CC BY
57
ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ микроРНК В КАЧЕСТВЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ПРОГНОСТИЧЕСКИХ БИОМАРКЕРОВ МЕЛАНОМЫ
С.В. Чулкова1' 2, Д.А. Рябчиков1, И.А. Дудина3, А.М. Казаков1, А.В. Егорова2, К.С. Титов4, М.Н. Хагажеева1, И.А. Гладилина1, 2, З.М. Галаева2, Н.В. Лепкова2, Н.Н. Тупицын1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, ул. Каширское шоссе, 24; 2ФГАОУВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1а; 3ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России»; Россия, 115682 Москва, Ореховый бульвар, 28; 4ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86
Контакты: Светлана Васильевна Чулкова chulkova@mail.ru
Несмотря на недавние достижения таргетной и иммунной терапии, 5-летняя общая выживаемость при постановке диагноза меланомы на III—IV стадии составляет 50 и 10—20 % соответственно. Современные биомаркеры меланомы, которые используются в клинической практике, не обладают достаточной эффективностью при ранней диагностике и оценке прогноза. В последнее десятилетие циркулирующие микроРНК (миРНК) все чаще стали рассматриваться в качестве идеальных биомаркеров меланомы. В данной статье представлены особенности биогенеза миРНК, а также приведен критический обзор циркулирующих миРНК как перспективных диагностических и прогностических биомаркеров меланомы.
Ключевые слова: микроРНК, меланома, циркулирующие биомаркеры, канцерогенез
DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56
THE PROSPECTS FOR THE USE OF microRNA AS DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC MELANOMA BIOMARKERS
S.V. Chulkova1,2, D.A. Ryabchikov1, I.A. Dudina3, A.M. Kazakov1, A.V. Egorova2, K.S. Titov4, M.N. Khagazheeva1, I.A. Gladilina1,2, Z.M. Galaeva2, N.V. Lepkova2, N.N. Tupitsyn1
1N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation;
24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia;
2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovitianov St., Moscow 117997, Russia
3FSBIFNKC FMBA of Russia; 28 Bul'var Orekhoviy, Moscow 115682, Russia;
4MCSC the Loginov Moscow Clinical Scientific Center Is State Institution Funded By Moscow Health Department;
86 Shosse Entuziastov, Moscow 111123, Russia
Despite recent advances in targeted and immune therapy, 5-year overall survival in stages III—IV of melanoma is 50 and 10—20 %, respectively. Modern melanoma biomarkers, which are used in clinical practice, are not sufficiently effective for early diagnosis and prognosis assessment. In the last decade, circulating microRNAs (miRNAs) have come to be regarded as "ideal" melanoma biomarkers. This article presents the characteristics of miRNA biogenesis, as well as provides a critical review of circulating miRNAs as promising diagnostic and prognostic melanoma biomarkers.
Key words: microRNA, melanoma, circulating biomarkers, carcinogenesis
Введение
За последние 20 лет понимание молекулярных основ развития и прогрессирования меланомы выросло в геометрической прогрессии. Меланома — клинически разнообразное и молекулярно гетерогенное заболевание, имеющее большое количество перспек-
тивных диагностических и прогностических биомаркеров различных классов, а также потенциальных мишеней для воздействия лекарственных агентов [1].
Несмотря на недавние достижения таргетной и иммунной терапии, 5-летняя общая выживаемость при постановке диагноза меланомы на ГГГ—ГУ стадии
52 Обзоры литературы
составляет лишь 50 и 10—20 % соответственно [2]. Рассмотрим более подробно биогенез миРНК, Современные биомаркеры меланомы, которые исполь- представленный на рисунке. Молекулы-предшест-зуются в клинической практике для диагностики венники миРНК (pri-miRNAs) транскрибируются и оценки эффективности лечения, не обладают доста- в ядре с их родственных генов. Как только миРНК точной эффективностью. Например, высокий уровень транскрибируется, она подвергается дальнейшему лактатдегидрогеназы в сыворотке крови пациентов процессингу, чтобы стать зрелой миРНК [10]. Итак, с меланомой указывает на текущее (не на прогнозиру- pri-miRNAs расщепляются ферменами Drosha емое) прогрессирование заболевания а концентрация и DGCR8 с образованием 60—70 нуклеотидных пред-кальций-связывающего белка S100B резко увеличена шественников миРНК (pre-miRNAs) [10, 11]. Далее лишь на III—IV стадии [3—5]. Это создает острую необ- pre-miRNAs транспортируются в цитоплазму с помо-ходимость поиска новых циркулирующих биомаркеров, щью Exportin-5 при участии регулятора нуклеоцито-которые бы позволили выявлять меланому на ранних плазматического транспорта — Ran-GTP. В цитоплаз-стадиях, прогнозировать риски прогрессирования за- ме pre-miRNA расщепляются ферментом Dicer, болевания и определять оптимальный вариант лечения. в результате чего образуется небольшой миРНК-ду- В последнее десятилетие особое внимание сосредо- плекс [12—14]. Одна из цепей дуплекса является наточено на небольших некодирующих последо- правляющей и далее из нее будет образована зрелая вательностях РНК—микроРНК (миРНК), которые вли- миРНК. Направляющая цепь миРНК взаимодейству-яют на экспрессию большого числа генов и являются ет с белком ARGO2, который является каталитиче-важными регуляторами многих клеточных процессов: ским компонентом RNA-induced silencing complex пролиферации, дифференцировки, регенерации, мигра- (RISC). Впоследствии другая комплементарная цепь ции, апоптоза. По данным мировой литературы, миРНК исключается из комплекса [15]. имеют стабильный уровень в сыворотке крови, устойчивы к разрушению РНКазой и другими ферментами, обладают высокой специфичностью и чувствительностью, - - поэтому претендуют на роль идеальных биомаркеров [1]. 1 m X т, „ г г ' I ' pre-miRNA В данной статье представлены особенности биогенеза r Nucleus миРНК, а также приведен критический обзор циркули- _1 рующих миРНК как перспективных диагностических ___' _аД ^ ^^ Branched intron и прогностических биомаркеров меланомы. Pri-miRNA pre-miRNA Г4 3' Биогенез, функции и внеклеточный транспорт | 5 микроРНК ^Éxp0rtin"^^ Цитоплазма МиРНК представляет собой группу небольших -т---- (19—25 нуклеотидов) белок-некодирующих последо- 3' вательностей РНК, которые регулируют экспрессию аД ^ 5' генов на посттранскрипционном уровне. С момента V J открытия Y Lee и соавт. 1-й миРНК в 1993 г. у нема- 1 ' ^ , , ,. ■ , ^ 3p miRNA тоды Caenorhabditis elegans число новых молекул уве- ( 5p DUplex личивается ежегодно в десятки и сотни раз [6]. Со- 1 гласно базе данных miRBase, 38 589 зрелых миРНК зарегистрировано у 271 вида Известно что в геноме у^^ШЛ pre r^ человека кодируется 2661 миРНК, которые регулируют работу около 30 % генов [1]. 1 ___ Основные функции миРНК — связывание с деленной последовательностью мРНК и нарушение iAGO2 процесса трансляции, что приводит к изменению J . или предотвращению синтеза белка [7]. Развитие тех- ^—_____. нологий секвенирования позволило определить, что > посттранскрипционный контроль экспрессии генов AGO2 AGO2 осуществляется при участии белков Argonaute (AGO). nAAAAA шппшп wy nAAAAA VUMiiiiiiiiiiiiiiim^ МиРНК являются наиболее хорошо охарактеризован- . . ными AGO-ассоциированными посттранскрипцион- Т т ными регуляторами, которые следуют по специфи- Подавление трансляции Деградация мрнк ческому пути биогенеза с участием ферментов Биогенез миРНК (адаптировано из [1]) комплекса Drosha/DGCR8 и Dicer [8, 9]. miRNA biogenesis (adapted from [1])
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL 0F BiOTHERAPY 4'2019 ТОМ 18 | VOL. 18
Зрелая миРНК направляет RISC к специфическим мишеням на мРНК. Следует отметить, что только зрелая миРНК способна обеспечить распознавание в мРНК последовательности, которая была бы комплементарна ключевой последовательности (seed sequence) миРНК [10]. Посадка RISC-комплекса на мРНК-мишень происходит по правилу спаренных оснований Уотсона—Крика, инициируя подавление экспрессии генов либо через механизм подавления трансляции, либо путем деградации мРНК. Было доказано, что степень комплементарности последовательностей между миРНК и мишенью на мРНК определяет механизм подавления: достаточная (почти идеальная) комплементарность приводит к деградации мРНК, а недостаточная (несовершенная) приведет к подавлению трансляции [16]. Из-за неабсолютного соответствия последовательности между миРНК и мишенью 1 миРНК может подавлять большое количество прямых генов-мишеней, а 1 мРНК может регулироваться несколькими миРНК [17].
Почему же циркулирующие миРНК рассматриваются в качестве идеальных биомаркеров? МиРНК, как и многие другие опухолевые биомаркеры, также появляются в кровотоке после апоптоза или некроза опухолевых клеток, но данный путь не является основным. В кровотоке миРНК обычно инкапсулированы и циркулируют в комплексе с липидными частицами, образуя экзосомы. Также молекулы миРНК в системном кровотоке часто связаны с различными защитными белками — AGO2 или нуклеофозмином. Именно поэтому циркулирующие миРНК стабильны, не разрушаются в кровотоке и имеют период полураспада до 24 ч [18].
В кровотоке миРНК присутствуют в чрезвычайно низких концентрациях, но достаточных для обнаружения с использованием стандартной методики количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени [1]. Можно выделить несколько причин, приводящих к количественным и качественным различиям в экспрессии специфических миРНК у пациентов с меланомой по сравнению с контрольной группой. Во-первых, это связано с увеличением экспрессии миРНК, обычно онкогенных, опухолевыми клетками и/или, напротив, с уменьшением экспрессии миРНК (как правило, онкосупрессорных). Во-вторых, не только опухолевые клетки высвобождают миРНК. Такое свойство также установлено у Т-лимфоцитов и других представителей опухолевого микроокружения, поэтому выделение миРНК в кровоток происходит постоянно, не прерывисто [19]. Выдвинута гипотеза, что такое сложное взаимодействие миРНК с различными клетками может являться формой межклеточной коммуникации, хотя механизмы, посредством которых определенные миРНК секретируются и поглощаются, остаются неизвестными.
Циркулирующие микроРНК
как диагностические маркеры меланомы
Недавние исследования сообщают о значительном изменении профиля экспрессии миРНК в сыворотке и плазме крови пациентов с меланомой по сравнению с контрольной группой. Исследовательская группа под руководством P Leidinger в 2010 г была одной из первых, которая оценила экспрессию более 900 миРНК у 24 пациентов с меланомой по сравнению с 20 здоровыми людьми [20]. Использовав методику микрочипирования и последующей количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени, авторы идентифицировали 21 миРНК, уровень которых при меланоме снижен, и 30 миРНК, уровень которых повышен. Авторы указали, что использование диагностической сигнатуры из 16 миРНК (let-7d, миРНК-186, -18a, -145, -99a, -664, -501-5p, -378, -9c, -1280, -365, -1249, -328, -422a, -30d и -17) позволяет с 95 % специфичности и 98,9 % чувствительности выявить пациентов с меланомой. Необходимо отметить, что треть пациентов имели IV стадию заболевания, и данная сигнатура не может быть использована при ранней диагностике, но данное исследование продемонстрировало перспективность изучения миРНК как будущих диагностических биомаркеров. Существует большое количество аналогичных исследований, сравнивающих экспрессию миРНК у пациентов с меланомой I—IV стадии и здоровой контрольной группой [21—23]. Авторами было выделено большое количество молекул миРНК, экспрессия которых имела статистически значимую разницу между группами, но эти данные представляют больше научный интерес и не могут быть использованы в повседневной клинической практике.
Сравнение профиля циркулирующих миРНК при I—II, III—IV стадии меланомы и здоровой группой — следующий этап изучения диагностических миРНК. C. Margue и соавт., исследовав 1066 молекул миРНК (n = 126) с использованием количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени, определили, что экспрессия миРНК-204-5р, -182-5p, -301a-3p,-200c-3p,-28-5p,-27a-3p,-197-3pи-374a-5p понижена у пациентов с меланомой I—IV стадии по сравнению с контрольной группой, а экспрессия миРНК-193Ь-3р, -720, -205-5p, -126-5p, -211-5p, -720, -206, -550a-3p, -627-5p и -629-5р, напротив, повышена [22]. Вместе с тем они определили, что миРНК-301-3р, -200c-3p,-126-5p, -374a-5p и -211-5p являются потенциальными биомаркерами меланомы I—II стадии, а остальные миРНК могут быть использованы только для диагностики меланомы III—IV стадии. В других исследованиях были установлены особенности экспрессии миРНК-200с-3р, -29с-5р, -324-3р у пациентов с меланомой III—IV стадии по сравнению со здоровой контрольной группой [23—25]. При III—IV стадии меланомы 5-летняя общая выживаемость составляет 10—50 %, выбор лечебных методик ограничен,
поэтому перспективен поиск миРНК как диагностических маркеров I—II стадии. К сожалению, на сегодняшний день не выделены специфичные молекулы миРНК, которые могут быть эффективно использованы для ранней диагностики меланомы.
Особый интерес представляют работы по сравнению профиля экспрессии миРНК меланомы и доброкачественных невусов. В 2010 г. в исследовании I. Satzger и соавт. были идентифицированы 3 миРНК (миРНК-15Ь, -210 и -34a), которые могут быть использованы при дифференциальной диагностике меланомы и меланоцитарного невуса [26]. Уровень миРНК-15Ь и -210 был повышен при меланомах по сравнению с доброкачественными невусами, в то время как уровень миРНК-34а понижен. Кроме того, в 2012 г. Y. Xu и соавт. определили, что миРНК-203, -205 значительно активированы при злокачественной меланоме по сравнению с доброкачественными невусами [27]. Далее, в 2013 г. J. Kozubek и соавт. пришли к выводу, что уровень экспрессии миРНК-203, -204-5p, -205-5p, -211-5p, -23b-3p, -26a-5p и -26b-5p значительно снижен при меланоме по сравнению с доброкачественными невусами (n = 101) [28]. Эта тема заслуживает дальнейшего изучения, так как клиническая и гистологическая дифференциальная диагностика мелано-мы и диспластического невуса часто осложнена, а появление дополнительной опции неинвазивной диагностики позволило бы уточнить результат.
В настоящее время только в одном исследовании изучен экзосомально-ассоциированный пул миРНК у пациентов с меланомой. E. Alegre и соавт. продемонстрировали, что уровень миРНК-125Ь был значительно снижен в сывороточных экзосомах пациентов с прогрессирующей меланомой по сравнению с больными меланомой без прогрессирования и здоровыми людьми [29]. Однако не было обнаружено различий при сравнении уровней сывороточной миРНК в данных группах. Важно, что в другом исследовании под руководством S. Achberger показано, что уровни миРНК-125Ь в плазме повышены у пациентов с уве-альной меланомой по сравнению со здоровой контрольной группой, причем уровень миРНК-125Ь при метастазировании выше, чем при ранних стадиях [30]. Необходимо отметить, что плазма и сыворотка имеют разные профили экспрессии миРНК, что, возможно, связано с различной чувствительностью к условиям экстракции во время приготовления сыворотки/плазмы или обогащения экзосом.
Циркулирующие микроРНК как прогностические маркеры меланомы
На сегодняшний день для идентификации циркулирующих миРНК как прогностических биомаркеров меланомы было предпринято уже несколько попыток разными группами ученых. Обнаружение таких
биомаркеров позволило бы разделить пациентов на группы высокого и низкого риска рецидива после хирургического лечения меланомы. N.H. Fleming и соавт. в 2015 г. продемонстрировали, что уровни миРНК-150, -15b, -425 и -30d в сыворотке крови повышаются с увеличением стадии меланомы [31]. Оказалось, что сигнатура из этих 4 миРНК совместно с оценкой стадии позволяет эффективно выявлять рецидивы меланомы и стратифицировать с высокой чувствительностью пациентов на группы высокого и низкого риска рецидивов (RFS p <0,001, общая выживаемость p = 0,005). Авторами достоверно установлено, что уровень миРНК-15Ь в сыворотке значительно увеличен после случившегося рецидива по сравнению с дорецидивными показателями (р <0,001).
Группа ученых под руководством E.B. Friedman в 2012 г. при исследовании более 300 миРНК идентифицировали сигнатуру из 5 молекул (миРНК-150-5р, -15b-5p, -199a-5p, -33a-5p и -425-5p), которые могут быть использованы для стратификации пациентов на группы высокого и низкого риска со значительной разницей безрецидивной выживаемости как в когорте обнаружения (n = 80), так и валидации (n = 50) (p = 0,0036, p = 0,0093 соответственно) [32]. Как и в исследовании N.H. Flieming и соавт., уровень миРНК-150-5р был повышен в сыворотке пациентов с меланомой высокого риска рецидива, а уровень сывороточной миРНК-15Ь-5р, напротив, был понижен в данной группе пациентов [31].
Оценка уровней миРНК в сыворотке крови пациентов с целью прогноза и мониторинга процесса метастазирования является заманчивой идеей, так как на IV стадии 5-летняя общая выживаемость составляет <15 % из-за высокой устойчивости опухоли к химиолучевой терапии [33, 34]. D. Hanniford и соавт. в 2015 г. продемонстрировали снижение экспрессии миРНК-382 и -516b, которые подавляли инвазию in vivo и метастазирование in vitro, в агрессивных первичных меланомах по сравнению с неагрессивными (95 % доверительный интервал — 25,6—50,2; миРНК-382: 19,5, 95 % доверительный интервал — 12,2-26,9, р = 0,009; миРНК-516Ь: 12,5, 95 % доверительный интервал — 7,7-17,4, р <0,001, t-критерий Стьюдента) [35]. В исследовании G. Saldanha и соавт. 2016 г. определена прогностическая роль миРНК-10Ь: экспрессия миРНК-10Ь была в 3,7 раза выше у пациентов с метастатическим заболеванием по сравнению с контрольной группой (р = 0,005) [36]. M. Qi и соавт. в 2014 г. обнаружили, что миРНК-146, -27, -877 и -186 дифференциально экспрессированы при метастатических меланомах (контрольная группа — неметастатическая меланома кожи) (р <0,05) [37].
V. Armand-Labit и соавт. в 2016 г. представили многообещающий прогностический показатель, обнаружив, что миРНК-1246 и -185 достоверно ассоциированы с метастатической меланомой
с чувствительностью 90,5 % и специфичностью 89,1 % [38]. L. Cui и соавт. обнаружили, что миРНК-30Ы активируется при метастатической меланоме, что коррелирует с плохим прогнозом [39]. И наоборот, подавление экспрессии опухолевого супрессора меланомы миРНК-365 в исследовании под руководством J. Bai и соавт. коррелировало с метастазирова-нием в лимфатические узлы и клинической стадией заболевания [40].
Заключение
Заболеваемость меланомой с каждым годом растет во всем мире и, несмотря на разработку новых методов лечения, резистентность к терапии также
увеличивается. В данной статье мы описали сложность биогенеза миРНК при меланоме, доказали, что данные молекулы играют решающую роль в канцерогенезе. Уже сделаны первые шаги в изучении миРНК как перспективных диагностических и прогностических биомаркеров, но данные неполные и часто противоречивые. Важно повторить эти исследования после разработки серии стандартизированных эталонных процедур для количественного определения циркулирующих миРНК, чтобы обеспечить воспроизводимость полученных результатов. Только тогда некоторые из описанных миРНК могут быть использованы в клинической практике при ранней диагностике, оценке прогноза и эффективности.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Mumford S.L., Towler B.P., Pashler A.L. et al. Circulating MicroRNA biomarkers in melanoma: tools and challenges
in personalised medicine. Biomolecules 2018;8(2):21. DOI: 10.3390/biom8020021.
2. Cancer Research UK Melanoma Survival (accessed on 13 January 2018). Available on: http://www. cancer-researchuk.org/about-cancer/ melanoma/survival.
3. Finck S.J., Giuliano A.E., Morton D.L. LDH and melanoma. Cancer 1983;51(5):840-3.
DOI: 10.1002/1097-0142(19830301)51:
5<840::AID-CNCR28205-
10516>3.0.C0;2-7.
4. Deichmann M., Benner A., Bock M. et al. S100-p, melanoma-inhibiting activity, and lactate dehydrogenase discriminate progressive from nonprogressive American Joint Committee on Cancer stage IV melanoma. J Clin Oncol 1999;17(6):1891-6.
DOI: 10.1200/JC0.1999.17.6.1891.
5. Karonidis A., Mantzourani M., Gogas H., Tsoutsos D. Serum S100-p levels correlate with stage, N status, mitotic rate and disease outcome
in melanoma patients independent to LDH. J Buon 2017;22(5):1296-302.
6. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993;75(5):843-54.
DOI: 10.1016/0092-8674(93)90529-y.
7. Carmell M.A., Xuan Z., Zhang M.Q., Hannon G.J. The Argonaute family: tentacles that reach into RNAi, developmental control, stem cell maintenance, and tumorigenesis. Genes Dev 2002;16(21):2733-42.
DOI: 10.1101/gad.1026102.
8. Okamura K., Phillips M.D., Tyler D.M. et al. The regulatory activity
of microRNA* species has substantial influence on microRNA and 3' UTR evolution. Nat Struct Mol Biol 2008;15(4):354-63. DOI: 10.1038/nsmb.1409.
9. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004;116(2):281-97.
10. Рябчиков Д.А., Абдуллаева Э.И., Дудина И.А. и др. Роль микро-РНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России 2018;18(2):1-20. Доступно по: http://vestnik.rncrr.ru/ vestnik/v18/docs/ryabchikov.pdf. [Ryabchikov D.A., Abdullaeva E.I., Dudina I.A. et al.
The role of micro-RNA in cancerogenesis and breast cancer prognosis. Vestnik Rossiyskogo nauchnogo tsentra rentgenoradiologii Minzdrava Rossii = J of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center 2018; 18(2):[1-20].
DOI: 10.1016/s0092-8674(04)00045-5.
11. Lee Y., Ahn C., Han J. et al. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing. Nature 2003;425(6956):415-9. DOI: 10.1038/nature01957.
12. Iwasaki S., Kobayashi M., Yoda M. et al. Hsc70/Hsp90 chaperone machinery mediates ATP-dependent RISC loading of small RNA duplexes. Mol Cell 2010;39(2):292-9.
DOI: 10.1016/j.molcel.2010.05.015.
13. Kawamata T., Tomari Y. Making RISC. Trends Biochem Sci 2010;35(7):368-76. DOI: 10.1016/j. tibs.2010.03.009.
14. Kwak P.B., Tomari Y. The N domain of Argonaute drives duplex unwinding during RISC assembly. Nat Struct Mol Biol 2012;19(2):145-51.
DOI: 10.1038/nsmb.2232.
15. Khvorova A., Reynolds A., Jayasena S.D. Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias. Cell 2003;115(2):209-16. DOI: 10.1016/S0092-8674(03)00801-8.
16. Macfarlane L.A., Murphy P.R. MicroRNA: Biogenesis, Function and Role in Cancer. Curr Genomics 2010;11(7):537-61.
DOI: 10.2174/138920210793175895.
17. Selbach M., Schwanhausser B., Thierfelder N. et al. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs. Nature 2008;455:58-63. DOI: 10.1038/nature07228.
18. Sohel M.H. Extracellular/Circulating MicroRNAs: Release Mechanisms, Functions and Challenges. Achiev Life Sci 2016;10:175-86.
DOI: 10.1016/j.als.2016.11.007.
19. Romano G., Kwong L.N. miRNAs, melanoma and microenvironment: an intricate network. Int J Mol Sci 2017;18(11):2354.
DOI: 10.3390/ijms18112354.
20. Leidinger P., Keller A., Borries A. et al. High-throughput miRNA profiling
of human melanoma blood samples. BMC Cancer 2010;10:262. DOI: 10.1186/1471-2407-10-262.
21. Van Laar R., Lincoln M., van Laar B. Development and validation of a plasma-based melanoma biomarker suitable for clinical use. Br J Cancer 2018;118:857-66. DOI: 10.1038/bjc.2017.477.
22. Margue C., Reinsbach S., Philippi-dou D. et al. Comparison of a healthy miRNome with melanoma patient miRNomes: are microRNAs suitable
serum biomarkers for cancer? Oncotarget
2015;6:12110-27.
DOI: 10.18632/oncotarget.3661.
23. Fogli S., Polini B., Carpi S. et al. Identification of plasma microRNAs as new potential biomarkers with high diagnostic power in human cutaneous melanoma. Tumour Biol 2017;39(5):1010428317701646.
DOI: 10.1177/1010428317701646.
24. Philippidou D., Schmitt M., Moser D. et al. Signatures of microRNAs and selected microRNA target genes
in human melanoma. Cancer Res
2010;70(10):4163-73.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4512.
25. Greenberg E., Besser M.J., Ben-Ami E. et al. A comparative analysis of total serum miRNA profiles identifies novel signature that is highly indicative
of metastatic melanoma: a pilot study.
Biomarkers 2013;18:502-8.
DOI: 10.3109/1354750X.2013.816777.
26. Satzger I., Mattern A., Kuettler U. et al. MicroRNA-15b represents an independent prognostic parameter and is correlated with tumor cell proliferation and apoptosis in malignant melanoma.
Int J Cancer 2010;126(11):2553-62. DOI: 10.1002/ijc.24960.
27. Xu Y., Brenn T., Brown E.R. et al. Differential expression of microRNAs during melanoma progression: miR-200c, miR-205 and miR-211 are downregulated in melanoma and act as tumour suppressors. Br J Cancer 2012;106(3):553-61.
DOI: 10.1038/bjc.2011.568.
28. Kozubek J., Ma Z., Fleming E. et al. In-depth characterization of microRNA transcriptome in melanoma. PLoS One 2013;8(9):72699.
DOI: 10.1371/journal.pone.0072699.
29. Alegre E., Sanmamed M.F., Rodriguez C. et al. Study of circulating microRNA-125b levels in serum exosomes in advanced melanoma. Arch Pathol Lab Med 2014;138(6):828—32. DOI: 10.5858/arpa.2013-0134-OA.
30. Achberger S., Aldrich W., Tubbs R. et al. Circulating immune cell and microRNA in patients with uveal melanoma developing metastatic disease. Mol Immunol 2014;58:182-6.
DOI: 10.1016/j.molimm.2013.11.018.
31. Fleming N.H., Zhong J., da Silva I.P. et al. Serum-based miRNAs in the prediction and detection of recurrence in melanoma patients. Cancer 2015;121(1):51 —9. DOI: 10.1002/ cncr.28981.
32. Friedman E.B., Shang S., de Miera E.V. et al. Serum microRNAs as biomarkers for recurrence in melanoma. J Transl Med 2012;10:155.
DOI: 10.1186/1479-5876-10-155.
33. Stark M.S., Bonazzi V.F., Boyle G.M. et al. miR-514a regulates the tumour suppressor NF1 and modulates BRAFi sensitivity in melanoma. Oncotarget 2015;6(19):17753—63.
34. Garbe C., Eigentler T.K. Diagnosis and treatment of cutaneous melanoma: State of the art 2006. Melanoma Res 2007;17:117-27.
DOI: 10.1097/CMR.0b013e328042bb36.
35. Hanniford D., Segura M.F., Zhong J. et al. Identification of metastasis-suppressive microRNAs in primary melanoma. JNCI J Natl Cancer Inst 2015;107(3):494. DOI: 10.1093/jnci/ dju494.
36. Saldanha G., Elshaw S., Sachs P. et al. microRNA-10b is a prognostic biomarker for melanoma. Mod Pathol 2016;29(2):112-21.
DOI: 10.1038/modpathol.2015.149.
37. Qi M., Huang X., Zhou L., Zhang J. Identification
of differentially expressed microRNAs in metastatic melanoma using next-generation sequencing technology. Int J Mol Med 2014;33(5):1117-21. DOI: 10.3892/ijmm.2014.1668.
38. Armand-Labit V., Meyer N., Casanova A. et al. Identification of a circulating microRNA profile
as a biomarker of metastatic cutaneous melanoma 2016; Acta Derm Venereol 96(1):29-34.
39. Cui L., Li Y., Lv X. et al. Expression of microRNA-301a and its functional roles in malignant melanoma.
Cell Physiol Biochem 2016;40(1-2):230-44. DOI: 10.1159/000452540.
40. Bai J., Zhang Z., Li X., Liu H. MicroRNA-365 inhibits growth, invasion and metastasis of malignant melanoma by targeting NRP1 expression. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(5):4913-22.
Вклад авторов
С.В. Чулкова, Д.А. Рябчиков, И.А. Дудина: написание текста рукописи;
М.Н. Хагажева, А.М. Казаков, А.В. Егорова, И.А. Гладилина, З.М. Галаева: обзор публикаций по теме статьи; Н.В. Лепкова, К.С.Титов: разработка дизайна исследования; Н.Н. Тупицын: анализ рукописи. Authors' contributions
S.V. Chulkova, D.A. Ryabchikov, I.A. Dudina: article writing;
M.N. Khagazheeva, A.M. Kazakov, A.V. Egorova, I.A. Gladilina, Z.M. Galaeva: reviewing of publications of the article's theme; N.V. Lepkova, K.S. Titov: developing the research design; N.N. Tupitsyn: manuscript analysis.
ORCID авторов/ORCID of authors
С.В. Чулкова/S.V. Chulkova: https://orcid.org/0000-0003-4412-5019 Д.А. Рябчиков/D.A. Ryabchikov: https://orcid.org/0000-0003-2670-236 К.С. Титов/K.S. Titov: https://orcid.org/0000-0003-4460-9136 Н.Н. Тупицын/N.N. Tupitsyn: https://orcid.org/0000-0003-3966-128X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 20.05.2019. Принята в печать: 18.09.2019. Article submitted: 20.05.2019. Accepted for publication: 18.09.2019.
