CC BY
224
Перспективы применения биодеградируемых стентов в лечении атеросклеротических заболеваний сосудов (обзор данных литературы)
И.Э. Кузнецова, Н.В. Церетели, О.Е. Сухоруков, Д.А. Асадов*
ГБУЗ “Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы", Россия
Коронарное стентирование стало основным методом среди чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в лечении больных ишемической болезнью сердца. Коронарные стенты используются как каркасные устройства, снимающие главные ограничения баллонной ангиопластики и увеличивая безопасность вмешательств, предупреждая раннее эластическое спадение - recoil и позднее ремоделирование сосуда (1-3). В то же время роль стентов временна и ограничена относительно коротким периодом, начиная с момента вмешательства и заканчивая несколькими сутками после ЧКВ, когда завершаются процессы заживления и реэндо-телизации в месте повреждения. Поэтому широкое применение стентов показало, что их постоянное присутствие в сосуде является источником тромбоза, хронического воспаления и пролиферации неоинтимы, приводящих к рестенозу. Для стандартных металлических стентов (МС) тромбоз значительно уменьшился при применении двухкомпонентной анти-тромботической терапии, но рестеноз остался значимой проблемой. Частота рестеноза была значительно снижена после внедрения в клиническую практику стентов, выделяющих лекарственные вещества (СВЛ).
Почему нужны биоабсорбируемые стенты?
Проблемы металлических стентов могут быть решены биоабсорбируемыми стентами. Несмотря на развитие и прогресс металлических стентов, тромбоз стента остается грозным осложнением. Механизм имплан-
* Адрес для переписки:
Асадов Джамиль Арифович
ГБУЗ “НПЦ интервенционной кардиоангиологии ДЗ г. Москвы”
Россия, 101000 Москва, Сверчков пер., 5
Тел. +7 495-624-96-36
E-mail: asadov_djamil@mail.ru
Статья получена 25 февраля 2013 г
Принята в печать 11 марта 2013 г.
тированного стента заключается в предупреждении сужения просвета сосуда за счет металлического каркаса, что связывают с благоприятным поздним ремоделированием (4). Но постоянные металлические стенты ослабляют геометрию сосуда и часто полностью перекрывают боковые ветви.
Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарственные вещества, позволило значительно снизить частоту рестеноза и потребность повторных интервенционных вмешательств. Предварительная и последующая длительная антитромботи-ческая терапия позволяет снизить риск тромбоза, а несоответствие имплантированного стента по отношению к размеру неизмененного сосуда часто приводит к неадекватному расширению просвета в участке имплантированного стента. Однако, несмотря на длительную двойную антитромботи-ческую терапию, вплоть до 12 мес, процент подострого и позднего тромбоза остается достаточно высоким. К тому же полимер, используемый в качестве основы для локальной доставки лекарств, может вызывать раздражение сосуда, эндотелиальную дисфункцию, гиперреактивность сосуда и хроническое воспаление в месте имплантации (5). Избыточная имплантация стентов в коронарном русле с образованием протяженных металлических конструкций может затруднять проведение последующих необходимых хирургических вмешательств реваскуляриза-ции миокарда. Кроме того, металлические стенты создают артефакты для современных неинвазивных технологий визуализации, таких как магнитно-резонансная томография и мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография, которые хорошо зарекомендовали себя в неинвазивной диагностике коронарного атеросклероза.
В противоположность металлическим стентам биоабсорбируемые стенты, после того как они полностью элиминируют из со-
Характеристики биодеградируемых полимеров и сплавов
Полимер Точка плавления, °С Время деградации, мес
Поли^-молочная кислота (Poly-L-lactic acid (PLLA)) 173-178 >24
Полигликолевая кислота (polyglycolic acid (PGA)) 225-230 6-12
Полисополимер PLLA и PGA (poly (D, L-lactide/glycolide) copolymer (PDLA)) Аморфный 12-16
Поликапронолактон (polycaprolactone (PCL)) >24
Магниевый сплав 1-3
суда, оставляют после себя только расширенный просвет сосуда, позволяя восстанавливаться вазореактивности с потенциальным сосудистым ремоделированием. Поздний тромбоз стента в ситуации исчезновения стента из просвета сосуда также исключен, что не требует продолжительной антитромботической терапии. Биоабсорби-руемые стенты подходят для комплексных поражений, где стенты могут значительно мешать геометрии сосуда и могут дробиться и фрагментироваться, в частности, в подкожных тибиальных и феморальных артериях. Кроме того, биоабсорбируемые стенты могут доставлять лекарства или гены, возможно, играя роль в лечении нестабильных бляшек. Перенос генов, чей код регулирует путь клеточной пролиферации, с помощью стентов представляется перспективным методом. Несмотря на влияние доставляемого агента (лекарства или гена) на рестеноз, полимерные стенты представляются подходящими для подобного рода доставки. К тому же биоабсорбируемые стенты совместимы с МРТ- и МСКТ-диагностикой.
Полимерные стенты для локальной доставки лекарств и генов
Полимерные стенты имеют потенциал в локальной доставке лекарств и генов. Полимерный материал, особенно биодегради-руемые полимеры, широко применяются для контролируемой (управляемой) доставки лекарств (6-9). Возможно, что создаваемые полимерные биодеградируемые покрытия стентов будут не только физическим барьером между сосудистой стенкой и стентом, но также смогут фармакологически предупреждать тромбообразование и пролиферацию неоинтимы. Такие биополимеры в настоящее время наносятся на металлические стенты и доставляют гены или лекарства. После выполнения своей миссии они (плимеры) полностью деградируют и оставляют только сам металлический стент в контакте с сосудистой стенкой.
Биоабсорбируемые полимеры и дизайн стентов
Существует несколько условий в выборе полимера или сплава для биоабсорбируе-мого стента. Они включают прочность полимера, чтобы избежать возможного немедленного спадения, скорость деградации и коррозии, биосовместимость с сосудом и отсутствие токсичности. Изменение механических свойств и профиль выделения лекарств из биоабсорбируемых стентов могут сильно зависеть от скорости распада (деградации) самого стента. Это влияет на выбор самого типа стента или сплава, из которого он сделан, а также на нанесение выделяемого агента и процесс производства стента. В настоящее время используются два типа материалов для биоабсорбируемых стентов: основанные на полимерах и основанные на металлах.
Полимеры широко используются в устройствах для сердечно-сосудистой хирургии, и их применяют для локальной доставки лекарств (10, 11). Среди полимеров, применяемых для биоабсорбируемых стентов, сегодня известны поли-Ь-молочная кислота (Poly-L-lactic acid (PLLA)), полигликолевая кислота (polyglycolic acid (PGA)), полисополимер PLLA и PGA (poly (D, L-lactide/gly-colide) copolymer (PDLA)) и поликапронолак-тон (polycaprolactone (PCL)). Скорость деградации этих полимеров приведена в таблице.
Каждый из перечисленных выше полимеров был разработан для саморасправляю-щихся или баллон-расширяемых стентов. Другой возможный дизайн гибридного стента сочетает в себе полимерные биоабсор-бируемые компоненты и металлическую основу для придания прочности и предупреждения раннего спадения.
Среди первых полимерных стентов был оценен биоабсорбируемый стент из PLLA. Его разработали и оценили R.E. Stack и со-авт. (12). Они сообщили о создании давления 1000 мм рт. ст. без изменений в стенте и сохранении его радиальной прочности
в течение 1 мес. Этот стент полностью деградировал в течение 9 мес с минимальной частотой тромбоза, умеренным ростом неоинтимы и ограниченным воспалительным ответом в коронарных артериях свиньи.
Другой полимерный стент - Igaki-Tamai stent - был сделан из монофиламента PLLA (с молекулярной массой 183 кДа) с зигзагообразным спиралевидным проволочным дизайном (рис. 1).
Другая интересная концепция многослойного биодеградируемого стента была предложена K.R. Eury и соавт. (13). Он сделан из комбинации PLLA, PGA, PCL, полиор-тоэстеров и полиангидридов. Уникальные способности этого стента определяются тем, что один его слой создает структуру стента, а дополнительные слои отвечают за выделение различных лекарственных средств. Ламинированная конструкция позволяет находиться одновременно нескольким лекарственным препаратам в одном стенте, не взаимодействуя друг с другом, а выделение лекарственных препаратов определяется характеристиками полимеров-контейнеров.
Доклинические исследования стентов с полимерами
Начальные исследования биодеградиру-емых стентов в эксперименте с PLLA, PCL, полигидроксибутирот-гидроксивалеротом и полиортоэстером, которые наносили как пленку на всю поверхность проволочных стентов и имплантировали в коронарные артерии свиньи, были малоутешительны. Через 30 сут после имплантации гистологические исследования показывали, что эти покрытия провоцировали значительный воспалительный ответ, пролиферацию неоинтимы и выраженную инфильтрацию клеток, прежде всего мультинуклеарных гигантских нейтрофилов, лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. В дополнение к этим процессам обнаруживались некрозы в меди сосуда, а также формировались псевдоаневризмы (14). A.M. Lincoff и соавт. (15) показали, что PLLA с низкой молекулярной массой связан с выраженной воспалительной реакцией, а минимальная воспалительная активность была после высокомолекулярной PLLA.
При сравнении стента Igaki-Tamai с Palmaz-Schatz было показано отсутствие различий в частоте тромбоза и потерь минимального просвета через 6 мес. Гистологические
Рис 1. Стент Igaki-Tamai из монофиламента PLLA.
оценки не выявили значительного воспаления и показали минимальную гиперплазию неоинтимы на структурах PLLA (16).
Используя стент из сополимера L- и D-лактатов (соотношение L/D составило 96/4%)
E.M. Hietala и соавт. (17) выполнили исследования на кроликах, наблюдая их в течение 34 мес. Это самое длительное из известных наблюдений, которое показало, что полная эндотелизация наступала после имплантации этого плимерного стента через 3 мес, а отсутствие воспалительных реакций было прослежено на протяжении 6 мес после стентирования. Гидролизация стента происходила к 12 мес, а полная дезинтеграция -к 24 мес. Этот стент частично замещался фиброзными элементами. Просвет сосуда оставался проходимым в течение всего времени наблюдения. В противоположность этому наблюдению в Университете города Киото биоабсорбируемый стент из PGA и полигидроксибутирата был значимо связан с последующими выраженными воспалительными реакциями и тромбозом.
Доклинические исследования полимерных стентов для локальной доставки лекарств
T. Yamawaki и соавт. (8) включили анти-пролиферативное вещество в высокомолекулярную PLLA стента Igaki-Tamai. Стент “загрузили” траниластом - ST638 - специфическим ингибитором киназы тирозина или неактивным метаболитом ST368-ST494 и имплантировали в коронарные артерии свиньи. Гистологический анализ показал, что формирование неоинтимы было значительно меньше при выделении из стента активного ST368 по сравнению с неактивным ST494, не препятствовавшем росту неоин-
тимы и геометрическому ремоделированию сосуда.
F. Vogt и соавт. (9) загрузили сополимер-ный стент из poly (D, L)-lactic acid (PDLLA) паклитакселом (paclitaxel) и оценили профиль выделения лекарства из стента. Они выявили экспоненциальную зависимость скорости выделения паклитаксела с низким профилем выделения с начальным уровнем 5-8 мкг/сут и последующим снижением до 1 мкг/сут к 4 нед и 0 мкг/сут к 3 мес. В целом стент показал хорошую механическую стабильность. Через 3 нед после стентирования данные гистоморфометрического анализа показали подавление роста неоинтимы на 53% при выделении паклитаксела из PDLLA-стента по сравнению с PDLLA-стентом, не содержащим лекарства. Аналогичное сравнение с металлическим стентом показало уменьшение роста неоинтимы на 44%. Это снижение роста неоинтимы было отмечено до 3-го месяца наблюдения.
Таким образом, эти исследования показали возможность нанесения-загрузки лекарств в биодеградируемые стенты с последующим реальным подавлением роста неоинтимы.
Доклинические исследования полимерных стентов для локальной доставки генов
Y.W. Ye и соавт. (18, 19) показали успешный перенос и экспрессию нуклеарно локализованного гена p-Gal reporter в клетки артериальной стенки кролика. Они использовали для этого PLLA/поликапронолак-тоновый стент, в который импрегнировали рекомбинантный аденовирус, содержащий P-Gal reporter ген.
Клинические исследования с полимерными стентами
H. Tamai и соавт. (20) первыми сообщили о непосредственных и шестимесячных результатах имплантации полимерного стента Igaki-Tamai 15 пациентам. Всего было ип-лантировано 25 стентов. Стент Igaki-Tamai элективно имплантировали в 19 пораженных сегментов, достигнув ангиографическо-го успеха в 100%. Исследователи проводили клинические и ангиографические наблюдения, контролируя через 1 сут, 3 и 6 мес. До 30 сут наблюдения не было отмечено тромбоза стентов и выраженных сердечнососудистых осложнений и событий. К 6 мес частота рестеноза и последующих реваску-ляризаций составила на одно поражение
10,5%, а на одного пациента - 6,75%. Индекс потери просвета сосуда составил 0,48 к 6 мес, что воодушевило исследователей. Это исследование показало, что стент Igaki-Tamai не ассоциируется с большим ростом неоинтимы по сравнению со стальными стентами. При исследовании просвета сосуда ВСУЗИ было показано увеличение площади поперечного сечения с 7,42 мм2 исходно до 8,18 мм2 через 3 мес.
H. Tsugi и соавт. (21) сообщили о годичных результатах элективной имплантации стента Igaki-Tamai 50 пациентам в 63 пораженных сегментах. Не было отмечено ангиографи-ческих и клинических осложнений за время госпитализации. Количественный коронарный анализ через 3, 6 и 12 мес показал средний процент стеноза по диаметру 12 ± 8, 38 ± 23, и 33 ± 23% соответственно. Частота значимого рестеноза составила 21% (12 из 58 пациентов) к 6 мес и 19% (7 из 36 пациентов) к 12 мес. Повторные реваскуляризации целевого сегмента были в 12% к 6 мес. и в 17% к 12 мес. Последующий контроль -до 4 лет наблюдения - показал долгосрочную безопасность этого стента.
Доклинические и клинические исследования с биоабсорбируемыми металлическими стентами
Металлические биоабсорбируемые стенты имеют потенциал, сопоставимый со стальными стентами. Именно на этом свойстве основаны исследования их эффективности и безопасности у животных и пациентов. Основным биоабсорбируемым компонентом металлических стентов является магний (рис. 2).
Магний - весьма привлекательное вещество, которое способно биоабсорбировать-ся в организме. B. Heublein и соавт. (24) провели серии in vitro и in vivo доклинических испытаний с магниевым стентом. Их исследования показали высокий уровень полной деградации стента в течение 60-90 сут от момента имплантации, при значительном сохранении стента в сосуде в течение 28 сут. Стент был хорошо биосовместим с эндотелиальными и мышечными клетками сосуда. При сравнении у животных стента из магниевого сплава со стентом из стали 316 L было отмечено положительное ремоделирование сосуда в случае магниевого стента с редукцией роста неоинтимы и полным абсорбированием стента в интервале от 30 до 56 сут (рис. 3).
• mm m
Рис 2. Этапы элиминации магниевого стента из сосуда.
Рис 3. Сравнение магниевого стента со стентом из стали 316 _ в коронарной артерии свиньи через 30 сут после имплантации.
Первое клиническое исследование маг-незиевого стента у пациентов было выполнено на периферических сосудах, которые были чрезвычайно изменены (Rutherford Class IV and V), и больным предстояла ампутация конечностей. Стенты были установлены в подколенные сегменты артериального русла. Все стенты размерами 3,0 x 15 и 3,5 x 15 мм после предшествовавшей пре-дилатации были успешно имплантированы с хорошим ангиографическим и клиническим результатом. Случаев токсических реакций на магний не отмечалось. Через 3 и В мес после имплантации проходимость сосуда составила в 89 и 78% соответст-
венно. Все конечности были сохранными до 3 мес, однако к В мес и 1 году были единичные ампутации из-за прогресса атеросклероза. Дуплексное сканирование показало полное растворение стентов к 3 мес после имплантации.
Результаты этого исследования обнадежили исследователей в отношении перспектив магниевого стента в коронарном русле. Исследование PROGRESS было выполнено в 7 европейских центрах у 65 пациентов (25). ВСУЗИ-исследование показало полное растворение имплантированных стентов в течение 4 мес, однако частота рестеноза оказалась не столь низкой.
В настоящее время ведутся исследовательские проекты по комбинированию магниевых стентов с локальной доставкой лекарств, препятствующих рестенозу. Это оказалось необходимо, поскольку относительно быстрое (30-60 сут) исчезновение стента из сосуда стало триггерным механизмом последующей воспалительной реакции и пролиферации неоинтимы. Потому если стенты, несущие на себе антипролифера-тивные вещества, замедлят или остановят воспаление и рост неоинтимы, то можно будет достигнуть оптимальных результатов в коронарной реваскуляризации на магниевой платформе.
Список литературы
1. Fischman D., Leon M., Baim D. et al. A randomized comparison of coronary stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. The STRESS Trial. N. Engl. J. Med., 1994, 331, 496-501.
2. Serruys P.W., de Jaegere P., Kiemeneij F. et al. for the BEN-ESTENT Study Group. A comparison of balloon expandable stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 1994, 331, 489-495.
3. Savage P.M., Fischman D.L., Schatz R.A. et al. Long-term angiographic and clinical outcome after implantation of a balloon-expandable stent in the native coronary circulation. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 24, 1207-1212.
4. Konig A., Schiele T.M., Rieber J. et al. Influence of stent design and deployment technique on neointima formation and vascular remodeling. Z. Kardiol., 2002, 91 (Suppl 3), 98-102.
5. Virmani R., Farb A., Guagliumi G., Kolodgie F.D. Drug-eluting stents: Caution and concerns for long-term outcome. Coron. Artery Dis., 2004, 15, 313-318.
6. Tsuji T., Tamai H., Igaki K. et al. Biodegradable stents as a platform to drug loading. Int. J. Cardiovasc. Intervent., 2003, 5, 13-16.
7. Blindt R., Hoffmeister K.M., Bienert H. et al. Development of a new biodegradable intravascular polymer stent with simultaneous incorporation of bioactive substances. Int. J. Artif. Organs, 1999, 22, 843-853.
8. Yamawaki T., Shimokawa H., Kozai T. et al. Intramural delivery of a specific tyrosine kinase inhibitor with biodegradable stent suppresses the restenotic changes of the coronary artery in pigs in vivo. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 32, 780-786.
9. Vogt F., Stein A., Rettemeier G., et al. Long-term assessment of a novel biodegradable paclitaxel-eluting coronary polylactide stent. Eur. Heart J., 2004, 25, 1330-1340.
10. Hastings G.W. (Ed). Cardiovascular Biomaterials. London, Springer-Verlag: 1992.
11. Murphy J.G., Schwartz R.S., Huber K.C., Holmes D.R. Jr. Polymeric stents: Modern alchemy or the future? J. Invasive Cardiol., 1991, 3, 144-148.
12. Stack R.E., Califf R.M., Phillips H.R. et al. Interventional cardiac catheterization at Duke Medical Center. Am. J. Cardiol., 1988, 62 (Suppl. F), 3F-24F.
13. Eury K.R. Multi-layered biodegradable stent and method for its manufacture. European Patent 604022 A1.
14. van der Giessen W., Lincoff M., Schwartz R., et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbiodegradable polymers in porcine coronary arteries. Circulation, 1996, 94, 1690-1697.
15. Lincoff A.M., Furst J.G., Ellis S.G. et al. Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary injury model. J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 29, 808-816.
16. Tamai H., Igaki K., Tsuji T., et al. A biodegradable poly-l-lac-tic acid coronary stent in porcine coronary artery. J. Interv. Cardiol., 1999, 12, 443-450.
17. Hietala E.M., Salminen U.S., Stahls A. et al. Biodegradation of the copolymeric polylactide stent: Long-term follow-up in a rabbit aorta model. J. Vasc. Res., 2001, 38, 361-369.
18. Ye Y.W., Landau C., Willard J.E. et al. Bioresorbable micro-porous stents deliver recombinant adenovirus gene transfer vectors to the arterial wall. Ann. Biomed. Eng., 1998, 26, 398-408.
19. Ye Y.W., Landau C., Meidell R.S. et al. Improved bioresorbable microporous intravascular stents for gene therapy. ASAIO J., 1996, 42, M823-27.
20. Tamai H., Igaki K., Kyo E. et al. Initial and 6-month results of biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents in humans. Circulation, 2000, 102, 399-404.
21. Tsuji T., Tamai H., Igaki K. et al. One year follow-up biodegradable self-expanding stent implantation in humans. J. Am. Coll. Cardiol., 2001, 37 (Abstr), A47.
22. Tsuji T., Tamai H., Igaki K., et al. Biodegradable polymeric stents. Curr. Interv. Cardiol. Rep., 2001, 3, 10-17.
23. Peuster M., Wohlsein P., Brugmann M. et al. A novel approach to temporary stenting: Degradable cardiovascular stents produced from corrodible metal-results 6-18 months after implantation into New Zealand white rabbits. Heart, 2001, 86, 563-569.
24. Heublein B., Rohde R., Kaese V. et al. Biocorrosion of magnesium alloys: A new principle in cardiovascular implant technology? Heart, 2003, 89, 651-656.
25. Waksman R. Biodegradable Stents: They Do Their Job and Disappear. J. Invasive Cardiol., 2006, 18 (2), 70-74.
