Chang C.C. et al. Local injection of mesenchymal stem cells protects testicular torsion-induced germ cell injury. Stem Cell Res Ther 2015;6(1):113. PMID: 26025454. DOI: 10.1186/s13287-015-0079-0.
32. Hsiao C.H., Ji A.T., Chang C.C. et al. Mesenchymal stem cells restore the sperm motility from testicular torsion-detorsion injury by regulation of glucose metabolism in sperm. Stem Cell Res Ther 2019;10(1):270. PMID: 31445515. DOI: 10.1186/s13287-019-1351-5.
33. Zhong L., Yang M., Zou X. et al. Human umbilical cord multipotent mesenchymal stromal cells alleviate acute ischemia-reperfusion injury of spermatogenic cells via reducing inflammatory response and oxidative stress. Stem Cell Res Ther 2020;11(1):294. PMID: 32680554. DOI: 10.1186/s13287-020-01813-5.
34. Chen Y.T., Chuang F.C., Yang C.C. et al. Combined melatonin-adipose derived mesenchymal stem cells therapy effectively protected the testis from testicular torsion-induced ischemia-reperfusion injury. Stem Cell Res Ther 2021;12(1):370. PMID: 34187560. DOI: 10.1186/s13287-021-02439-x.
35. Sharifian P., Yari S., Hasanein P., Manteghi Nezhad Y. Conditioned medium of bone marrow mesenchymal stem cells improves sperm parameters and reduces histological alteration in rat testicular ischaemia/reperfusion model. Andrologia 2022;54(11):e14624. PMID: 36270637. DOI: 10.1111/and.14624.
36. Aghamir S.M., Salavati A., Yousefie R. et al. Does bone marrow-derived mesenchymal stem cell transfusion prevent antisperm antibody production after traumatic testis rupture? Urology 2014;84(1):82-6. PMID: 24797037. DOI: 10.1016/j. urology.2014.03.009.
37. ClinicalTrials.gov. NCT02414295. Sperm production in Kleinfelter syndrome patients after mesenchymal stem cell injection. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02414295.
38. ClinicalTrials.gov. NCT02025270. MSCs for treatment of azoospermic patients. Available from: https://clinicaltrials.gov/ study/NCT02025270.
39. ClinicalTrials.gov. NCT02008799. Intra testicular artery injection of bone marrow stem cell in management of azoospermia. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02008799.
40. ClinicalTrials.gov. NCT02041910. Testicular injection of autologous stem cells for treatment of patients with azoospermia. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02041910.
>
oi OL
К Л I-10 I-u
к re
о т Ю О
>
Ol OL
К Л I-
ге
I-
u
к га
о т Ю О
41. ClinicalTrials.gov. NCT02641769. Intra-testicular transplantation of autologous stem cells for treatment of non-obstructive azoospermia male infertility. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/ NCT02641769.
42. ClinicalTrials.gov. NCT03762967. Autologous adipose-derived adult stromal vascular cell administration for male patients with infertility. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03762967.
43. Han G.W., Liu C.C., Gao W.H. et al. [Bone marrow mesenchymal stem cells suppress E coli-induced bacterial prostatitis in rats]. Zhonghua Nan Ke Xue 2015;21(4):294-9. (In Chinese). PMID: 26027094.
44. Liu H., Zhu X., Cao X. et al. IL-1ß-primed mesenchymal stromal cells exert enhanced therapeutic effects to alleviate Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome through systemic immunity. Stem Cell Res Ther 2021;12(1):514. PMID: 34563249. DOI: 10.1186/s13287-021-02579-0.
45. Goudarzi F., Kiani A., Moradi M. et al. Intraprostatic injection of exosomes isolated from adipose-derived mesenchymal stem cells for the treatment of chronic non-bacterial prostatitis. J Tissue Eng Regen Med 2021;15(12):1144-54. PMID: 34559469. DOI: 10.1002/ term.3251.
46. Wang L., Xie L., Tintani F. et al. Aberrant transforming growth factor-ß activation recruits mesenchymal stem cells during prostatic hyperplasia. Stem Cells Transl Med 2017;6(2):394-404. PMID: 28191756. DOI: 10.5966/sctm.2015-0411.
47. Brennen W.N., Isaacs J.T. Mesenchymal stem cells and the embryonic reawakening theory of BPH. Nat Rev Urol 2018;15(11):703-15. PMID: 30214054. DOI: 10.1038/s41585-018-0087-9.
48. Rahimi Tesiye M., Abrishami Kia Z., Rajabi-Maham H. Mesenchymal stem cells and prostate cancer: A concise review of therapeutic potentials and biological aspects. Stem Cell Res 2022;63:102864. PMID: 35878578. DOI: 10.1016/j.scr.2022.102864.
49. Takahara K., Ii M., Inamoto T. et al. Adipose-derived stromal cells inhibit prostate cancer cell proliferation inducing apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2014;446(4):1102-7. PMID: 24680678. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.080.
50. Safari F., Shakery T., Sayadamin N. Evaluating the effect of secretome of human amniotic mesenchymal stromal cells on apoptosis induction and epithelial-mesenchymal transition inhibition in LNCaP prostate cancer cells based on 2D and 3D cell culture models. Cell Biochem Funct 2021;39(6):813-20. PMID: 34128234. DOI: 10.1002/cbf.3654.
51. Schweizer M.T., Wang H., Bivalacqua T.J. et al. A phase I study to assess the safety and cancer-homing ability of allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells in men with localized prostate cancer. Stem Cells Transl Med 2019;8(5):441-9. PMID: 30735000. DOI: 10.1002/sctm.18-0230.
52. Bivalacqua T.J., Deng W., Kendirci M. et al Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene modified with endothelial nitric oxide synthase reverse age-associated erectile dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292(3):H1278-90. PMID: 17071732. DOI: 10.1152/ ajpheart.00685.2006.
53. Qiu X., Lin H., Wang Y. et al. Intracavernous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells restores erectile function of streptozocin-induced diabetic rats. J Sex Med 2011;8(2):427-36. PMID: 21091881. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2010.02118.x.
54. Sun C., Lin H., Yu W. et al. Neurotrophic effect of bone marrow mesenchymal stem cells for erectile dysfunction in diabetic rats. Int J Androl 2012;35(4):601-7. PMID: 22428616. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2012.01250.x.
55. Zhu J.Q., Lu H.K., Cui Z.Q. et al. Therapeutic potential of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells on erectile function in rats with cavernous nerve injury. Biotechnol Lett 2015;37(7):1515— 25. PMID: 25801670. DOI: 10.1007/s10529-015-1816-2.
56. Ouyang X., Han X., Chen Z. et al. MSC-derived exosomes ameliorate erectile dysfunction by alleviation of corpus cavernosum smooth muscle apoptosis in a rat model of cavernous nerve injury. Stem Cell Res Ther 2018;9(1):246. PMID: 30257719. DOI: 10.1186/ s13287-018-1003-1.
57. Yang J., Zhang Y., Zang G. et al. Adipose-derived stem cells improve erectile function partially through the secretion of IGF-1, bFGF, and VEGF in aged rats. Andrology 2018;6(3):498-509. PMID: 29603682. DOI: 10.1111/andr.12483.
58. Chen Z., Han X., Ouyang X. et al. Transplantation of induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells improved erectile dysfunction induced by cavernous nerve injury. Theranostics 2019;9(22):6354-68. PMID: 31588222. DOI: 10.7150/thno.34008.
59. Liu Y., Zhao S., Luo L. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes ameliorate erection by reducing oxidative stress damage of corpus cavernosum in a rat model of artery injury. J Cell Mol Med 2019;23(11):7462-73. PMID: 31512385. DOI: 10.1111/jcmm.14615.
60. Qiu X., Villalta J., Ferretti L. et al. Effects of intravenous injection of adipose-derived stem cells in a rat model of radiation therapy-induced erectile dysfunction. J Sex Med 2012;9(7):1834-41. PMID: 22548750. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2012.02753.x.
61. Kim J.H., Yun J.H., Song E.S. et al. Improvement of damaged cavernosa followed by neuron-like differentiation at injured cavernous nerve after transplantation of stem cells seeded on the PLA nanofiber in rats with cavernous nerve injury. Mol Biol Rep 2021;48(4):3549-59. PMID: 33866496. DOI: 10.1007/s11033-021-06332-x.
62. Bahk J.Y., Jung J.H., Han H. et al. Treatment of diabetic impotence with umbilical cord blood stem cell intracavernosal transplant: Preliminary report of 7 cases. Exp Clin Transplant 2010;8:150-60. PMID: 20565373.
63. Al Demour S., Jafar H., Adwan S. et al. Safety and potential therapeutic effect of two intracavernous autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells injections in diabetic patients with erectile dysfunction: an open label phase I clinical trial. Urol Int 2018;101(3):358-65. PMID: 30173210. DOI: 10.1159/000492120.
64. Al Demour S., Adwan S., Jafar H. et al. Safety and efficacy of 2 intracavernous injections of allogeneic Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells in diabetic patients with erectile dysfunction: Phase 1/2 clinical trial. Urol Int 2021;105(11-12):935-43. PMID: 34384079. DOI: 10.1159/000517364.
65. Mirzaei M., Bagherinasabsarab M., Pakmanesh H. et al. The effect of intracavernosal injection of stem cell in the treatment of erectile dysfunction in diabetic patients: A randomized single-blinded clinical trial. Urol J 2021;18(6):675-81. 6503. PMID: 34655071. DOI: 10.22037/uj.v18i.
66. You D., Jang M.J., Song G. et al. Safety of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells in erectile dysfunction: an open-label phase 1 clinical trial. Cytotherapy 2021;23(10):931-38. PMID: 34326007.DOI: 10.1016/j.jcyt.2021.06.001.
67. Haahr M.K., Harken Jensen C., Toyserkani N.M. et al.
A 12-month follow-up after a single intracavernous injection of autologous adipose-derived regenerative cells in patients with erectile dysfunction following radical prostatectomy: An open-label phase I clinical trial. Urology 2018; 121:203.e6-13. PMID: 29958973. DOI: 10.1016/j.urology. 2018.06.018.63.
68. Levy J.A., Marchand M., Iorio L. et al. Effects of stem cell treatment in human patients with Peyronie disease. J Am Osteopath Assoc 2015;115(10):e8-13. PMID: 26414724. DOI: 10.7556/ jaoa.2015.124.
69. Castiglione F., Hedlund P., Van der Aa F. et al. Intratunical injection of human adipose tissue-derived stem cells prevents fibrosis and is associated with improved erectile function in a rat model of Peyronie's disease. Eur Urol 2013;63(3):551-60. PMID: 23040209. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.09.034.
AHДPOЛOГИЯ ANDROLOGY
И ГEHИTAЛЬHAЯ ХИРУРГИЯ AND GENITAL SURGERY
1
том 25 I VOL. 25 2 О 2 4
70. ClinicalTrials.gov. NCT02414308. Management of Peyronie's disease with adipose tissue stem cell. Available from: https:// clinicaltrials.gov/study/NCT02414308.
71. ClinicalTrials.gov. NCT05147779. Safety of cultured allogeneic adult umbilical cord stem cells for Peyronie's disease, ED, and interstitial cystitis. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/ NCT05147779.
72. ClinicalTrials.gov. NCT04771442. Stem cell treatment of Peyronie's disease. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/ NCT04771442.
73. Xie X., Du X., Li K. et al. Construction of engineered corpus cavernosum with primary mesenchymal stem cells in vitro. Sci Rep 2017;7(1):18053. PMID: 29273785. DOI: 10.1038/s41598-017-18129-9.
74. Laks M., Freitas-Filho L.G., Sayeg K. et al. Penile reconstruction using mesenchymal stem cells. Acta Cir Bras 2015;30(8):529—36. PMID: 26352332. DOI: 10.1590/S0102-865020150080000003.
Вклад авторов
О.В. Паюшина и Д.А. Цомартова участвовали в разработке концепции статьи и написали значительную часть текста. Е.В. Черешнева, М.Ю. Иванова и М.С. Павлова выполняли поиск, анализ и систематизацию литературы по теме обзора. С.Л. Кузнецов разработал общую концепцию статьи, осуществлял руководство ее написанием, подготовил введение и заключение, доработал и окончательно утвердил текст рукописи. Все авторы участвовали в обсуждении и редактировании работы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Сведения об авторах
Автор, ответственный за связь с редакцией
Ольга Викторовна Паюшина, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета, доктор биологических наук, доцент по кафедре; ORCID: https://orcid. org/0000-0001-8467-0623; персональный идентификатор в РИНЦ (AuthorlD): 96905, телефон: 8-926-505-84-27.
Сведения о каждом из остальных авторов статьи
Дибахан Асланбековна Цомартова, профессор кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета, доктор медицинских наук, доцент по кафедре; ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-1381-0200, e-mail: dtsomartova@mail.ru.
Елизавета Васильевна Черешнева, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета, кандидат медицинских наук; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1046-6336, e-mail: yelizaveta.new@mail.ru.
Марина Юрьевна Иванова, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета, кандидат медицинских наук; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8215-4609, e-mail: ivanova_m_y@mail.ru.
Мария Сергеевна Павлова, лаборант кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6494-6311, e-mail: pavlova_m_s@ student.sechenov.ru.
Сергей Львович Кузнецов, профессор кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Сеченовского университета, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор; ORCID: https://orcid.org/Z0000-0002-0704-1660, e-mail: vakmedbiol@rambler.ru.
>
Ol OL
К Л I-10 I-u
к 10
о m Ю О
Подписка и реклама И.В. Железнякова, +7 (905) 609-75-10, ziv2007@list.ru, Н.В. Шипилова, +7 (910) 648-25-06, shipilova.nat@gmail.com
