CC BY
28
А.А. Лякишев, ... Эзетимибу кардиологических больных..
Перспективы применения эзетимиба в кардиологической практике
А.А. Лякишев, А.Е. Семенова, С.В. Миклишанская, В.В. Кухарчук*
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ. Москва, Россия
Ezetimibe potential in cardiology practice
A.A. Lyakishev, A.E. Semenova, S.V. Miklishanskaya, V.V. Kukharchuk*
A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex. Moscow, Russia
В патогенезе атеросклероза важная роль отводится инфильтрации сосудистой стенки липопротеидами, в частности, холестерином липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). Повышенный уровень ХС ЛНП увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). В экспериментальных и клинических исследованиях выявлена прямая связь между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Препаратами выбора для снижения уровня ХС ЛНП являются статины. Однако монотерапия статинами не всегда приводит к достижению целевого уровня ХС ЛНП (особенности фармакогенетики, непереносимость препарата, побочные явления, возникающие при приеме терапевтически эффективных доз статина). В таких случаях целесообразно использование комбинации статинов, обычно в невысокой дозе, с другими гиполипидемическими препаратами. В последнее время опубликованы данные по хорошей эффективности комбинирования статинов с ингибитором абсорбции ХС в кишечнике — эзетимибом. Эта эффективность обусловлена воздействием на оба механизма, определяющих уровень ХС в крови, — абсорбция в кишечнике и синтез в печени. Одновременное ингибиро-вание этих двух процессов ведет к выраженному снижению уровня ХС ЛНП.
Ключевые слова: атеросклероз, гиперлипидемия, статины, эзетимиб.
Vascular wall infiltration with lipoproteins, in particular with low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (LDL-CH), plays an important role in atherosclerosis pathogenesis. Elevated LDL-CH levels are associated with increased risk of coronary heart disease (CHD). Based on the evidence from experimental and clinical studies, there is a direct link between LDL-CH reduction and decreased incidence of cardiovascular events. Statins are medications of choice for LDL-CH reduction; however, statin monotherapy does not always result in target LDL-CH level achievement, due to pharmaco-genetic factors and adverse effects of the therapeutically effective statin doses. In these clinical situations, a combination of low-dose statins with other lipid-lowering agents is effective. Recently, high effectiveness of statin combination with ezetimibe (inhibitor of intestine CH absorption) has been demonstrated. It is explained by targeting both mechanisms which determine blood CH levels (intestine absorption and hepatic synthesis), with a substantial reduction in LDL-CH levels as a result.
Key words: Atherosclerosis, hyperlipidemia, statins, ezetimibe.
Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является одним из важных фактором риска развития атеросклероза. Клинические исследования показали, что терапия статинами, снижая уровень ХС липопроте-инов низкой плотности (ЛНП) на 25-40 %, может существенно сократить общую и сердечно-сосудистую смертность [1-3]. Положительное влияние статинов на сосудистую стенку опосредуется также за счет плейотропного действия, которое проявляется в подавлении воспаления [4], уменьшении эндотелиальной дисфункции [5]. Целью гиполипидемической терапии для больных очень высокого риска является снижение ХС ЛНП <
2,0 ммоль/л [6-8]. Однако остается немало больных, не достигающих целевого уровня ХС ЛНП при монотерапии статинами. В этих случаях приходится прибегать к комбинированной терапии, в состав которой включают препараты с иным, нежели статины, механизмом действия. Одним из таких препаратов является эзети-миб, который ингибирует процесс абсорбции пищевого и биллиарного ХС в просвете кишечника.
Эзетимиб подавляет всасывание пищевого и били-арного ХС, а также фитостеролов и некоторых оксисте-ролов за счет связывания белка, транспортирующего ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein — NPC1L1), который
© Коллектив авторов, 2010
Тел.: (495) 414-63-16; 8-919-766-94-27
[Лякишев А.А. — в.н.с. отдела проблем атеросклероза, Семенова А.Е. — м.н.с. отдела, Миклишанская С.В. — аспирант отдела, Кухарчук В.В. (*контактное лицо) — руководитель отдела].
локализуется в ворсинчатом эпителии энтероцитов [9,10,11-14]. В кишечнике эзетимиб связывается с глю-куроновой кислотой и превращается в глюкуронид; это соединение обладает большей активностью, нежели нативный препарат. Пик концентрации эзетимиба в крови наблюдается через 2-3 ч после приема per os. Эзетимиб и глюкуронид эзетимиба постоянно рецирку-лируют между кишечником и печенью. Период полувыведения препарата составляет 22-24 ч, что позволяет назначать его один раз в сут. В результате подавления абсорбции ХС из кишечника в печень, последняя экс-прессирует на своей поверхности дополнительное количество рецепторов к ЛНП [15]. Конечным результатом является снижение ХС ЛНП в плазме крови. Эзетимиб не оказывает влияния на всасывание тригли-церидов (ТГ), жирорастворимых витаминов.
Максимальный гиполипидемический эффект эзе-тимиба развивается после его приема в течение 2 нед. Фармакокинетика эзетимиба не зависит от пола, возраста, функции почек или печени. Тем не менее, эзети-миб не рекомендуется назначать больным с умеренными или тяжелыми поражениями печени.
При анализе эффективности лечения 399 больных было показано, что эзетимиб в дозах 1, 5 и 10 мг один раз в сут. снижает уровень ХС ЛНП на 12,7 %, 15,8 % и 19,4 %, соответственно; дальнейшее увеличение дозы не сопровождалось сколько-нибудь значительным эффектом
[15]. Основная часть эзетимиба (90 %) выводится из организма через кишечник, остальные 10 % через почки
[16].
Эзетимиб практически не влияет на фармакокине-тику статинов, варфарина, дигоксина, антацидных средств, контрацептивных препаратов, циметидина [1517,18]. При назначении эзетимиба в дозе 10 мг/сут. пациентам с умеренной гиперхолестеринемией (ГХС) через 2 нед отмечалось снижение скорости всасывания ХС на 54 % по сравнению с контролем (p<0,001). При этом скорость синтеза ХС в печени возрастала на 89 %, а уровни общего ХС (ОХС) и ХС ЛНП в крови снижались на 15,1 % и 20,4 %, соответственно [15].
Во II фазе клинических испытаний у 432 больных с первичной ГХС монотерапия эзетимибом 10 мг/сут., в сравнении с плацебо, привела к достоверному снижению ХС ЛНП на 18 % (p<0,01), и увеличению ХС липоп-ротеинов высокой плотности (ЛВП) на 3,5 % (p<0,01) [19,20]. В более крупных испытаниях III фазы у 1719 больных с первичной ГХС прием эзетимиба в дозе 10 мг/сут. снижал уровень ХС ЛНП на ~ 19 %. Препарат хорошо переносился, существенно не отличаясь от плацебо по частоте побочных эффектов (ПЭ) [21-23].
Комбинированная терапия статинами и эзетими-бом позволяет достичь большего снижения ОХС плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов, поскольку происходит ингибирование двух источников образования эндогенного ХС — синтез в печени и абсорбция в кишечнике. Одновременное назначение эзети-миба 10 мг/сут. и симвастатина 10-80 мг/сут. 628 больным с первичной ГХС вызывало дополнительное снижение
уровней ХС ЛНП на 13,8 % ф<0,01), ТГ на 7,5 % ф<0,01) и повышение уровня ХС ЛВП на 2,4 % ф=0,03) в сравнении с монотерапией симвастатином [24].
Эффективность и безопасность добавления эзетимиба к терапии статинами оценивали в исследовании [19] у 769 больных с первичной ГХС; всем больным, принимавшим в нем участие, потребовалось дополнительное снижение ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л. Комбинированная терапия привела к дополнительному снижению ХС ЛНП на 21,4 % в сравнении с группой (гр.), получавшей статин в комбинации с плацебо ф<0,001).
Назначение 10 мг эзетимиба и начальной дозы статина (10 мг) позволяет быстро достичь такого же снижения ХС ЛНП, как и назначение статинов в субмаксимальных и максимальных терапевтических дозах [25].
Лечение эзетимибом 10 мг/сут. и аторвастатином 10 мг/сут. было столь же эффективно, как и монотерапия аторвастатином 80 мг/сут. в снижении уровня ХС ЛНП. При комбинированной терапии содержание ХС ЛНП снизилось на 53 %, тогда как при лечении одним аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут. снижение ХС ЛНП составило 37 %, 42 %, 45 % и 54 %, соответственно [26]. Сходные результаты комбинированной терапии были получены при сочетании эзети-миба с другими статинами [27-31].
Выраженный гиполипидемический эффект комбинированной терапии особенно важен при лечении больных с гетеро- или гомозиготной семейной ГХС (СГХС), в частности, детей, находящихся на длительном лечении процедурами ЛНП-афереза. Дальнейшее подтверждение аддитивного эффекта получено в исследовании 50 больных гомозиготной СГХС, половина из которых получала также ЛНП-аферез [30].
В другом исследовании сравнивали комбинацию эзетимиба и аторвастатина или симвастатина в дозах 40-80 мг/сут. с эффектами монотерапии статинами в дозе 80 мг/сут. у больных СГХС, при этом каждый режим оценивался по способности снижать ХС ЛНП по сравнению с уровнем, достигнутым аторвастатином или симвастатином 40 мг/сут. Оказалось, что комбинация эзетимиб 10 мг/сут. + статин 80 мг/сут. дала дополнительное снижение ХС ЛНП на 20,5 % ф=0,0001) в сравнении с монотерапией статином. При особенно высоком уровне ХС ЛНП у больных с СГХС можно снизить уровень ХС ЛНП на 60 % сочетанием статинов с эзетимибом [24].
Изучали эффект добавления 10 мг/сут. эзетимиба у 191 больного сахарным диабетом 2 типа (СД-2) и у 195 больных с метаболическим синдромом (МС), получавших лечение статинами. В той и другой гр. комбинированная терапия эзетимибом со статинами была эффективнее, чем монотерапия статинами в снижении уровней ОХС, ХС ЛНП, аполипопротеина В (апо В), ТГ ф<0,001 в сравнении с плацебо). Большинство больных достигли целевого уровня ХС ЛНП на комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией стати-нами ф<0,001) [28].
А.А. Лякишев, ... Эзетимибу кардиологических больных.
При комбинированной терапии симвастатином + эзетимибомтакженаблюдаетсяснижениеС-реактивного белка (СРБ) почти вдвое большее, чем при монотерапии симвастатином (18 %) [32]. Таким образом, вероятно, что добавление эзетимиба к терапии статинами усиливает противооспалительный эффект, присущий стати-нам [32-34].
Что касается других возможных плейотропных эффектов эзетимиба, то заслуживают внимания недавно проведенные экспериментальные исследования, показавшие, что эзетимиб может повышать чувствительность гепатоцитов к инсулину, подавлять воспаление, препятствовать развитию жировой инфильтрации, стеатоза и фиброза печени [35-38].
Что касается безопасности и переносимости эзети-миба, то данные III фазы клинических исследований продемонстрировали, что профиль безопасности эзети-миба не отличался от плацебо [39]. Клинически значимое повышение печеночных ферментов было одинаковым в обеих гр. Наблюдались лишь единичные случаи миопатических реакции без увеличения риска рабдоми-олиза [40].
В настоящее время на фармацевтическом рынке появился комбинированный препарат Инеджи (Виторин, МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА, Швейцария), содержащий 10, 20 или 40 мг симваста-тина и 10 мг эзетимиба. C 2005г проводится международное, рандомизированное, двойное слепое исследование эффективности Виторина 10/40 мг/ сут в сравнении с симвастатином 40 мг/сут у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) — IMPROVE IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [41,42]. По условиям исследования, если уровень ХС ЛНП снизится недостаточно, то доза симвастатина будет увеличена до 80 мг/сут. Клиническая эффективность будет оценена по суммарному показателю — смерть, тяжелое коронарное осложнение, инсульт. В июне 2010г закончен отбор 18 тыс. больных, окончательные результаты планируется получить в 2015г.
Литература
1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
2. Shepherd J, Cobble SM, Ford J, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995, 333: 1301-7.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al., JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.
5. Egashira K, Hirooka Y, Kai H, et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation 1994; 89: 2519-24.
Заключение
Внедрение в практику эзетимиба, ингибитора абсорбции ХС в тонком кишечнике, позволяет значительно эффективнее контролировать ГХС, в частности рефрактерную к монотерапии статинами. Основным показанием к назначению эзетимиба является повышенный уровень ХС ЛНП, несмотря на терапию стати-нами в оптимальной дозировке. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП эзетимиб назначают в комбинации с низкими или умеренными дозами статинов. Это позволяет в свою очередь снизить риск побочных реакций и осложнений, возможных при назначении высоких доз статинов. Монотерапия эзетимибом возможна у больных с непереносимостью или рефрактерностью к стати-нам.
В последнее время в печати появились сообщения о роли эзетимиба в профилактике и лечении атеросклероза при длительном его применении [43,44]. Дело в том, что до настоящего времени нет отчетливых данных о роли эзетимиба в снижении риска тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при длительном применении. Сторонники снижения уровня ХС ЛНП по принципу "чем ниже, тем лучше" считают, что эзетимиб априорно должен снижать сердечно-сосудистый риск, т. к. расширяет возможности врачей добиваться целевых уровней ХС ЛНП. Подавляющее большинство выполненных исследований показывают, что частота осложнений атеросклероза действительно снижается в зависимости от достигнутого уровня ХС ЛНП, причем независимо от того, какими способами (средствами), механизмом достигнут липид-снижающий эффект [45,46]. Более консервативно настроенные исследователи считают, что пока эзетимиб следует назначать только как препарат второго ряда, до тех пор, пока не будут получены более убедительные результаты из проводимых в настоящее время длительных клинических исследований препарата. Возможно, большая определенность появится в 2015г, когда станут известны результаты по применении эзетимиба в комбинации со статинами у больных с ОКС (исследование ШРКОУЕ-ГГ).
6. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001; 285: 2486-97.
7. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program, Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
8. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваск тер профил 2009;8(6). Приложение 3.
9. Перова Н.В., Метельская В.А. Растительные стери-ны и станолы в роли пищевых факторов, снижающих гиперхолестеринемию путем ингибирования всасывания
10.
11.
21.
холестерина в тонком кишечнике. Кардиология 2008; 5: 29. 62-6.
Bays HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 447-70. 30.
Altmann SW Davis HR, Zhu LJ6 et al. Niemann-Pick Cl like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2000x 303: 1201-4.
31.
12. Garcia-Calvo M, Lisnock J, Bull HG, et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 8132-7.
13. Turley SD. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorption. Eur Heart J 1999; 1(Suppl. S): S29-35. 31
14. Bosner MS, Lange LG, Stenson WF, Ostlund RE. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with duel stable isotope tracers and negative ion mass spectrometry. J Lipid 33. Res 1999; 40: 302-8.
15. Sudhop T, von Bergman K. Cholesterol absorption inhibitors for the management of hypercholesterolemia. Drugs 2002; 62: 233347.
34.
16. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106: 1943-8.
17. Van Heek M, Davis H. Pharmacology of ezetimibe. Eur Heart J 2002; 4(Suppl. J): J5-8.
18. Bruckert B, Giral P, Tellier P. Perspectives in Cholesterol-Lowering Therapy: The role of ezetimibe, a new selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption. Circulation 2003; 107: 3124-8.
19. Bays HE,MoorePB,DrehoblMA,et al. Effectiveness andtolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001; 23: 1209-30. 37
20. Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med 2009; 265: 38
568-80.
35.
36.
39.
41.
Ballantyne CM. Ezetimibe: efficacy and safety in clinical trials. Eur Heart J Suppl 2002; 4(Suppl. J): J9-18.
22. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of a potent new selective absoption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. 40 Am J Cardiol 2002; 90: 1092-7.
23. Knopp RH, Dujovne CA, Le Beaut A, et al. For the Ezetimbe Study Group. Evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolaemia: a pooled analysis from two controlled phase III clinical studies. Int J Clin Pract 2003; 57: 363-8.
24. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 1487-94.
25. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90: 1084-91.
26. Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 91: 418-24.
27. Feldman T, Koren M, Insull WJr, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain national cholesterol education program adult treatment panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481-6.
28. Simons L, Tonkon M, Masana L, et al. Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile of hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1437-45.
42.
43.
44.
45.
46.
Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al.; EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2007; 99: 673-80. Catapano A, Brady WE, King TR, Palmisano J. Lipid altering-efficacy of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with rosuvastatin: a meta-analysis of pooled data from 14 clinical trials. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1123-30. Catapano AL, Davidson MH, Ballantyne CM, et al. Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin 2006; 22: 2041-53.
Sager PT, Melani L, Lipka L, et al. for the Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003; 92: 1414-8. Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E, et al. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. Am J Cardiol 2009; 103: 369-74.
Gomez-Garre D, Munoz-Pacheco P, Gonzales-Rubio ML, et al. Ezetimibe reduces plaque inflammation in a model of atherosclerosis in rabbits and inhibits monocyte transmigration in addition to its lipid-lowering effect. Br J Pharmacol 2009; 156: 1218-27. Deushi M, Nomura M, Kawakami A, et al. Ezetimibe improves liver steatosis and insulin resistance in obese rat model of metabolic syndrome. FEBS Lett 2007; 581: 5664-70.
Ahmed MH, Byrne CD. Ezetimibe as a potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease: is the intestine a modulator of hepatic insulin sensitivity and hepatic fat accumulation? Drug Discov Today 2010; 15: 590-5.
Zheng S, Hoos L, Cook J, et al. Ezetimibe improves high fat and cholesterol diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice. Eur J Pharmacol 2008; 584: 118-24.
Nozaki Y, Fujita K, Yoneda M, et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2009; 51: 548-53.
Kashani A, Sallam T, Bheemreddy S, et al. Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. Am J Cardiol 2008; 101: 1606-13. Slim H, Thompson PD. Ezetimibe-related myopathy: a systematic review J Clin Lipidol 2008; 2: 328-34.
Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al.; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008; 156: 826-32. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP, et al. An update on the IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010; 159: 705-9. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al.; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia [published correction appears in N Engl J Med. 2008;358:1977]. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43. Rosseb0 AB, Pedersen TR, Boman K, et al.; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: 1343-56. The Lipid Research Clinics-Coronary Primary Prevention Trial Investigators. The relationship of incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251: 351-64. Buchwald H, Campos CT, Boen JR, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990; 323: 946-55.
Поступила 18/10-2010
