CC BY
90УДК 616.65-006
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИГАНДОВ PSMA ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Олексенко В. В., Акиншевич И. Ю., Алиев К. А., Яцков И. А., Розстальная А. М.
Кафедра онкологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Алиев К.А., ассистент кафедры онкологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: kazimaliev1986@gmail.com
For correspondence: Aliev K.А., assistant of the department of oncology Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: kazimaliev1986@gmail.com
Information about authors:
Oleksenko V. V., http://orcid.org/0000-0001-7272-1876 Aliev K. A., http://orcid.org/0000-0003-3911-1245 Yatskov I. A., https://orcid.org/0000-0002-5486-7262 Akinshevich I. Y., https://orcid.org/0000-0002-7026-5835 Rozstalnaya A. M., https://orcid.org/0000-0001-9962-3205
РЕЗЮМЕ
Статья представляет собой обзор на исследования последних лет, которые указывают на важную роль простат-специфического мембранного антигена (PSMA) в качестве маркера для диагностики рецидива рака предстательной железы (РПЖ). В статье указаны биохимические характеристики PSMA, описана структура соединения и причины, по которым данный антиген выдвигается в качестве передового и перспективного маркера РПЖ. Также приведена краткая история исследований и разработки низкомолекулярных ингибиторов PSMA. Приводится опыт первого радиотерапевтического применения низкомолекулярных ингибиторов PSMA у пациентов с метастатическими поражениями, использование 99mTc и ОФЭКТ в ядерной медицине, которое обусловило развитие разработок радиофармацевтического препарата PSMA на основе 99mTc. Наглядно продемонстрированы варианты применения лигандов PSMA при различных способах визуализации, таких как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
Ключевые слова: предстательная железа, рак предстательной железы, простат-специфический мембранный антиген.
PROSPECTS APPLICATION OF PSMA LIGANDS FOR DIAGNOSTIC PROSTATE
CANCER
Oleksenko V. V., Akinshevich I. Yu., Aliyev K. A., Yatskov I. A., Rozstalnaya A. M.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article provides a review of recent studies that point to the important role of the prostate-specific membrane antigen (PSMA) as a marker for the diagnosis of prostate cancer recurrence (PCa). The article indicates the biochemical characteristics of PSMA, describes the structure of the compound and the reasons why this antigen is advanced as a promising and promising marker of prostate cancer. A brief history of research and development of low molecular weight PSMA inhibitors is also provided. The experience of the first radiotherapeutic use of low molecular weight PSMA inhibitors in patients with metastatic lesions, the use of 99mTc and SPECT in nuclear medicine, which led to the development of the development of the radiopharmaceutical drug PSMA based on 99mTc, is presented. Variants of application of PSMA ligands for various imaging methods, such as computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), have been clearly demonstrated.
Key words: prostate gland, prostate cancer, prostate-specific membrane antigen.
Рак предстательной железы (РПЖ) - занимает лидирующее положение в структуре злокачественных новообразований (ЗНО), у мужчин среднего и пожилого возраста. Основным маркером биохимического рецидива, после проведенного специализированного лечения, является повышение уровня простат-специфического антигена (ПСА). Диагностика рецидива РПЖ, в настоящее время, является сложной задачей для инструментальных методов визуализации, таких как компьютерная томогра-
фия (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), ввиду недостаточной чувствительности и специфичности этих методов [1]. Современной альтернативой детекции рецидива РПЖ, является позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с производными холина. Результаты ряда последних исследований, указывают на некоторое снижение чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ, особенно при низком уровне ПСА и высоких показателях по шкале 01еазоп (08С) [2; 3].
В связи с этим, разработка альтернативных методов ранней диагностики рецидива РПЖ на доклиническом этапе, является современным приоритетным направлением.
В исследованиях последних лет продемонстрировано, что простат-специфический мембранный антиген (Prostate-specific membrane antigen -PSMA), может стать маркером для диагностики рецидива РПЖ [4; 5]. Простат-специфический мембранный антиген, или глутамат карбоксипеп-тидаза II, N-ацетил-а-связанная кислотная дипеп-тидаза I, или фолата гидролаза, представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II, принадлежащий к семейству пептидаз М28. Этот белок действует как глутамат карбоксипептидаза на различных субстратах, включая нутритивный фолат и нейропептид N-ацетил-Ь-аспартил-Ь-глутамат [6]. Белок PSMA имеет уникальную структуру, состоящую из 3 частей: внутренняя часть (19 аминокислот), трансмембранная (24 аминокислот) и внешняя часть, включающая 707 аминокислот [7]. PSMA является одним из наиболее репрезентативных маркеров РПЖ, поскольку этот антиген на высоком уровне и крайне специфично экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, развивающихся из предстательной железы (ПЖ) на всех стадиях заболевания [8]. PSMA расположен в цитозоле клеток ПЖ, при злокачественном процессе ассоциируется с мембранным белком. Уровень экспрессии PSMA коррелирует с уменьшением степени диффе-ренцировки опухоли и чаще повышен при метастатических и гормонально-рефрактерных опухолях ПЖ [8; 9; 10]. Таким образом, PSMA представляет собой хорошо репрезентативную мишень для визуализации РПЖ.
Использование лигандов PSMA, для диагностики рака предстательной железы, с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
Одним из первых, кто представил исследования по разработке низкомолекулярных ингибиторов фермента N-ацетиласпартилглутамат-пептидазы или N-ацетил-а-связанной кислотной дипепти-дазы I, фермент глутаматной карбоксипептидазы II, был Jackson с соавт. [11; 12]. Идентификация структурного и функционального соответствия между N-ацетил-а-связанной кислой дипептида-зой I и PSMA, привела к возможности использования этого агента для визуализации и лечения РПЖ посредством выявления PSMA [13; 14]. Последнее десятилетие ознаменовалось попытками разработать PSMA-лиганды, на основе ингибиторов малых молекул [15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27]. Основная химическая структура большинства лигандов PSMA, которые достигли стадии клинических исследований, включала глутамат-мочеви-на-глутаматный, или глутамат-мочевина-лизино-
вый димер, являющиеся, в свою очередь, важным структурным компонентом, необходимым для связывания с каталитическим доменом PSMA.
Первые низкомолекулярные ингибиторы PSMA, направленные для выявления РПЖ, были клинически опробованы Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. (MIP) в 2008 году. Лиганды 123I-MIP-1072 и 123I-MIP-1095 были синтезированы на базе глутамат-мочевина-лизина и содержали ароматические соединения для введения однофо-тонного излучающего радионуклида 123I [18; 23]. У пациентов с метастатическим РПЖ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), с анатомической детализацией многослойной КТ (SPECT/KT сканирование), продемонстрировала способность этих радиолигандов обнаруживать метастатические поражения в мягких тканях, костях и ложе удаленной предстательной железы, через 1 час после введения, при этом, более отсроченные изображения, например, через 4 часа после введения препарата, демонстрировали более высокий контраст выявляемых поражений [18].
Таким образом, исследования пациентов РПЖ, с использованием йодированных лигандов PSMA, впервые продемонстрировали не только достоверность используемой методики, но и высокую степень визуализации внеорганного поражения. Помимо этого, использование радиойодированных лигандов в клинических исследованиях, позволило совершить концептуальный скачок к внедрению терапии РПЖ низкомолекулярными дериватами. Этот подход был впоследствии продемонстрирован, как в эксперименте, так в клинических исследованиях [24; 25; 26]. Первое радиотерапевтическое применение низкомолекулярных ингибиторов PSMA у пациентов, выявило длительное накопление трассера в очагах поражения и терапевтический ответ, коррелирующий с уровнем ПСА и болевым синдромом, у большинства исследованных [27].
Широкое использование 99mTc и ОФЭКТ в ядерной медицине, обусловило развитие разработок радиофармацевтического препарата PSMA на основе 99mTc. В 2010 году, исследователями MIP на основе 99mTc были синтезированы два высокоспецифичных, низкомолекулярных ингибитора PSMA, MIP-1404 и MIP-1405 [20; 28]. У пациентов, с метастатическим РПЖ, накопление 99mTc-агентов (MIP-1404 и MIP-1405) в пораженной костной и мягких тканях, коррелировало с радиологическими показателями метастатического процесса, выявленными при сканировании костей [29]. Так, в группе пациентов, после радикальной простатэк-томии, с повышением уровня ПСА (от 1,37 до 8,9 нг/мл за период более 4 месяцев), визуализация PSMA с 99mTc-MIP-1404 (исследование проведено в марте) выявила метастатические поражения
раньше, чем два сканирования костей, проведенные до (в январе), либо после ( в июне) сканирования PSMA (рис.1). У нескольких пациентов наблюдалось значительное поглощение препарата в лимфатических узлах диаметром менее 10 мм (в поперечном сечении), которые считались интактны-ми согласно критерию оценки, используемом при КТ и МРТ. Вышеописанные наблюдения подтвердили гипотезу, что PSMA-ориентированная визуализация, способна выявлять прогрессирование заболевания раньше стандартного сканирования костей [27].
На основе описанных выше результатов, было проведено два исследования (1-й и 2-й фазы), у пациентов с высоким риском РПЖ, которым была показана радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией [30; 31]. В предварительном исследовании, у всех пациентов с GSC более 7, 99mTc-MIP-1404 ОФЭКТ четко идентифицировало очаги поражения в ПЖ (с последующим морфологическим подтверждением) [30].
Такие показатели, как профиль биораспределения, скорость выведения из крови (почечный клиренс) и накопления препаратов 99mTc-MIP-1404 и 99mTc-MIP-1405 в опухоли, были аналогичны показателям двух других высокоаффинных ингибиторов PSMA, MIP-1072 и MIP-1095, меченных 123I. Последние агенты, ранее были изучены в группах исследуемых без патологии ПЖ и у пациентов с метастатическим РПЖ [19]. Результаты предварительного исследования 1-й фазы продемонстрировали, что выявление PSMA, с помощью 99mTc-MIP-1404 и 99mTc-MIP-1405, позволяет выявить и подтвердить очаги ранее радиологически верифицированного РПЖ в костях, лимфатических узлах
и ПЖ. Кроме того, радиационное облучение, от введения одной диагностической дозы любого из этих агентов составило около 6 мЗв, что подобно облучению от стандартного сканирования костей. При этом, оба этих агента показали минимальное, или отсутствие поглощения в ПЖ здоровых мужчин, и только 99шТе-М1Р-1404 была отмечена минимальная экскреция с мочой. Это открытие указывает на факт, что 99шТс-М1Р-1404 может иметь явное преимущество для обнаружения РПЖ на ранних стадиях и в случае биохимического рецидива (рис. 1).
В последующем, многоцентровое исследование 2-й фазы с препаратом 99шТс-М1Р-1404 (1го£о1а81а1), было выполнено у 104 пациентов, с подтверждённым РПЖ с высоким риском экстраорганного распространения (сТ3 или выше, или номограмме Оо^у >130), которым была запланирована радикальная простатэктомия в течение 3 недель с момента исследования. Пациенты подверглись одновременному переднему и заднему сканированию всего тела, с последующей визуализацией ОФЭКТ/ КТ через 3-6 часа после инъекции приблизительно 740 МБк 99шТс-М1Р-1404. Результаты исследования были проанализированы и сопоставлены с данными патоморфологической оценки по О8С. При ОФЭКТ/КТ ранний РПЖ был обнаружен у 98 из 104 пациентов (94%). При анализе гистопрепа-ратов ПЖ 80 пациентов, результаты варьировали от 3 + 3 до 5 + 5. В 79 (2,6%) из 3025 лимфатических узлов, удаленных в ходе рутинной тазовой лимфодиссекций, был выявлен опухолевый рост. Средний максимальный размер метастатически измененного лимфатического узла составлял 5,4 мм. Поглощение 99шТс-М1Р-1404 в ПЖ было ста-
т
ч<
Ant
\V
• t'
у '
Ant
Post
Post Ant Post
01/2011 03/2011 06/2011
Рис.1. Сравнение сканирования 99mTc-MIP-1404 со сканированием костей, у пациента с метастатическим РПЖ. PSMA-изображение с 99mTc-MIP-1404 (в марте) обнаружило больше очагов метастатического поражения (стрелки показывают два очага поражения костей), по сравнению с результатами сканирование костей полученных до (в январе), либо после (в июне) сканирования PSMA. Ant = передний; Post = задний. (Адаптировано из [29].)
тистически значимо выше (р <0,05), у пациентов с поражением лимфатических узлов. Результаты исследования подтвердили, что 99mTc-MIP-1404 ОЭКТ/КТ имеют прогностическую ценность, как для первичного, так и метастатического РПЖ [32].
Также, недавно была начата 3 фаза клинических исследований с 99mTc-MIP-1404 (trofolastat). Целью этого исследования явилась оценка специфичности и чувствительности 99mTc-MIP-1404, при обнаружении клинически значимого РПЖ, при сравнении с патоморфологическими результатами. В 2015 году, в Японии, было начато исследование 2-й фазы 99mTc-MIP-1404, у мужчин с гистологически верифицированной аденокарциномой ПЖ (JapicCTI-152775). Стоит отметить успехи по внедрению молекулярных агентов визуализации РПЖ, связанные с быстрым развитием технологий ОФЭКТ/КТ. Эти достижения включают внедрение цифровых детекторов для систем ОФЭКТ для всего тела; полная интеграция ОФЭКТ с КТ; возможности быстрой динамической визуализации, улучшения в чувствительности, разрешении, количественном определении.
Использование лигандов PSMA, для диагностики рака предстательной железы, с помощью пози-тронно-эмиссионной компьютерной томографии.
Впервые, в работах Pomper с соавт. было продемонстрировано использование низкомолекулярных ингибиторов PSMA на базе ПЭТ для визуализации РПЖ у животных. При проведении исследования был использован N-[N-[(Б)-1,3-дикарбоксипропил] карбамоил]-8-[11С] метил-1-цистеин [30]. Одно из первых ПЭТ-исследований лиганда PSMA у человека было проведено в октябре 2010 года с 18F-DCFBC. Также, недавно 18Б-меченный лиганд, 2- (3- {1-кар-бокси-5 - [(6-18Б-фторпиридин-3-карбонил) -амино]-пентил}-уреидо) пентандионовая кислота (18F-DCFPyL), прошел клинические исследования, показав многообещающие результаты [33,34].
Клинический прорыв ПЭТ-диагностики с лигандами PSMA был достигнут с синтезом Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-68Ga-(HBED-CC) (68Ga-PSMA-11), также называемым PSMA-HBED-CC (HBED, HBED-CC, PSMAHBED, Glu-urea-Lys-(Ahx)-HBED-CC). Это соединение обладает высокой степенью связанности PSMA, а также высокой проникающей способностью в опухолевые клетки [35,36]. Как и для других лигандов PSMA на основе Glu-мочевины, механизм взаимодействия 68Ga-PSMA-11 прост - 68Ga-PSMA-11 связывается с внеклеточной частью рецептора PSMA, затем проникая в малигнизированную клетку ПЖ. В отличие от антител, 68Ga-PSMA-11 представляет собой низкомолекулярный лиганд; помимо высокого сродства к рецепторам, он обладает хорошей проникающей способностью, в том числе, в костные
метастазы РПЖ. Первоначальные результаты клинических исследований показали, что этот метод визуализации стал важным шагом в диагностике рецидива РПЖ [37-39]. В последние несколько лет, использование 680а-Р8МЛ-11 трассера при ПЭТ/ КТ получило популярность и быстро распространилось в клинических исследованиях.
Особенностями биораспределения 680а-РБМЛ-11 является физиологическое поглощение в слезных и слюнных железах, печени, селезенке, почках и кишечнике [38; 40]. Кроме того, с использованием новейшего поколения ПЭТ-сканеров возможно наблюдение поглощения соединения в ганглиях вегетативной нервной системы [41]. Несвязанный трассер выделяется преимущественно мочевыделительной системой [38]. В первых исследованиях ПЭТ/КТ с 680а-Р8МЛ-11, распределение в опухолевой ткани оценивали через 1 и 3 часа после введения, в большинстве метастазов РПЖ, поглощение и контраст были более интенсивными через 3 часа после введения, чем через 1 час [38]. Однако, поскольку все опухолевые поражения уже показали высокую контрастность через 1 час после введения, 680а-Р8МЛ-11, ПЭТ/КТ рутинно проводится через 1 час после введения. В дополнение к этим данным стало очевидно, что ПЭТ/КТ с 680а-РБМЛ-11 характеризуется высокой разрешающей способностью, при высоком уровне контраста (рис. 2). Альтернативные меченные радиоактивные ли-ганды Р8МЛ, такие как DCFPyL, Р8МЛ-617, Р8МЛ 1&Т и М1Р-1095, характеризовались сходными характеристиками [26; 34; 42; 43].
Другим трассировщиком, получившим интерес научной общественности, является Р8МЛ-617, разработанный и внедренный в 2015 году [43]. Структурным ключевым элементом Р8МЛ-617 является его компоновка, которая инициирует связывание и интернализацию посредством предполагаемого взаимодействия транексамовой кислоты и ароматических (2-нафтилаланиновых) аминокислот с сайтом связывания Р8МЛ [44]. Несмотря на то, что проспективные клинические испытания всё еще далеки от стадии завершения, 177Lu- и 225Лс-меченые варианты этого ингибитора Р8МЛ уже подтвердили его терапевтический потенциал [45; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 52].
При анализе крупного исследования (319 пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ после специализированного лечения), оценивающего чувствительность ПЭТ/КТ с 680а-РБМЛ-11[73], установлено, что у 82,8% пациентов был выявлен, как минимум, один вторичный очаг поражения, связанный с распространением РПЖ. В ходе исследования, 901 репрезентативное опухолевое поражение было проанализировано, средний 8ИУшах (максимальный уровень накопления радиофармпрепарата) этих поражений РПЖ состав-
2019, том 22, № 4
лял 13,3±14,6 (0,7-122,5). Аналогичные показатели при проведении ПЭТ/КТ с 680а-Р8МЛ-11 были обнаружены другими группами [55; 56]. Высокая чувствительность и специфичность 680а-Р8МЛ-11 была подтверждена другими группами исследователей [53; 57].
Сравнение разрешающей способности двух ведущих трассировщиков в небольшой группе пациентов (37 пациентов) с биохимическим рецидивом РПЖ, при помощи ПЭТ/КТ с 18Б-фторметилхолином, так и с ПЭТ/КТ 680а-РБМЛ-11, в течение 1 месяца, продемонстрировало значительное превосходство 680а-Р8МЛ-11 по показателям накопления и количеству выявленных поражений, особенно при низких уровнях ПСА и высоком 08С (Рис.2). 8ИУшах был, как минимум, на 10% выше, примерно у 79% обнаруженных поражений. В общей сложности, 78 метастазов было обнаружено у 32 пациентов с помощью 680а-Р8МЛ ПЭТ/КТ, тогда как только 26 очагов, было выявлено у 26 пациентов с помощью 18Б-фторметилхолина ПЭТ/КТ. Кроме того, 680а-Р8МЛ-11 ПЭТ/КТ также имел явно более низкий фоновый сигнал. Эта функция позволила выявить метастатические поражения РПЖ с низким поглощением трассировщика (рис. 2) [39; 55].
Основной недостаток 680а связан с наличием радионуклида. В настоящее время, коммерчески доступные генераторы 680е/680а могут обеспечить максимальную активность 680а в объеме 1,85 ГБк (88,9% в +, период полураспада, 67,71 мин). Это ограничивает среднее серийное производство желаемого индикатора, примерно, до 2-4 пациентов, в зависимости от использования генератора радионуклидов. Альтернативой является циклотронное производство 680а с жидкостной мишенью [53], но этот метод до сих пор не был установлен в качестве
стандарта для крупномасштабного производства и, следовательно, не может гарантировать надежное предоставление индикатора. При этом, альтернативой могут выступать 18Б-маркированные PSMA-направленные препараты (96,7% в +, период полураспада, 109,77 мин) [54].
68Ga-PSMA-11 также был использован при ПЭТ/МРТ. Метастатические поражения РПЖ более точно были выявлены с помощью ПЭТ/МРТ, чем с ПЭТ/КТ (рис.3). Однако, первоначальный анализ продемонстрировал частое появление артефакта исчезновения вокруг мочевого пузыря на ПЭТ/МРТ [58]. Этот артефакт, названный «артефактом ореола», может значительно уменьшить разрешающую способность, а, следовательно, выявление поражений РПЖ. Таким образом, результаты исследования с лигандом PSMA при ПЭТ/ МРТ необходимо интерпретировать с осторожностью.
Воспроизводимость результатов гибридного ПЭТ/МРТ с индикатором 68Ga-PSMA-11 при изображении метастазов РПЖ в лимфатических узлах и костях, сравнивалась с ПЭТ/КТ. Установлено, что отдаленные метастазы РПЖ достаточно точно выявлены и оценены гибридным ПЭТ/МРТ с 68Ga-PSMA-11, с минимальным процентом расхождений с результатами ПЭТ/КТ [59]. В другом исследовании (53 пациента), была отмечена большая диагностическая точность ПЭТ/МРТ с 68Ga-PSMA-11 при выявлении поражения РПЖ по сравнению с МРТ и ПЭТ/КТ исследованием [60].
Роль ПЭТ-визуализации с лигандами PSMA в диагностике первичного, или рецидивного РПЖ еще недостаточно изучена. На основании ранее накопленного опыта западных клиник, можно с уверенностью утверждать, что поглощение лигандов PSMA, первичными и вторичными очагами при
Nuklearmedizin Univ. Heidelberg Biograph 6 syngo CT 2006A
Nuklearmedizin Univ. Heidelberg Biograph 6 syngo CT 2006A
f%:
\ . v
W 300 T 4.89 SUV bw SPF836 1
Рис.2. Сравнение 18F-фторметилхолина и 68Ga-PSMA-11 Ф) у одного пациента. Красные стрелки указывают на не увеличенные лимфатические узлы, в которых выявлено патологическое накопление трассера только при ПЭТ с 68Ga-PSMA-11(B). Желтые стрелки - катетеризированные мочеточники.
(Адаптировано из [39].)
__ОБЗОРЫ
2019, том 22, № 4
В
S-« ^Ч ^ X
Е
С
â
и
0
Рис.3. 68Ga-PSMA-11 ПЭТ/КТ (A и B) и ПЭТ/МРТ (C и D) пациента с рецидивом РПЖ. Стрелками указаны очаги поражения РПЖ (A) ПЭТ/КТ; (B) КТ без контрастирования; (C) ПЭТ/МРТ; (D) МРТ.
(Адаптировано из [58].).
РПЖ, выявляемыми при КТ или МРТ, является крайне специфичным. Внедрение молекулярных средств визуализации, для обнаружения раннего и метастатического РПЖ, с помощью ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ, хорошо согласуется с современными достижениями.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Baek S. E., Lee K. H., Park Y.S., Oh D. K., Oh S., Kim K.S., Kim D.E.RNA aptamer-conjugated liposome as an efficient anticancer drug delivery vehicle targeting cancer cells in vivo. J. Control. Release.2014; 196:234-242. doi:10.1016/j. j conrel.2014.10.018.
2. Schmid D.T., John H., Zweifel R., Cservenyak T., Westera G., Goerres G.W., von Schulthess G. K., Hany T.F. Fluorocholine PET/CT in patients with prostate cancer: initial experience.Radiology. 2005; 235: 623-628. doi:10.1148/radiol.2352040494.
3. Igerc I., Kohlfurst S., Gallowitsch H.J., Matschnig S., Kresnik E., Gomez-Segovia I., Lind P.The value of 18F-choline PET/CT in patients with elevated PSA-level and negative prostate needle biopsy for localization of prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2008; 35: 976-983.doi: /10.1007/s00259-007-0686-9.
4. Maffioli L., Florimonte L., Costa D.C., Correia Castanheira J., Grana C., Luster M., Bodei L., Chinol M.New radiopharmaceutical agents for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015; 59:420-438.
5. Santoni M., Scarpelli M., Mazzucchelli R., Lopez-Beltran A., Cheng L., Cascinu S., Montironi R.Targeting prostate-specific membrane antigen for personalized therapies in prostate cancer: morphologic and molecular backgrounds and future promises. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2014;28:555-563.
6. Carter R. E., Feldman A. R., Coyle J. T. Prostate-specific membrane antigen is a hydrolase with substrate and pharmacologic characteristics of a neuropeptidase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:749-753.
7. Grauer L.S., Lawler K.D., Marignac J.L., Kumar A., Goel A.S., Wolfert R.L. Identification, purification, and subcellular localization of prostate-specific membrane antigen PSMA protein in the LNCaP prostatic carcinoma cell line. Cancer Res. 1998;58:4787-4789.
8. Israeli R.S., Powell C.T., Corr J.G., Fair W.R., Heston W.D.Expression of the prostate-specific membrane antigen. Cancer Res. 1994;54:1807-1811.
9. Wright G.L., Grob B.M., Haley C., Newhall K., Petrylak D., Troyer J., Konchuba A., Schellhammer P.F., Moriarty R.Upregulation of prostate-specific membrane antigen after androgen-deprivation therapy.Urology. 1996;48:326-334.doi:10.1016/S0090-4295(96)00184-7.
10. Sweat S. D., Pacelli A., Murphy G. P., Bostwick D. G. Prostate-specific membrane antigen expression is greatest in prostate adenocarcinoma and lymph node metastases. Urology. 1998;52: 637-640.doi: 10.1016/ S0090-4295(98)00278-7.
11. Jackson P.F., Cole D.C., Slusher B.S., Stetz S.L., Ross L.E., Donzanti B.A., Trainor D.A. Design, synthesis, and biological activity of a potent inhibitor of the neuropeptidase N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase. J. Med. Chem. 1996; 39: 619-622. doi:10.1021/jm950801q.
12. Jackson P. F., Slusher B. S. Design of NAALADase inhibitors: a novel neuroprotective strategy. Curr. Med. Chem. 2001;8:949-957. doi:10.2174/0929867013372797.
13. Luthi-Carter R., Barczak A. K., Speno H., Coyle J. T. Molecular characterization of human brain N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase (NAALADase). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998;286:1020-1025.
14. Tiffany C.W., Lapidus R.G., Merion A., Calvin D.C., Slusher B.S. Characterization of the enzymatic activity of PSM: comparison with brain NAALADase. Prostate.1999;39:28-35.
15. Kozikowski A.P., Nan F., Conti P., Zhang J., Ramadan E., Bzdega T., Wroblewska B., Neale J.H., Pshenichkin S., Wroblewski J.T. Design of remarkably simple, yet potent urea-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II (NAALADase). J. Med. Chem. 2001; 44:298-301. doi:10.1021/jm000406m.
16. Pomper M.G., Musachio J.L., Zhang J., Scheffel U., Zhou Y., Hilton J., Maini A., Dannals R.F., Wong D.F., Kozikowski A.P. 11C-MCG: synthesis, uptake selectivity, and primate PET of a probe for glutamate carboxypeptidase II (NAALADase). Mol. Imaging. 2002;1:96-101.
17. Kozikowski A.P., Zhang J., Nan F., Petukhov P.A., Grajkowska E., Wroblewski J.T., Yamamoto T., Bzdega T., Wroblewska B., Neale J.H. Synthesis of urea-based inhibitors as active site probes of glutamate carboxypeptidase II: efficacy as analgesic agents. J. Med. Chem. 2004; 47:1729-1738. doi:10.1021/jm0306226.
18. Maresca K.P., Hillier S.M., Femia F.J., Keith D., Barone C., Joyal J.L., Zimmerman C.N., Kozikowski A.P., Barrett J.A., Eckelman W.C., Babich J.W.A series of halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as radiolabeled probes for targeting prostate cancer. J. Med. Chem. 2009;52:347-357.doi:10.1021/jm800994j.
19. Barrett J.A., Coleman R.E., Goldsmith S.J., Vallabhajosula S., Petry N.A., Cho S., Armor T., Stubbs J.B., Maresca K.P., Stabin M.G., Joyal J.L., Eckelman W.C., Babich J.W. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMA-avid small molecules for imaging prostate cancer. J. Nucl. Med. 2013;54:380-387. doi:10.2967/jnumed.112.111203.
20. Hillier S.M., Maresca K.P., Lu G., Merkin R.D., Marquis J.C., Zimmerman C.N., Eckelman W.C., Joyal J.L., Babich J.W. 99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen for molecular imaging of prostate cancer. J. Nucl. Med. 2013;54:1369-1376.doi:10.2967/jnumed.112.116624.
21. Banerjee S.R., Pullambhatla M., Foss C.A., Nimmagadda S., Ferdani R., Anderson C.J., Mease R.C., Pomper M.G64Cu-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for PET imaging of prostate cancer. J. Med. Chem. 2014; 57:2657-2669. doi:10.1021/ jm401921j.
22. Eder M., Eisenhut M., Babich J., Haberkorn U. PSMA as a target for radiolabelled small molecules. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40:819-823. do i:10.1007%2Fs00259-013-2374-2.
23. Hillier S.M., Maresca K.P., Femia F.J., Marquis J.C., Foss C.A., Nguyen N., Zimmerman C.N., Barrett J.A., Eckelman W.C., Pomper M.G., Joyal J.L., Babich J.W.Preclinical evaluation of novel glutamate-urea-lysine analogues that target prostate-specific membrane antigen as molecular imaging pharmaceuticals for prostate cancer. Cancer Res. 2009; 69: 6932-6940. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1682.
24. Hillier S., Rubino K., Maresca K., Marquis J., Tesson M., Zimmerman C., Eckelman W., Mairs R., Joyal J., Babich J.[131I]MIP-1466, a small molecule prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor for targeted radiotherapy of prostate cancer (PCa). Soc. Nucl. Med. Annu. Meet. Abstr.2012;53:170.
25. Hillier S., Merkin R., Maresca K., Zimmerman C., Barrett J., Tesson M., Eckelman W., Mairs R., Joyal J., Babich J. [131I]MIP-1375, a small molecule prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor for targeted therapy of prostate cancer (PCa). J. Nucl. Med. 2011;52:361.
26. Zechmann C.M., Afshar-Oromieh A., Armor T., Stubbs J.B., Mier W., Hadaschik B., Joyal J., Kopka K., Debus J., Babich J.W., Haberkorncorresponding U.Radiation dosimetry and first therapy results with a 124I/131I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014; 41:1280-1292. doi:10.1007%2Fs00259-014-2713-y.
27. Afshar-Oromieh A., Babich J.W., Kratochwil C., Giesel F.L., Eisenhut M., Kopka K., Haberkorn U. The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. J.Nucl. Med.2016;57:79-89. doi:10.2967/jnumed.115.170720.
28. Lu G., Maresca K.P., Hillier S.M., Zimmerman C.N., Eckelman W.C., Joyal J.L., Babich J.W.Synthesis and SAR of 99mTc/Re-labeled small molecule prostate specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013 23:1557-1563. doi:10.1016/j.bmcl.2012.09.014.
29. Vallabhajosula S., Nikolopoulou A., Babich J.W., Osborne J.R., Tagawa S.T., Lipai I., Solnes L.,
Maresca K.P., Armor T., Joyal J.L., Crummet R., Stubbs J.B., Goldsmith S.J.99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: pharmacokinetics and biodistribution studies in healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer. J. Nucl. Med. 2014;55:1791-1798.doi:10.2967/ jnumed.114.140426.
30. Vallabhajosula S., Osborne J., Nikolopoulou A., Lipai I., Tagawa S., Scherr D., Joyal J., Armor T., Goldsmith S., Babich J.PSMA targeted SPECT imaging biomarker to detect local and metastatic prostate cancer (PCa): phase I studies with 99mTc-MIP-1404. Soc. Nucl. Med. Ann. Meet. Abstr. 2013;54:281.
31. Goffin K., Joniau S., Tenke P., Slawin K., Klein E.A., Stambler N., Strack T., Babich J., Armor T., Wong V. A phase 2 study of 99mTc-trofolastat (MIP-1404) to identify prostate cancer (PCa) in high-risk patients (pts) undergoing radical prostatectomy (RP) and extended pelvic lymph node (ePLN) dissection: an interim analysis. Soc. Nucl. Med. Ann. Meet. Abstr. 2014;55:15.doi: 10.2967/jnumed.116.187807.
32. Dabasi G., Barra M., Tenke P., Joniau S., Goffin K., Slawin K., Ellis W., Alekseev B., Buzogany I., Mishugin S., Klein E., Stolz J., Student V., Koranda P., Matveev V., Babich J., Youssoufian H., Stambler N., Israel R., Armor T.Correlation of technetium Tc99mtrofolastat chloride (MIP-1404) uptake using SPECT/CT with histopathology: a phase 2 study of prostate cancer (PCa) patients undergoing radical prostatectomy (RP) with extended lymph node dissection (ePLND). Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;41:236-237.
33. Chen Y., Pullambhatla M., Foss C.A., Byun Y., Nimmagadda S., Senthamizhchelvan S., Sgouros G., Mease R.C., Pomper M.G. 2-(3-{1-Carboxy-5-[(6-[18F] fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-pentyl}-ureido)-pentanedioic acid, [18F]DCFPyL, a PSMA-based PET imaging agent for prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2011;17:7645-7653. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1357.
34. Szabo Z., Mena E., Rowe S.P., Plyku D., Nidal R., Eisenberger M.A., Antonarakis E.S., Fan H., Dannals R.F., Chen Y., Mease R.C., Vranesic M., Bhatnagar A., Sgouros G., Cho S.Y., Pomper M.G. Initial evaluation of [18F]DCFPyL for prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted PET imaging of prostate cancer. Mol. Imaging Biol. 2015;17:565-574. doi:10.1007/s11307-015-0850-8.
35. Eder M., Schäfer M., Bauder-Wüst U., Hull W. E., Wängler C., Mier W., Haberkorn U., Eisenhut M.68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug. Chem. 2012;23:688-697. doi:10.1021/bc200279b.
36. Eder M., Neels O., Müller M., Bauder-Wüst U., Remde Y., Schäfer M., Hennrich U., Eisenhut M., Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Kopka K.Novel
preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68Ga] Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7:779-796. doi:10.3390%2Fph7070779.
37. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Eder M., Eisenhut M., Zechmann C.M.[68Ga]gallium-labelled PSMA ligand as superior PET tracer for the diagnosis of prostate cancer: comparison with 18F-FECH. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2012; 39:1085-1086. doi:10.1007/s00259-012-2069-0.
38. Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H.G., Hadaschik B.A., HollandLetz T., Giesel F.L., Kratochwil C., Haufe S., Haberkorn U., Zechmann C.M. PET imaging with a [68Ga] gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40:486-495. doi:10.1007/s00259-012-2298-2.
39. Afshar-Oromieh A., Zechmann C.M., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H.G., Holland-Letz T., Hadaschik B.A., Giesel F.L., Debus J., Haberkorn U. Comparison of PET imaging with a 68Ga-labelled PSMA ligand and 18F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.2014;41:11-20.doi: 10.1007%2Fs00259-013-2525-5.
40. Afshar-Oromieh A., Hetzheim H., Kübler W., Kratochwil C., Giesel F.L., Hope T.A., Eder M., Eisenhut M., Kopka K., Haberkorn U.Radiation dosimetry of 68Ga-PSMA-11 (HBED-CC) and preliminary evaluation of optimal imaging timing. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:1611-1620. doi:10.1007/ s00259-016-3419-0.
41. Krohn T., Verburg F.A., Pufe T., Neuhuber W., Vogg A., Heinzel A., Mottaghy F.M., Behrendt F.F.[68Ga]PSMA-HBED uptake mimicking lymph node metastasis in coeliac ganglia: an important pitfall in clinical practice. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:210-214. doi:10.1007/s00259-014-2915-3.
42. Afshar-Oromieh A., Hetzheim H., Kratochwil C., Benesova M., Eder M., Neels O.C., Eisenhut M., Kübler W., Holland-Letz T., Giesel F.L., Mier W., Kopka K., Haberkorn U. The theranostic PSMA ligand PSMA-617 in the diagnosis of prostate cancer by PET/ CT: biodistribution in humans, radiation dosimetry, and first evaluation of tumor lesions. J. Nucl. Med. 2015;56:1697-1705.doi:10.2967/jnumed.115.161299.
43. Benesova M., Schäfer M., Bauder-Wüst U., Afshar-Oromieh A., Kratochwil C., Mier W., Haberkorn U., Kopka K., Eder M.Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. J. Nucl. Med. 2015;56:914-920. doi: 10.2967/jnumed.114.147413.
44. Benesova M., Bauder-Wüst U., Schäfer M., Klika K.D., Mier W., Haberkorn U., Kopka K.,
Eder M.Linker modification strategies to control the prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting and pharmacokinetic properties of DOTA-conjugated PSMA inhibitors. J. Med. Chem. 2016;59:1761-1775. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01210.
45. Kratochwil C., Giesel F.L., Stefanova M., Benesova M., Bronzel M., Afshar-Oromieh A., Mier W., Eder M., Kopka K., Haberkorn U. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 177Lu-labeled PSMA-617. J. Nucl. Med. 2016;57:1170-1176.doi:10.2967/ jnumed.115.171397.
46. Delker A., Fendler W.P., Kratochwil C., Brunegraf A., Gosewisch A., Gildehaus F.J., Tritschler S., Stief C. G., Kopka K., Haberkorn U., Bartenstein P., Boning G. Dosimetry for 177Lu-DKFZ-PSMA-617: a new radiopharmaceutical for the treatment of metastatic prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:42-51.doi:10.1007/s00259-015-3174-7.
47. Rahbar K., Schmidt M., Heinzel A., Eppard E., Bode A., Yordanova A., Claesener M., Ahmadzadehfar H.Response and tolerability of single dose of 177Lu-PSMA-DKFZ-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J. Nucl. Med. 2016;57:1334-1338. doi:10.2967/jnumed.116.173757.
48. Das T., Guleria M., Parab A., Kale C., Shah H., Sarma H.D., Lele V.R., Banerjee S. Clinical translation of 177Lu-labeled PSMA-617: initial experience in prostate cancer patients. Nucl. Med. Biol. 2016;43:296-302.doi:10.1016/j.nucmedbio.2016.02.002.
49. Kabasakal L., AbuQbeitah M., Aygun A., Yeyin N., Ocak M., Demirci E., Toklu T. Pre-therapeutic dosimetry of normal organs and tissues of 177Lu-PSMA-617 prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:1976-1983.doi:10.1007/s00259-015-3125-3.
50. Schlenkhoff C.D., Gaertner F., Essler M., Schmidt M., Ahmadzadehfar H.Positive influence of 177Lu PSMA-617 therapy on bone marrow depression caused by metastatic prostate cancer. Clin. Nucl. Med. 2016;41:478-480. doi:10.1097/ RLU.0000000000001195.
51. Hohberg M., Eschner W., Schmidt M., Dietlein M., Kobe C., Fischer T., Drzezga A., Wild M.Lacrimal glands may represent organs at risk for radionuclide therapy of prostate cancer with [177Lu] DKFZ-PSMA-617. Mol. Imaging Biol. 2016;18:437-445.doi:10.1007/s11307-016-0942-0.
52. Kratochwil C., Bruchertseifer F., Giesel F.L., Weis M., Verburg F.A., Mottaghy F., Kopka K., Apostolidis C., Haberkorn U., Morgenstern A.225Ac-PSMA-617 for PSMA targeting alpha-radiation therapy of patients with metastatic castration-resistant
prostate cancer. J Nucl Med. 2016.doi: 10.2967/ jnumed.116.178673.
53. Pandey M.K., Byrne J.F., Jiang H., Packard
A.B., DeGrado T.R. Cyclotron production of 68Ga via the 68Zn(p,n)68Ga reaction in aqueous solution Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;4:303-310.
54. Cardinale J., Schäfer M., Benesova M., Bauder-Wüst U., Leotta K., Eder M., Neels O.C., Haberkorn U., Giesel F.L., Kopka K. Preclinical Evaluation of 18F-PSMA-1007, a New Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand for Prostate Cancer Imaging. J. Nucl. Med. 2017;58(3):425-431.doi:10.2967/ jnumed.116.181768.
55. Morigi J.J., Stricker P.D., Leeuwen P.J., Tang R., Ho B., Nguyen Q., Hruby G., Fogarty G., Jagavkar R., Kneebone A., Hickey A., Fanti S., Tarlinton L., Emmett L.Prospective comparison of 18F-fluoromethylcholine versus 68Ga-PSMA PET/CT in prostate cancer patients who have rising PSA after curative treatment and are being considered for targeted therapy. J. Nucl. Med. 2015;56:1185-1190. doi:10.2967/jnumed.115.160382.
56. Ceci F., Uprimny C., Nilica B., Geraldo L., Kendler D., Kroiss A., Bektic J., Horninger W., Lukas P., Decristoforo C., Castellucci P., Fanti S., Virgolini I.J.68Ga-PSMA PET/CT for restaging recurrent prostate cancer: which factors are associated with PET/ CT detection rate? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:1284-1294. doi:10.1007/s00259-015-3078-6.
57. Maurer T., Gschwend J.E., Rauscher I., Souvatzoglou M., Haller B., Weirich G., Wester H. J., Heck M., Kübler H., Beer A.J., Schwaiger M., Eiber M.Diagnostic efficacy of 68gallium-PSMA positron emission tomography compared to conventional imaging for lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high-risk prostate cancer. J. Urol. 2016;195:1436-1443.doi:10.1016/j. juro.2015.12.025.
58. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Schlemmer H.P., Fenchel M., Eder M., Eisenhut M., Hadaschik
B.A., Kopp-Schneider A., Röthke M.Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;41:887-897.doi:10.1007/s00259-013-2660-z.
59. Freitag M.T., Radtke J.P, Hadaschik B.A., Kopp-Schneider A., Eder M., Kopka K., Haberkorn U., Roethke M., Schlemmer H. P., Afshar-Oromieh A.Comparison of hybrid 68Ga-PSMA PET/MRI and 68Ga-PSMA PET/CT in the evaluation of lymph node and bone metastases of prostate. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:70-83.doi:10.1007/s00259-015-3206-3.
60. Eiber M., Weirich G., Holzapfel K., Souvatzoglou M., Haller B., Rauscher I., Beer A.J., Wester Hans-Jürgen, Gschwend J., Schwaiger M.,
Maurer T.Simultaneous 68Ga-PSMA HBED-CC PET/ MRI improves the localization of primary prostate cancer. Eur Urol. 2016;70:829-836. doi: 10.1016/j. eururo.2015.12.053.
REFERENCES
1. Baek S.E., Lee K.H., Park Y.S., Oh D. K., Oh. S., Kim K.S., Kim D.E.RNA aptamer-conjugated liposome as an efficient anticancer drug delivery vehicle targeting cancer cells in vivo. J. Control. Release.2014;196:234-242.doi:10.1016/j. jconrel.2014.10.018.
2. Schmid D.T., John H., Zweifel R., Cservenyak T., Westera G., Goerres G.W., von SchulthessG. K., Hany T.F.Fluorocholine PET/CT in patients with prostate cancer: initial experience.Radiology. 2005; 235: 623-628. doi:10.1148/radiol.2352040494.
3. Igerc I., Kohlfurst S., Gallowitsch H.J., Matschnig S., Kresnik E., Gomez-Segovia I., Lind P. The value of 18F-choline PET/CT in patients with elevated PSA-level and negative prostate needle biopsy for localization of prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2008; 35: 976-983.doi: /10.1007/s00259-007-0686-9.
4. Maffioli L., Florimonte L., Costa D.C., Correia Castanheira J., Grana C., Luster M., Bodei L., Chinol M.New radiopharmaceutical agents for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015; 59:420-438.
5. Santoni M., Scarpelli M., Mazzucchelli R., Lopez-Beltran A., Cheng L., Cascinu S., Montironi R.Targeting prostate-specific membrane antigen for personalized therapies in prostate cancer: morphologic and molecular backgrounds and future promises. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2014;28:555-563.
6. Carter R. E., Feldman A. R., Coyle J. T. Prostate-specific membrane antigen is a hydrolase with substrate and pharmacologic characteristics of a neuropeptidase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:749-753.
7. Grauer L.S., Lawler K.D., Marignac J.L., Kumar A., Goel A.S., Wolfert R.L.Identification, purification, and subcellular localization of prostate-specific membrane antigen PSMA protein in the LNCaP prostatic carcinoma cell line. Cancer Res. 1998;58:4787-4789.
8. Israeli R.S., Powell C.T., Corr J.G., Fair W.R., Heston W.D.Expression of the prostate-specific membrane antigen. Cancer Res. 1994;54:1807-1811.
9. Wright G.L., Grob B.M., Haley C., Newhall K., Petrylak D., Troyer J., Konchuba A., Schellhammer P.F., Moriarty R.Upregulation of prostate-specific membrane antigen after androgen-deprivation therapy.Urology. 1996;48:326-334.doi:10.1016/S0090-4295(96)00184-7.
10. Sweat S. D., Pacelli A., Murphy G. P., Bostwick D. G. Prostate-specific membrane antigen expression is
greatest in prostate adenocarcinoma and lymph node metastases. Urology. 1998;52: 637-640.doi: 10.1016/ S0090-4295(98)00278-7.
11. Jackson P.F., Cole D.C., Slusher B.S., Stetz S.L., Ross L.E., Donzanti B.A., Trainor D.A. Design, synthesis, and biological activity of a potent inhibitor of the neuropeptidase N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase. J. Med. Chem. 1996; 39: 619-622.doi: 10.1021/jm950801q.
12. Jackson P. F., Slusher B. S. Design of NAALADase inhibitors: a novel neuroprotective strategy. Curr. Med. Chem. 2001;8:949-957. doi:10.2174/0929867013372797.
13. Luthi-Carter R., Barczak A. K., Speno H., Coyle J. T. Molecular characterization of human brain N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase (NAALADase). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998;286:1020-1025.
14. Tiffany C.W., Lapidus R.G., Merion A., Calvin D.C., Slusher B.S. Characterization of the enzymatic activity of PSM: comparison with brain NAALADase. Prostate.1999;39:28-35.
15. Kozikowski A.P., Nan F., Conti P., Zhang J., Ramadan E., Bzdega T., Wroblewska B., Neale J.H., Pshenichkin S., Wroblewski J.T. Design of remarkably simple, yet potent urea-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II (NAALADase). J. Med. Chem. 2001; 44:298-301. doi:10.1021/jm000406m.
16. Pomper M.G., Musachio J.L., Zhang J., Scheffel U., Zhou Y., Hilton J., Maini A., Dannals R.F., Wong D.F., Kozikowski A.P.11C-MCG: synthesis, uptake selectivity, and primate PET of a probe for glutamate carboxypeptidase II (NAALADase). Mol. Imaging. 2002;1:96-101.
17. Kozikowski A.P., Zhang J., Nan F., Petukhov P.A., Grajkowska E., Wroblewski J.T., Yamamoto T., Bzdega T., Wroblewska B., Neale J.H.Synthesis of urea-based inhibitors as active site probes of glutamate carboxypeptidase II: efficacy as analgesic agents. J. Med. Chem. 2004; 47:1729-1738.doi:10.1021/jm0306226.
18. Maresca K.P., Hillier S.M., Femia F.J., Keith D., Barone C., Joyal J.L., Zimmerman C.N., Kozikowski A.P., Barrett J.A., Eckelman W.C., Babich J.W. A series of halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as radiolabeled probes for targeting prostate cancer. J. Med. Chem. 2009;52:347-357.doi:10.1021/jm800994j.
19. Barrett J.A., Coleman R.E., Goldsmith S.J., Vallabhajosula S., Petry N.A., Cho S., Armor T., Stubbs J.B., Maresca K.P., Stabin M.G., Joyal J.L., Eckelman W.C., Babich J.W. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMA-avid small molecules for imaging prostate cancer. J. Nucl. Med. 2013;54:380-387. doi:10.2967/jnumed.112.111203.
20. Hillier S.M., Maresca K.P., Lu G., Merkin R.D., Marquis J.C., Zimmerman C.N., Eckelman W.C., Joyal J.L., Babich J.W.99mTc-labeled small-molecule
inhibitors of prostate-specific membrane antigen for molecular imaging of prostate cancer. J. Nucl. Med. 2013;54:1369-1376.doi:10.2967/jnumed.112.116624.
21. Banerjee S.R., Pullambhatla M., Foss C.A., Nimmagadda S., Ferdani R., Anderson C.J., Mease R.C., Pomper M.G.64Cu-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for PET imaging of prostate cancer. J. Med. Chem. 2014; 57:2657-2669.doi:10.1021/ jm401921j.
22. Eder M., Eisenhut M., Babich J., Haberkorn U. PSMA as a target for radiolabelled small molecules. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40:819-823. do i:10.1007%2Fs00259-013-2374-2.
23. Hillier S.M., Maresca K.P., Femia F.J., Marquis J.C., Foss C.A., Nguyen N., Zimmerman C.N., Barrett J.A., Eckelman W.C., Pomper M.G., Joyal J.L., Babich J.W.Preclinical evaluation of novel glutamate-urea-lysine analogues that target prostate-specific membrane antigen as molecular imaging pharmaceuticals for prostate cancer. Cancer Res. 2009; 69: 6932-6940. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1682.
24. Hillier S., Rubino K., Maresca K., Marquis J., Tesson M., Zimmerman C., Eckelman W., Mairs R., Joyal J., Babich J.[131I]MIP-1466, a small molecule prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor for targeted radiotherapy of prostate cancer (PCa). Soc. Nucl. Med. Annu. Meet. Abstr.2012;53:170.
25. Hillier S., Merkin R., Maresca K., Zimmerman C., Barrett J., Tesson M., Eckelman W., Mairs R., Joyal J., Babich J.[131I]MIP-1375, a small molecule prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor for targeted therapy of prostate cancer (PCa). J. Nucl. Med. 2011;52:361.
26. Zechmann C.M., Afshar-Oromieh A., Armor T., Stubbs J.B., Mier W., Hadaschik B., Joyal J., Kopka K., Debus J., Babich J.W. Radiation dosimetry and first therapy results with a 124I/131I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014; 41:1280-1292. doi:10.1007%2Fs00259-014-2713-y.
27. Afshar-Oromieh A., Babich J.W., Kratochwil C., Giesel F.L., Eisenhut M., Kopka K., Haberkorn U.The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. J.Nucl. Med.2016;57:79-89.doi:10.2967/jnumed.115.170720.
28. Lu G., Maresca K.P., Hillier S.M., Zimmerman C.N., Eckelman W.C., Joyal J.L., Babich J.W.Synthesis and SAR of 99mTc/Re-labeled small molecule prostate specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013 23:1557-1563. doi:10.1016/j.bmcl.2012.09.014.
29. Vallabhajosula S., Nikolopoulou A., Babich J.W., Osborne J.R., Tagawa S.T., Lipai I., Solnes L., Maresca K.P., Armor T., Joyal J.L., Crummet R., Stubbs J.B., Goldsmith S.J. 99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: pharmacokinetics and biodistribution studies in
healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer. J. Nucl. Med. 2014;55:1791-1798. doi:10.2967/ jnumed.114.140426.
30. Vallabhajosula S., Osborne J., Nikolopoulou A., Lipai I., Tagawa S., Scherr D., Joyal J., Armor T., Goldsmith S., Babich J.PSMA targeted SPECT imaging biomarker to detect local and metastatic prostate cancer (PCa): phase I studies with 99mTc-MIP-1404. Soc. Nucl. Med. Ann. Meet. Abstr. 2013;54:281.
31. Goffin K., Joniau S., Tenke P., Slawin K., Klein E.A., Stambler N., Strack T., Babich J., Armor T.,Wong V. A phase 2 study of 99mTc-trofolastat (MIP-1404) to identify prostate cancer (PCa) in high-risk patients (pts) undergoing radical prostatectomy (RP) and extended pelvic lymph node (ePLN) dissection: an interim analysis. Soc. Nucl. Med. Ann. Meet. Abstr. 2014;55:15.doi: 10.2967/jnumed.116.187807.
32. Dabasi G., Barra M., Tenke P., Joniau S., Goffin K., Slawin K., Ellis W., Alekseev B., Buzogany I., Mishugin S., Klein E., Stolz J., Student V., Koranda P., Matveev V., Babich J., Youssoufian H., Stambler N., Israel R., Armor T.Correlation of technetium Tc99mtrofolastat chloride (MIP-1404) uptake using SPECT/CT with histopathology: a phase 2 study of prostate cancer (PCa) patients undergoing radical prostatectomy (RP) with extended lymph node dissection (ePLND). Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;41:236-237.
33. Chen Y., Pullambhatla M., Foss C.A., Byun Y., Nimmagadda S., Senthamizhchelvan S., Sgouros G., Mease R.C., Pomper M.G.2-(3-{1-Carboxy-5-[(6-[18F] fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-pentyl}-ureido)-pentanedioic acid, [18F]DCFPyL, a PSMA-based PET imaging agent for prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2011;17:7645-7653.doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1357.
34. Szabo Z., Mena E., Rowe S.P., Plyku D., Nidal R., Eisenberger M.A., Antonarakis E.S., Fan H., Dannals R.F., Chen Y., Mease R.C., Vranesic M., Bhatnagar A., Sgouros G., Cho S.Y., Pomper M.G. Initial evaluation of [18F]DCFPyL for prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted PET imaging of prostate cancer. Mol. Imaging Biol. 2015;17:565-574. doi:10.1007/s11307-015-0850-8.
35. Eder M., Schäfer M., Bauder-Wüst U., Hull W. E., Wängler C., Mier W., Haberkorn U., Eisenhut M.68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug. Chem. 2012;23:688-697. doi:10.1021/bc200279b.
36. Eder M., Neels O., Müller M., Bauder-Wüst U., Remde Y., Schäfer M., Hennrich U., Eisenhut M., Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Kopka K. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68Ga] Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7:779-796. doi:10.3390%2Fph7070779.
37. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Eder M., Eisenhut M., Zechmann C.M.[68Ga]gallium-labelled PSMA ligand as superior PET tracer for the diagnosis of prostate cancer: comparison with 18F-FECH. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2012; 39:1085-1086. doi:10.1007/s00259-012-2069-0.
38. Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H.G., Hadaschik B.A., HollandLetz T., Giesel F.L., Kratochwil C., Haufe S., Haberkorn U., Zechmann C.M. PET imaging with a [68Ga] gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40:486-495. doi:10.1007/s00259-012-2298-2.
39. Afshar-Oromieh A., Zechmann C.M., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H.G., Holland-Letz T., Hadaschik B.A., Giesel F.L., Debus J., Haberkorn U.Comparison of PET imaging with a 68Ga-labelled PSMA ligand and 18F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.2014;41:11-20. doi:10.1007%2 Fs00259-013-2525-5.
40. Afshar-Oromieh A., Hetzheim H., Kübler W., Kratochwil C., Giesel F.L., Hope T.A., Eder M., Eisenhut M., Kopka K., Haberkorn U. Radiation dosimetry of 68Ga-PSMA-11 (HBED-CC) and preliminary evaluation of optimal imaging timing. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:1611-1620. doi:10.1007/ s00259-016-3419-0.
41. Krohn T., Verburg F.A., Pufe T., Neuhuber W., Vogg A., Heinzel A., Mottaghy F.M., Behrendt F.F.[68Ga]PSMA-HBED uptake mimicking lymph node metastasis in coeliac ganglia: an important pitfall in clinical practice. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:210-214. doi:10.1007/s00259-014-2915-3.
42. Afshar-Oromieh A., Hetzheim H., Kratochwil C., Benesova M., Eder M., Neels O.C., Eisenhut M., Kübler W., Holland-Letz T., Giesel F.L., Mier W., Kopka K., Haberkorn U. The theranostic PSMA ligand PSMA-617 in the diagnosis of prostate cancer by PET/ CT: biodistribution in humans, radiation dosimetry, and first evaluation of tumor lesions. J. Nucl. Med. 2015;56:1697-1705.doi:10.2967/jnumed.115.161299.
43. Benesova M., Schäfer M., Bauder-Wüst U., Afshar-Oromieh A., Kratochwil C., Mier W., Haberkorn U., Kopka K., Eder M.Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. J. Nucl. Med. 2015;56:914-920.doi:10.2967/jnumed.114.147413
44. Benesova M., Bauder-Wüst U., Schäfer M., Klika K.D., Mier W., Haberkorn U., Kopka K., Eder M.Linker modification strategies to control the prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting and pharmacokinetic properties of DOTA-conjugated
PSMA inhibitors. J. Med. Chem. 2016;59:1761-1775. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01210.
45. Kratochwil C., Giesel F.L., Stefanova M., Benesova M., Bronzel M., Afshar-Oromieh A., Mier W., Eder M., Kopka K., Haberkorn U.PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 177Lu-labeled PSMA-617. J. Nucl. Med. 2016;57:1170-1176.doi:10.2967/ jnumed.115.171397.
46. Delker A., Fendler W.P., Kratochwil C., Brunegraf A., Gosewisch A., Gildehaus F.J., Tritschler S., Stief C.G., Kopka K., Haberkorn U., Bartenstein P., Boning G.Dosimetry for 177Lu-DKFZ-PSMA-617: a new radiopharmaceutical for the treatment of metastatic prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:42-51.doi:10.1007/s00259-015-3174-7.
47. Rahbar K., Schmidt M., Heinzel A., Eppard E., Bode A., Yordanova A., Claesener M., Ahmadzadehfar H.Response and tolerability of single dose of 177Lu-PSMA-DKFZ-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J. Nucl. Med. 2016;57:1334-1338.doi:10.2967/jnumed.116.173757.
48. Das T., Guleria M., Parab A., Kale C., Shah H., Sarma H.D., Lele V.R., Banerjee S. Clinical translation of 177Lu-labeled PSMA-617: initial experience in prostate cancer patients. Nucl. Med. Biol. 2016;43:296-302.doi:10.1016/j.nucmedbio.2016.02.002.
49. Kabasakal L., AbuQbeitah M., Aygun A., Yeyin N., Ocak M., Demirci E., Toklu T. Pre-therapeutic dosimetry of normal organs and tissues of 177Lu-PSMA-617 prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:1976-1983. doi:10.1007/s00259-015-3125-3.
50. Schlenkhoff C.D., Gaertner F., Essler M., Schmidt M., Ahmadzadehfar H. Positive influence of 177Lu PSMA-617 therapy on bone marrow depression caused by metastatic prostate cancer. Clin. Nucl. Med. 2016;41:478-480. doi:10.1097/RLU.0000000000001195.
51. Hohberg M., Eschner W., Schmidt M., Dietlein M., Kobe C., Fischer T., Drzezga A., Wild M.Lacrimal glands may represent organs at risk for radionuclide therapy of prostate cancer with [177Lu] DKFZ-PSMA-617. Mol. Imaging Biol. 2016;18:437-445.doi:10.1007/s11307-016-0942-0.
52. Kratochwil C., Bruchertseifer F., Giesel F.L., Weis M., Verburg F.A., Mottaghy F., Kopka K., Apostolidis C., Haberkorn U., Morgenstern A. 225Ac-PSMA-617 for PSMA targeting alpha-radiation therapy of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Nucl Med. 2016. doi:10.2967/ jnumed.116.178673.
53. Pandey M.K., Byrne J.F., Jiang H., Packard A.B., DeGrado T.R.Cyclotron production of 68Ga via
the 68Zn(p,n)68Ga reaction in aqueous solution Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;4:303-310.
54. Cardinale J., Schäfer M., Benesova M., Bauder-Wüst U., Leotta K., Eder M., Neels O.C., Haberkorn U., Giesel F.L., Kopka K. Preclinical Evaluation of 18F-PSMA-1007, a New Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand for Prostate Cancer Imaging. J. Nucl. Med. 2017;58(3):425-431.doi:10.2967/ jnumed.116.181768.
55. Morigi J.J., Stricker P.D., Leeuwen P.J., Tang R., Ho B., Nguyen Q., Hruby G., Fogarty G., Jagavkar R., Kneebone A., Hickey A., Fanti S., Tarlinton L., Emmett L.Prospective comparison of 18F-fluoromethylcholine versus 68Ga-PSMA PET/CT in prostate cancer patients who have rising PSA after curative treatment and are being considered for targeted therapy. J. Nucl. Med. 2015;56:1185-1190.doi:10.2967/jnumed.115.160382.
56. Ceci F., Uprimny C., Nilica B., Geraldo L., Kendler D., Kroiss A., Bektic J., Horninger W., Lukas P., Decristoforo C., Castellucci P., Fanti S., Virgolini I.J.68Ga-PSMA PET/CT for restaging recurrent prostate cancer: which factors are associated with PET/ CT detection rate? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015;42:1284-1294.doi:10.1007/s00259-015-3078-6.
57. Maurer T., Gschwend J.E., Rauscher I., Souvatzoglou M., Haller B., Weirich G., Wester H. J., Heck M., Kübler H., Beer A.J., Schwaiger M., Eiber M. Diagnostic efficacy of 68gallium-PSMA positron
emission tomography compared to conventional imaging for lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high-risk prostate cancer. J. Urol. 2016;195:1436-1443.doi:10.1016/j. juro.2015.12.025.
58. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Schlemmer H.P., Fenchel M., Eder M., Eisenhut M., Hadaschik B.A., Kopp-Schneider A., Röthke M.Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;41:887-897.doi:10.1007/s00259-013-2660-z.
59. Freitag M.T., Radtke J.P, Hadaschik B.A., Kopp-Schneider A., Eder M., Kopka K., Haberkorn U., Roethke M., Schlemmer H. P., Afshar-Oromieh A. Comparison of hybrid 68Ga-PSMA PET/MRI and 68Ga-PSMA PET/CT in the evaluation of lymph node and bone metastases of prostate. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2016;43:70-83. doi:10.1007/s00259-015-3206-3.
60. Eiber M., Weirich G., Holzapfel K., Souvatzoglou M., Haller B., Rauscher I., Beer A.J., Wester H. J., Gschwend J., Schwaiger M., Maurer T.Simultaneous 68Ga-PSMA HBED-CC PET/ MRI improves the localization of primary prostate cancer. Eur Urol. 2016;70:829-836. doi: 10.1016/j. eururo.2015.12.053.
